喚醒療法與去氨加壓素治療兒童原發(fā)性遺尿癥的非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

周蔚然 沈 穎 劉小梅

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·論著·

喚醒療法與去氨加壓素治療兒童原發(fā)性遺尿癥的非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

周蔚然 沈 穎 劉小梅

目的 比較人工喚醒、鬧鐘、報(bào)警器3種喚醒治療方式與去氨加壓素治療原發(fā)性遺尿癥(PNE)患兒的療效和依從性。方法 納入首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院2012年4月至2013年8月就診的6～14歲PNE患兒，根據(jù)就診先后順序分為人工喚醒、鬧鐘、報(bào)警器和去氨加壓素組。4組均在基礎(chǔ)治療上給予相應(yīng)干預(yù)，記錄遺尿日記。于治療1、3、6個(gè)月隨訪時(shí)，評(píng)估療效、依從性和安全性，并行意向性分析。療效以遺尿癥狀好轉(zhuǎn)為評(píng)價(jià)指標(biāo)。采用logistic回歸分析依從性、遺尿家族史、膀胱容量等因素與療效的相關(guān)性。結(jié)果 120例患兒符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入研究，每組各30例。①去氨加壓素、報(bào)警器、鬧鐘和人工喚醒組的治療6個(gè)月的總有效率為76.7%、93.3%、56.7%和76.7%，報(bào)警器組顯著高于鬧鐘組(P<0.0125)；去氨加壓素組和報(bào)警器組、人工喚醒組總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.0125)。②報(bào)警器組27/30例(90.0%)依從性較好，其次為去氨加壓素(24/30,80.0%)、人工喚醒(18/30,60.0%)和鬧鐘組(16/30,53.3%); 報(bào)警器組優(yōu)于人工喚醒組(P=0.007)和鬧鐘組(P=0.002)，報(bào)警器組和去氨加壓素組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③Logistic回歸分析結(jié)果顯示，存在PNE家族史是影響治愈的危險(xiǎn)因素(P=0.007，OR=0.204，95%CI: 0.064～0.652)。④報(bào)警器組1例出現(xiàn)濕疹，去氨加壓素組觀察到鼻出血1例，低鈉血癥2例。結(jié)論 報(bào)警器、去氨加壓素治療PNE的療效相近，且依從性和安全性均較好，可作為PNE患兒的首選治療。

兒童； 原發(fā)性遺尿癥； 喚醒治療； 去氨加壓素

原發(fā)性遺尿癥(PNE)目前主要治療方法包括喚醒治療及藥物治療。喚醒治療包括人工喚醒、鬧鐘和報(bào)警器，其中國外多個(gè)指南將報(bào)警器列為PNE患兒的一線治療方法[1,2]，報(bào)警器能夠在患兒膀胱脹滿時(shí)同步喚醒，更有利于建立刺激-覺醒的條件反射。但在中國報(bào)警器尚未作為常規(guī)的治療方式普遍應(yīng)用，部分報(bào)警器的價(jià)格昂貴且未被臨床醫(yī)生及家長(zhǎng)普遍認(rèn)識(shí)和接受，多數(shù)家長(zhǎng)選擇人工喚醒的方式，鬧鐘作為報(bào)警器的類似物也在臨床上應(yīng)用。去氨加壓素為治療PNE的主要藥物，國外開展的多中心RCT證實(shí)其治療PNE療效顯著[3,4]，國內(nèi)也有研究顯示去氨加壓素治療PNE的價(jià)值。目前國內(nèi)關(guān)于去氨加壓素與喚醒治療的對(duì)照研究較少，尤其缺乏與報(bào)警器的對(duì)比研究。

1 方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①2012年4月至2013年8月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院遺尿門診確診為PNE[5]的患兒；②年齡6～15歲；③夜間遺尿每周≥5晚。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有日間尿失禁、尿潴留；②伴有泌尿系統(tǒng)感染或畸形；③伴有腎臟疾?。虎馨橛兴咄庹系K、呼吸系統(tǒng)疾??；⑤伴有神經(jīng)精神系統(tǒng)疾??；⑥近2周有應(yīng)用藥物治療遺尿。

1.3 分組 對(duì)符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的患兒按就診先后依次進(jìn)入報(bào)警器組、鬧鐘組、人工喚醒組及去氨加壓素組。

1.4 干預(yù)方法 本文在基礎(chǔ)治療上分別予以人工喚醒、鬧鐘、報(bào)警器和去氨加壓素治療，療程均為6個(gè)月。①基礎(chǔ)治療：對(duì)入組患兒行飲食、飲水、排尿、睡眠習(xí)慣管理。學(xué)會(huì)記錄遺尿日記。②人工喚醒組：由父母或其他與患兒共同生活的監(jiān)護(hù)人定時(shí)喚醒，并去衛(wèi)生間排尿。③鬧鐘喚醒：使用聲音響亮刺激的鬧鐘，讓患兒自行設(shè)置鬧鐘時(shí)間，每晚11:30定時(shí)喚醒，喚醒后自己關(guān)閉鬧鐘并去衛(wèi)生間排尿。④報(bào)警器喚醒：指導(dǎo)家長(zhǎng)及入組患兒正確使用報(bào)警器(德國STERO Enurex Funk Klingelhose F1型)的應(yīng)用。報(bào)警聲響后，家長(zhǎng)敦促孩子在完全清醒的狀態(tài)下起床，并且自己關(guān)閉警報(bào)，去衛(wèi)生間排尿。⑤去氨加壓素治療：服藥前1 h及服藥后8 h內(nèi)禁止患兒飲水。睡前1 h口服去氨加壓素片劑(商品名：彌凝)0.2 mg，僅用10～20 mL水送服。療程3個(gè)月，如達(dá)治愈標(biāo)準(zhǔn)，逐漸減量至6個(gè)月，否則維持原劑量治療至6個(gè)月。

1.5 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為治療6個(gè)月時(shí)療效，次要結(jié)局指標(biāo)為治療1、3個(gè)月療效、依從性和治療期間的不良事件。

1.6 結(jié)局指標(biāo)判斷方法 ①基線遺尿數(shù)據(jù)：治療前1個(gè)月平均遺尿次數(shù)；②遺尿日記記錄的治療1、3和6個(gè)月的遺尿數(shù)據(jù)；③干預(yù)療效：治療1、3和6個(gè)月的遺尿數(shù)據(jù)，與基線情況比較評(píng)定療效。治愈：能夠自醒排尿1個(gè)月無遺尿；好轉(zhuǎn)：遺尿次數(shù)減少≥90%；部分好轉(zhuǎn)：遺尿次數(shù)減少≥50%；無效：遺尿次數(shù)減少<50%?？傆行拾ㄖ斡?、好轉(zhuǎn)及部分好轉(zhuǎn)；④治療6個(gè)月的依從性：退出和治療中每周有≥1 d不按要求治療者為依從性不良，反之為依從性良好；⑤遺尿日記中記錄的治療期間的不良事件。

1.7 治療意向性(ITT)分析 對(duì)治療中轉(zhuǎn)組、治療中出現(xiàn)與治療藥物不關(guān)聯(lián)的疾病需要住院治療者、退出者和失訪者計(jì)為無效病例，行ITT分析。

1.8 治療結(jié)局的相關(guān)因素分析 參考相關(guān)文獻(xiàn)[6]報(bào)道，從病歷中截取可能影響PNE療效的指標(biāo)，包括：性別、年齡、治療依從性、治療前遺尿次數(shù)、是否存在喚醒困難、日間癥狀、遺尿家族史和膀胱容量行多因素分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 符合本文納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的120例患兒進(jìn)入分析，每組各30例，圖1顯示研究中分配、治療、評(píng)估和退出過程。觀察期結(jié)束(6個(gè)月)共有104例(86.7%)完成預(yù)定治療計(jì)劃。

表1顯示，4組患兒性別、年齡、基線遺尿次數(shù)、日間癥狀、遺尿家族史、膀胱容量、喚醒困難差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 治療1個(gè)月療效比較 治療1個(gè)月鬧鐘組8例治療1周后因仍需父母輔助喚醒排尿改為人工喚醒，采用ITT分析。表2顯示，總有效率報(bào)警器組顯著高于鬧鐘組(P=0.001)，報(bào)警器組、人工喚醒組和去氨加壓素組間總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.0125)。

2.3 治療3個(gè)月療效比較 治療3個(gè)月鬧鐘組1例治療無效改為針灸治療退出，報(bào)警器組1例患哮喘住院治療退出，去氨加壓素組1例治療無效停用藥物退出。采用ITT分析，表2顯示，總有效率報(bào)警器組顯著高于鬧鐘組(P=0.011)，報(bào)警器組、人工喚醒組和去氨加壓素組間總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.0125 )。

2.4 治療6個(gè)月療效比較 治療6個(gè)月報(bào)警器組1例治療無效退出，去氨加壓素組4例自行停藥退出。 采用ITT分析，表2顯示，總有效率報(bào)警器組顯著高于鬧鐘組(P=0.001)，報(bào)警器組、人工喚醒組和去氨加壓素組間總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.0125 )。

圖1 納入、分配和退出流程圖

Fig 1 Flow chart of inclusion, allocation and quit

表1 各組治療前基線情況比較(%)]

表2 治療1、3和6個(gè)月4組療效比較[n(%)]

Tab 2 Comparisons of efficacy after 1, 3 and 6 months treatment among 4 groups[n(%)]

GroupsCureResponsePartialresponseNoresponse1monthtreatmentDesmopressin(n=30)3(10.0)17(56.7)7(23.3)3(10.0)Alarmdevice(n=30)5(16.7)15(50.0)9(30.0)1(3.3)Bell(n=30)0(0)14(46.7)5(16.7)11(36.7)Body-worn(n=30)0(0)11(36.7)13(43.3)6(20.0)3monthstreatmentDesmopressin(n=30)8(26.7)12(40.0)5(16.7)5(16.7)Alarmdevice(n=30)11(36.7)11(36.7)6(20.0)2(6.7)Bell(n=30)3(10.0)11(36.7)6(20.0)10(33.3)Body-worn(n=30)2(6.7)11(36.7)8(26.7)9(30.0)6monthstreatmentDesmopressin(n=30)12(40.0)4(13.3)7(23.3)7(23.3)Alarmdevice(n=30)14(46.7)7(23.3)7(23.3)2(6.7)Bell(n=30)4(13.3)9(30.0)4(13.3)13(43.3)Body-worn(n=30)5(16.7)11(36.7)7(23.3)7(23.3)

Notes Adjusted α level was 0.0125. Efficacy (cure+response+partial response): 1 month therapy: alarm devicevsbody-worn groups,P=0.103; alarm devicevsbell groups,χ2=10.417，P=0.001; desmopressinvsalarm device groups,P=0.472. 3 months therapy: alarm devicevsbell groups,χ2=10.971，P=0.011;alarm devicevsbody-worn groups,χ2=5.455，P=0.042. 6 months therapy: alarm devicevsbody-worn desmopressin and groups,P=0.145; alarm devicevsbell groups,χ2=10.756，P=0.001

2.5 治療后遺尿次數(shù)變化 表3顯示，4組在治療1、3和6個(gè)月遺尿次數(shù)較治療前明顯下降，其中報(bào)警器組下降最明顯，治療6個(gè)月報(bào)警器組遺尿次數(shù)最少；鬧鐘組遺尿次數(shù)在治療～6個(gè)月時(shí)有反彈。4組遺尿次數(shù)在治療1個(gè)月和3個(gè)月差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，6個(gè)月時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

GroupsBaselineTreatment1m3m6mGoodadherenceDesmopressin(n=25)42.3±20.97.9±16.06.2±15.56.0±16.024(80.0)Alarmdevice(n=28)55.0±23.87.5±12.74.7±10.74.5±9.627(90.0)Bell(n=21)52.0±26.213.8±24.96.4±13.310.8±16.816(53.3)Body-worn(n=30)56.3±26.023.2±25.815.2±18.313.7±20.318(60.0)F1.713.6363.0021.913P0.1690.0150.0340.132

Notes m: months. Adjusted α level was 0.0125 for adherence comparison, alarm devicevsbody-worn groups,χ2=7.200，P=0.007; alarm devicevsbell groups,χ2=9.932，P=0.002; desmopressinvsalarm device,P=0.472

2.6 依從性比較 表3顯示，治療6個(gè)月對(duì)4組治療過程中的依從性良好的比例依次為報(bào)警器、去氨加壓素、人工喚醒和鬧鐘組，報(bào)警器組顯著高于人工喚醒和鬧鐘組(P<0.0125)。

2.7 治療安全性 人工喚醒和鬧鐘組均未觀察到不良事件，報(bào)警器組1例因尿濕后不能及時(shí)醒來右側(cè)大腿內(nèi)側(cè)及腹股溝處出現(xiàn)濕疹；去氨加壓素組1例出現(xiàn)鼻出血，血電解質(zhì)檢查2例發(fā)現(xiàn)低鈉血癥，嚴(yán)格限制夜間飲水量后復(fù)查正常，治療期間監(jiān)測(cè)血壓均正常。

2.8 影響治療結(jié)局的相關(guān)因素分析 在治療6個(gè)月時(shí)以是否治愈為治療結(jié)局，Logistic回歸結(jié)果顯示，存在遺尿家族史是影響治愈的危險(xiǎn)因素，OR=0.204(95%CI: 0.064～0.652)，P=0.007(表4)。

表4 影響遺尿治愈相關(guān)因素的Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

3.1 喚醒治療和去氨加壓素療效比較 喚醒治療有人工喚醒、鬧鐘和報(bào)警器3種形式。本研究治療1、3、6個(gè)月報(bào)警器組療效均顯著優(yōu)于人工喚醒組和鬧鐘組。2010年英國國家臨床指南中心(NICE)制定的“兒童及青年遺尿癥管理”[3]中匯總了多個(gè)關(guān)于喚醒治療方法的比較，人工喚醒組較安慰劑組治療6周時(shí)每周遺尿次數(shù)減少1.7次；報(bào)警器療效優(yōu)于人工喚醒；但納入研究樣本量均不大。本研究人工喚醒組和鬧鐘組在治療1個(gè)月無一例達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)，治療6個(gè)月分別有13.3%和20.0%治愈，低于去氨加壓素組和報(bào)警器組。同時(shí)該2種喚醒治療方式可能會(huì)多次打斷患兒睡眠，降低睡眠質(zhì)量，且不能使患兒感受膀胱充盈的感覺，提示人工喚醒、鬧鐘方式僅可作為短期或臨時(shí)控制尿床的措施。

有研究顯示，去氨加壓素治療PNE的作用是安慰劑的4.6倍[4]，被多個(gè)指南推薦為一線治療。既往報(bào)道，報(bào)警器治療期間，約2/3患兒可以治愈，且50%患兒治療停止后仍不尿床[7]。土耳其的一項(xiàng)納入142例癥狀性PNE患兒的RCT研究顯示[6]，治療6個(gè)月去氨加壓素和報(bào)警器的有效率(每月遺尿次數(shù)下降≥90%)分別為76.8%和61.8%，12個(gè)月時(shí)分別為77.8%和75.0%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；ITT分析顯示去氨加壓素治療成功率為68.6%，報(bào)警器僅為46.2% 。

本研究ITT分析結(jié)果顯示，報(bào)警器和去氨加壓素組治療6個(gè)月的治愈率分別為46.7%(14/30)和40.0%(12/30)，總有效率分別為93.3%(28/30)、76.7%(23/30)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與既往研究結(jié)果[6]類似，提示報(bào)警器與去氨加壓素具有相近的療效，可作為一線治療方法推薦應(yīng)用于臨床。

3.2 依從性比較 多項(xiàng)RCT研究均顯示報(bào)警器治療的退出率較去氨加壓素高，Evans等[8]研究發(fā)現(xiàn)報(bào)警器退出率為58%，去氨加壓素為44%；Ahmed等[9]研究顯示，報(bào)警器退出率為20%，去氨加壓素為8.7%；Ng等[10]研究發(fā)現(xiàn)報(bào)警器退出率為20%，去氨加壓素僅為5%。而2010年Kawk等[11]的研究中，去氨加壓素組3/54例退出，報(bào)警器組4/50例退出，分析原因可能與家長(zhǎng)治療意愿強(qiáng)烈有關(guān)。本研究90%(27/30)的患兒可堅(jiān)持報(bào)警器治療，83.3%(25/30)患兒可堅(jiān)持去氨加壓素治療，兩組的治療依從性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，報(bào)警器組依從性顯著高于人工喚醒組和鬧鐘組。報(bào)警器組有2例退出，均為短期內(nèi)未治愈影響治療信心，而停止治療。考慮本研究報(bào)警器治療依從性較好的原因可能與報(bào)警器尚未廣泛認(rèn)識(shí)及使用，臨床應(yīng)用時(shí)較新穎，能提高患兒參與治療的積極性有關(guān)，也與門診對(duì)報(bào)警器的宣教，并在治療期間加強(qiáng)對(duì)家長(zhǎng)和患兒的隨訪、教育有關(guān)。 NICE于2010年發(fā)布的指南推薦對(duì)使用報(bào)警器治療的家庭及患兒至少隨訪4周，以減少退出[12]。提示應(yīng)用報(bào)警器治療時(shí)需了解患兒及家庭的治療意愿，并且加強(qiáng)宣傳教育及隨訪監(jiān)督，以保證治療的依從性。

3.3 安全性比較 去氨加壓素最嚴(yán)重的不良事件為水中毒合并低鈉血癥和抽搐[12]，多發(fā)生于鼻內(nèi)用藥劑型，口服劑型安全性較高[13]。本研究去氨加壓素組患兒限制夜間飲水量，有2例出現(xiàn)低鈉血癥，1例鼻出血，嚴(yán)格限水后復(fù)查正常，無高血壓及嚴(yán)重不良事件發(fā)生，提示去氨加壓素安全性較好。

早期研究顯示[14]報(bào)警器不良事件較多，21例(78%)報(bào)警器假響，5例(19%)報(bào)警器尿濕后未報(bào)警，15例(56%)吵醒其他家人，1例對(duì)治療產(chǎn)生恐懼情緒。之后隨著報(bào)警器技術(shù)的日趨成熟，報(bào)道的報(bào)警器不良事件較少，Evans等[8]于2011年報(bào)道去氨加壓素組不良事件發(fā)生率為30%，報(bào)警器組為14%(其中1例產(chǎn)生焦慮情緒)。本研究報(bào)警器組僅有1例因不能起效而間接導(dǎo)致大腿內(nèi)側(cè)及腹股溝處皮膚濕疹，未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3.4 影響療效的相關(guān)因素 Butler等[15]對(duì)影響去氨加壓素治療療效的因素分析，發(fā)現(xiàn)遺尿癥狀較輕患兒治療有效率更高。2015年土耳其[6]的前瞻性研究顯示，遺尿嚴(yán)重程度及家庭收入是治愈的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。另一項(xiàng)流行病學(xué)研究[16]通過1 500份問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，男童、年齡小、家族史、家長(zhǎng)受教育程度低、學(xué)校表現(xiàn)差等與遺尿療效顯著相關(guān)。本文Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)家族史是遺尿治愈的危險(xiǎn)因素(OR=0.204，95%CI: 0.064～0.652)。既往研究也發(fā)現(xiàn)，有家族史的兒童更易出現(xiàn)嚴(yán)重遺尿癥狀[17]，導(dǎo)致治療有效率不高。此外，治療依從性雖然無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但P值位于臨界值(0.052)，考慮與本研究樣本量較小降低了檢驗(yàn)效能有關(guān)。

結(jié)論: 報(bào)警器、去氨加壓素治療PNE的有效率較高，且依從性、安全性均較好，可作為PNE的首選治療。

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(本文編輯：丁俊杰)

Non-randomized controlled trial of 3 alarm treatments and desmopressin for children with primary nocturnal enuresis

ZHOUWei-ran,SHENYing,LIUXiao-mei
(Children′sHospitalaffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100045,China)

LIU Xiao-mei，E-mail: xmliu16@163.com

ObjectiveTo compare the efficacy and compliance of body-worn, bell, alarm device and desmopressin treatment for primary nocturnal enuresis (PNE) in children.MethodsA 6-month cilinical trial was performed with patients aged from 6 to 14 years with PNE in Beijing Children′s Hospital from April 2012 to August 2013. Patients were divided into body-worn, bell, alarm device and desmopressin treatment groups according to the visiting sequence. History was taken for all included children. Corresponding treatments were given on the basis of basic intervention and enuresis diary. Efficacy, compliance and safety were analyzed after follow-up at 1,3,6 months of the treatments by intent-to-analysis. Efficacy was evaluated by the decrease of wetting nights. Group differences in efficacy and compliance and adjustment of family history, functional bladder capacity and other characteristics were analyzed by logistic regression.ResultsA total of 120 patients were recruited in the clinical controlled trial according to the inclusive and exclusive criteria , thirty for each group. ①The efficacy of desmopressin, alarm device, body-worn and bell was 76.7%, 93.3%, 56.7% and 76.7% at 6 months follow-up. The efficacy with alarm device was better than bell at the 6 months of follow-up (P<0.0125). There was no difference between body-worn, alarm device and desmopressin (P≥0.0125). ②27/30(90%)of alarm device group, 24/30(80%)of desmopressin , 18/30(60%)of body-worn, 16/30(53.3%)of bell group could insist on the treatment. The compliance of alarm device was better than body-worn(P=0.007)and bell groups(P=0.002). There was no difference between alarm device and desmopressin groups in compliance.③Logistic regression analysis which analyzed factors affecting curative effect showed that family history was a risk factor(P=0.007，OR=0.204，95%CI: 0.064-0.652).④ No adverse affairs were observed in body-worn and bell groups. One child in alarm device group had eczema in inner side of the right thigh and groin because he could not wake up in time. One case of epistaxis and two cases of hyponatremia were observed in desmopressin group.ConclusionBoth of the alarm device and desmopressin have a high cure rate and good compliance and safety. Therefore, the alarm device and desmopressin can be chosen as the first-line treatment.

Children; Primary nocturnal enuresis; Alarm treatment; Desmopressin

首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)項(xiàng)目：首發(fā)2011-2009-04

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 北京，100045

劉小梅，E-mail:xmliu16@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.02.013

2014-11-03

2015-03-16)