HCY血癥與高血壓病的臨床診治進(jìn)展

摘要：眾所周知，同型半胱氨酸（HCY）水平升高是影響心血管疾病的高危因素之一，根據(jù)CDC疾控分類，認(rèn)為健康成人空腹血漿半胱氨酸平均水平在5～15μmol/L，如HCY水平為≥10μmol/L稱之為高HCY血癥，如合并有高血壓升高，被稱為“H型高血壓”。換言之，高血壓如果合并高同型半胱氨酸血癥，卒中的高危因素明顯增加。大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)血同型半胱氨酸升高5μmol/L，卒中風(fēng)險可增加59%；如同型半胱氨酸降低3μmol/L，可減少卒中風(fēng)險約24%。國內(nèi)類似研究報道顯示高同型半胱氨酸人群中風(fēng)危險增加了87%。因此要提高對H型高血壓的認(rèn)識及防治，其治療應(yīng)同時降低血壓和血漿Hcy水平，H型高血壓的治療對我國腦卒中患者的防治有重要意義[1]。本文就近年來HCY血癥與高血病的相關(guān)臨床研究予以綜述。

關(guān)鍵詞：高血壓；同型半胱氨酸；進(jìn)展

同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，Mccully 1969年從遺傳性同型半胱氨酸（Hcy）尿癥死亡患兒尸檢中發(fā)現(xiàn)其體循環(huán)內(nèi)存在廣泛的動脈血栓形成及動脈粥樣硬化的病理表現(xiàn)，因此提出高Hcy血癥可導(dǎo)致動脈粥樣硬化性血管性疾病的假說[2]。經(jīng)過近半個世紀(jì)的基礎(chǔ)與臨床研究，逐漸揭開了其導(dǎo)致動脈硬化的面紗，但對其如何導(dǎo)致心腦血管疾病仍然有許多問題沒有解決。

1 H型高血壓的定義

H型高血壓是指血漿Hcy水平≥10μmol/L的原發(fā)性高血壓病。H型高血壓并不是高血壓和高Hcy水平的組合，因?yàn)楦逪cy顯著放大了高血壓導(dǎo)致心腦血管事件的風(fēng)險，資料顯示血漿Hcy水平每升高5μmol/L，則冠狀動脈疾病危險度增加33%，腦血管疾病危險度增加59%，外周血管疾病危險度增加60%。腦卒中發(fā)生的主要危險因素為高膽固醇、糖尿病等，其在美國的發(fā)病率均高于我國，但我國血漿Hcy水平卻高于美國約50%[4]。我國H型高血壓發(fā)病率高達(dá)75.0%，因此高血壓與高Hcy可能是導(dǎo)致我國腦卒中高發(fā)的最重要的兩個危險因素。

2 HCY血癥與高血壓的關(guān)系

2.1 Hcy是體內(nèi)蛋氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，是能量代謝及許多需甲基化反應(yīng)的重要產(chǎn)物，其本身并不參加蛋白質(zhì)的合成。Hcy缺乏將導(dǎo)致能量代謝障礙及激素生成障礙等代謝性疾病發(fā)生。在正常機(jī)體內(nèi)，Hcy的生成和清除保持著相對的動態(tài)平衡，在體內(nèi)約1/2的Hcy和甲基四氫葉酸在蛋氨酸合成酶（MS）的作用下，生成蛋氨酸和四氫葉酸，四氫葉酸在N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）的作用下生成甲基四氫葉酸；其余Hcy通過轉(zhuǎn)硫基途徑，即Hcy與絲氨酸在胱硫醚β合成酶（CBS）的作用下形成胱硫醚，一部分在胱硫醚裂解酶的作用下形成半胱氨酸，最后生成丙酮酸、硫酸和水，此過程需維生素B6為輔酶及絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶，另一部分則生成同型絲氨酸。任何原因引起前兩條代謝途徑障礙時，升高的Hcy通過抑制胱硫醚-γ-合成酶（CSE）引起H2S產(chǎn)生減少，人體99%的Hcy在腎臟代謝，70%經(jīng)腎臟清除，最終導(dǎo)致高血壓及其血管疾病。

2.2 Hcy升高的原因主要與以下幾種因素有關(guān)：①蛋氨酸攝入過多；②遺傳性代謝障礙；③維生素類食物攝入不足（如維生素B6、維生素B12、葉酸），張關(guān)亭[3]等研究結(jié)果顯示腦血管疾病患者血清中HCY含量明顯高于健康對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；葉酸和VB12水平明顯低于健康對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論高HCY血癥為高血壓病發(fā)病的危險因素之一，并與葉酸和VB12水平下降有關(guān)[5]；④慢性腎病、腎功能不全所致的含硫氨基酸排泄障礙；⑤甲狀腺功能減退等。

2.3生物化學(xué)研究認(rèn)為，高Hcy影響半胱氨酸及賴氨酸的結(jié)構(gòu)及功能，使動脈的3個主要結(jié)構(gòu)蛋白（膠原蛋白、彈性蛋白及多糖蛋白）衰退并影響其生長，因此科學(xué)家們認(rèn)為Hcy可能通過以下機(jī)制導(dǎo)致高血壓：①隨著血漿Hcy水平升高，在血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)過分蓄積時，可直接和間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷，Hcy可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成內(nèi)皮素，且Hcy還可能通過產(chǎn)生一系列活性氧中間產(chǎn)物（超氧化物陰離子自由基、過氧化氫、羥基等），抑制NO的合成并促進(jìn)其降解，造成血中內(nèi)皮素與NO水平的失調(diào)，使血管舒張反應(yīng)異常，擴(kuò)血管物質(zhì)減少，縮血管物質(zhì)增加，總外周血管阻力增加。②Hcy能夠促進(jìn)人類血管平滑肌細(xì)DNA合成，且Hcy升高可以促進(jìn)彈力纖維的溶解和膠原纖維的合成，改變血管壁中兩種纖維的固定比例，兩者可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞及血管平滑肌增殖，從而改變動脈壁的彈性，使動脈僵硬度增加，順應(yīng)性下降。③Hcy可以通過影響自由基的生成及促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，激活蛋白激酶C和/或絲裂素活化蛋白激酶，使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)原癌基因mRNA水平明顯增高，導(dǎo)致血管重構(gòu)，造成平滑肌細(xì)胞增殖和血管收縮，從而引起體循環(huán)血管阻力增高。④Hcy誘導(dǎo)腎血管重構(gòu)，可導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)和功能損害，且Hcy能減少腎小球?yàn)V過率和腎血流灌注，增加腎鈉重吸收，均致水鈉潴留，使血壓升高。高Hcy可損傷阻力血管和容量血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，并使內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子（EDRF）產(chǎn)生減少，從而加速動脈粥樣硬化致使血管阻力增高引起血壓升高，因此Hcy是引起血壓升高及血管重構(gòu)的病理生理基礎(chǔ)。Hcy可以直接或間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，影響低密度脂蛋白氧化，增強(qiáng)血小板功能，促進(jìn)血栓形成，此外，H型高血壓血漿炎性因子（hs-CRP、IL-6）升高，炎性反應(yīng)可能是高血壓發(fā)病的原因之一。

2.4目的研究顯示H型高血壓與缺血性腦卒中預(yù)后的關(guān)系和高同型半胱氨酸血癥界定值有關(guān)。Hcy在高血壓及伴腦卒中患者中明顯升高，是高血壓及腦血管疾病的危險因素。李京杭等研究分析原發(fā)性高血壓患者血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平與靶器官損傷及其并發(fā)癥間的關(guān)系，結(jié)果顯示血漿Hcy水平與原發(fā)性高血壓患者的Scr及GFR間存在明顯相關(guān)性，且與女性原發(fā)性高血壓患者發(fā)生腦卒中顯著相關(guān)。吳紹燕等研究結(jié)果顯示共納入17篇中文文獻(xiàn)，累積樣本量為3484例，病例組2128例，對照組1356例。12個一般病例對照綜合研究OR值為3.38，95%CI為2.42～7.23。結(jié)論Hcy水平升高是引起高血壓的重要危險因素，檢測血清Hcy對于高血壓的診斷和病情監(jiān)控具有重要臨床價值。高水平血漿HGF和HCY水平在高血壓血管內(nèi)皮損傷和修復(fù)以及頸動脈粥樣硬化有關(guān)，并且血漿Hcy水平與高血壓前期相關(guān)，隨著血漿Hcy水平的升高，血壓亦升高。

3 H型高血壓的防治

3.1針對H型高血壓發(fā)病率不斷提高的現(xiàn)實(shí)，早期發(fā)現(xiàn)并實(shí)施有效干預(yù)，對于有效控制我國腦卒中及心血管病的高發(fā)具有重要的醫(yī)學(xué)意義。防治H型高血壓對心腦血管的損傷，是有效控制高血壓、減少我國心腦血管疾病的關(guān)鍵手段之一[6～10]。對于高Hcy水平，可從以下兩個方面干預(yù)：①飲食：低脂而富含水果蔬菜的飲食可以降低血漿Hcy水平，從而使心臟病的危險減少7%～9%。②補(bǔ)充維生素B6、維生素B12、葉酸的攝入，一些研究發(fā)現(xiàn)，B族維生素如肉類、海味和綠葉蔬菜中的葉酸鹽可降低血漿高Hcy水平，減少高Hcy在體內(nèi)堆積。馮強(qiáng)研究結(jié)果顯示H型高血壓在原發(fā)性高血壓中的發(fā)生率高達(dá)70.1%，原發(fā)組和H型組之間葉酸及維生素B12水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論在對H型高血壓患者治療過程中，應(yīng)該實(shí)施個體化治療方案，不能單獨(dú)補(bǔ)充葉酸，應(yīng)當(dāng)根據(jù)實(shí)際情況加以補(bǔ)充維生素B12。目前臨床上防治高Hcy血癥仍然存在許多尚未解決的問題。

3.2由于在我國高血壓患者的遺傳、飲食等與歐美人群不同，應(yīng)該根據(jù)中國高血壓人群的特點(diǎn)、具體情況，關(guān)注中國高血壓人群自身的循證證據(jù)。由霍勇教授牽頭的國家“十二五”重大項(xiàng)目中的一項(xiàng)覆蓋了我國13個省份，入組病例超過3萬例的研究得出，補(bǔ)充葉酸可能是糾正患者高血壓狀態(tài)的一項(xiàng)有效措施，H型高血壓的治療應(yīng)雙管齊下，同時降低血壓和血漿同型半胱氨酸濃度。降低同型半胱氨酸最有效的方法是補(bǔ)充葉酸，但同型半胱氨酸降低后是否減少了卒中、冠心病等心腦血管事件仍存在著爭議，目前傾向于在一級預(yù)防人群中可能有益。攜帶MTHFR-C677TT基因型的H型高血壓患者基線血漿同型半胱氨酸高，可能需強(qiáng)化治療。我國是高血壓及腦卒中大國，控制H型高血壓能否有效減少我國心腦血管疾病的發(fā)生還需要廣大臨床醫(yī)生長期的臨床實(shí)踐，擴(kuò)大研究對象范圍，不斷積累經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步為H型高血壓的治療和預(yù)防提供科學(xué)依據(jù)。

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編輯/倪冰冰