選擇性深低溫與腦保護(hù)

摘要：目前，對選擇性腦低溫的研究表明，選擇性深低溫能明顯提高腦對缺血缺氧的耐受性，又無全身重要器官功能明顯損害[1]。選擇性深低溫腦保護(hù)逐漸成為學(xué)者的研究熱點(diǎn)。本文從選擇性腦深低溫的研究現(xiàn)狀、實(shí)驗(yàn)性研究及其對全身與局部的影響進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞：選擇性深低溫；腦保護(hù)；實(shí)驗(yàn)性研究

選擇性腦深低溫以其快速性、選擇性降低腦溫至目標(biāo)溫度，且極少影響全身功能等優(yōu)點(diǎn)，日益受到學(xué)者的重視。本文就選擇性腦深低溫的研究進(jìn)展綜述如下。

1 選擇性深低溫的研究現(xiàn)狀

目前，國際醫(yī)學(xué)界將低溫劃分為輕度低溫（mild hypothermia）33℃～35℃、中度低溫（moderate hypothermia）28℃～32℃、深度低溫（profound hypothermia）17℃～27℃、超深低溫（ultraprofound hypothermia）2℃～16℃。國內(nèi)外學(xué)者將28℃～35℃輕中度低溫統(tǒng)稱為亞低溫[2]，但也有許多學(xué)者習(xí)慣于將32℃～35℃低溫稱為亞低溫。常溫下人大腦耐受缺血時(shí)間為5～8min，細(xì)胞能量需求隨體溫的降低而減少，體溫降至15℃，代謝率減少為正常時(shí)10%，而腦溫降至23℃，腦組織代謝率僅相當(dāng)于常溫時(shí)25%，此時(shí)腦組織對缺氧耐受性增加10倍[3]。深低溫及超深低溫一般用于心、胸、腦手術(shù)，起到腦保護(hù)作用，早在1943年，深低溫技術(shù)就應(yīng)用于臨床治療腦外傷患者而獲得成功。Rosomoff也于1954年證實(shí)體溫降至25℃～30℃，腦血流減少6.7%，腦組織耗氧量也隨之減少。由于傳統(tǒng)的低溫療法復(fù)雜，同時(shí)全身溫度下降而引起諸多并發(fā)癥[2]，如心排出量減少、體循環(huán)阻力增高、心肌缺血、心律失常、左室收縮力下降、免疫力低下、血小板功能減退等，限制了其臨床應(yīng)用。

1987年Busto[4]等研究表明34℃輕度低溫具有顯著的腦保護(hù)作用，亞低溫腦保護(hù)進(jìn)入了學(xué)者的視野。此后國內(nèi)外大量實(shí)驗(yàn)性及臨床型研究表明30℃～35℃亞低溫對腦缺血和重型顱腦外傷具有顯著的治療保護(hù)作用，且對機(jī)體影響小，無嚴(yán)重的并發(fā)癥。目前32℃～35℃亞低溫被臨床廣泛應(yīng)用于治療重型顱腦創(chuàng)傷患者。然而在臨床難度較高、風(fēng)險(xiǎn)較大的手術(shù)，需要快速確切地降低腦溫，而不影響中心溫度，以避免由于全身溫度下降而帶來地并發(fā)癥，這為探索低溫腦保護(hù)地新途徑指引了方向。自1962年自Connoly等[5]開始嘗試選擇性深低溫腦保護(hù)地實(shí)驗(yàn)和臨床研究以來，有關(guān)腦選擇性深低溫和低溫技術(shù)地實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果相繼見諸文獻(xiàn)報(bào)告。

Verdura等[6]報(bào)道選擇性地降低犬腦溫度至14℃～19℃。Ohta等[7]以狗為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，暫時(shí)阻斷雙側(cè)頸總動(dòng)脈、一側(cè)椎動(dòng)脈和一側(cè)頸動(dòng)脈，建立局部體外循環(huán)，以一種超稀釋血液選擇性降低腦溫至（27.0±1.0）℃，而體溫維持在（33.9±1.6）℃，并應(yīng)用魚精蛋白拮抗肝素化帶來的不良影響。該作者[8]于1996年在前期實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，在原體外回路中加入人工透析，克服了液體地體內(nèi)潴留，維持了體內(nèi)的液體平衡，腦溫降至（17.0±1.8）℃。Schwartz等[9]報(bào)道在狒狒性實(shí)驗(yàn)性研究中，通過單側(cè)頸總動(dòng)脈插管、自體血冷卻灌注打到選擇性腦部降溫。徐蔚等[1]通過建立猴腦局部外循環(huán)，單側(cè)頸總動(dòng)脈灌注冷林格式液（4.0±0.5）℃實(shí)現(xiàn)了腦部選擇性降溫至（15.5±2.29）℃，中心體溫（30.4±0.96）℃，實(shí)驗(yàn)過程中猴全身重要器官功能無明顯損害。諸多文獻(xiàn)地報(bào)道，為選擇性腦低溫技術(shù)的臨床應(yīng)用，尤其是神經(jīng)外科的臨床應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

2 選擇性腦深低溫實(shí)驗(yàn)性研究的方法

2.1降溫方法 Verduar等[6]于1966年結(jié)扎犬的椎動(dòng)脈并阻斷頸總動(dòng)脈的顱外分支，從股動(dòng)脈引出自體血冷卻后灌注雙側(cè)頸總動(dòng)脈，使腦溫降至14℃～19℃，實(shí)驗(yàn)過程中動(dòng)物出現(xiàn)了明顯的心動(dòng)過緩及血壓降低。Ohta等[7]于1992年暫時(shí)阻斷雙側(cè)頸動(dòng)脈和一側(cè)椎動(dòng)脈，超血液灌注另側(cè)椎動(dòng)脈，選擇性降低腦溫至（27.0±1.0）℃，維持60min。Schwartz等[9]于1996年以狒狒為試驗(yàn)動(dòng)物，阻斷右側(cè)頸總動(dòng)脈，股動(dòng)脈插管，連于離心泵，自體血經(jīng)冷水降溫后灌入已阻斷頸外動(dòng)脈的右側(cè)頸總動(dòng)脈，達(dá)到選擇性腦部降溫。但對于椎動(dòng)脈的處理存在不同的看法[7]。1996年Ohta等[10]在狗的實(shí)驗(yàn)中，在體外循環(huán)中灌注冷自體血（20℃）實(shí)現(xiàn)腦部選擇性低溫28℃維持30min，但此實(shí)驗(yàn)需要大量肝素化（300IU/kg），易引起出血而未被廣泛采用。Ohta等[7]在前期研究基礎(chǔ)上，用超稀釋血液快速灌注右側(cè)椎動(dòng)脈，腦溫降至27℃，維持60min，僅需低濃度的肝素。

目前常用地灌流液有HTS-M、HTS-P和林格液。盧洪流等采用自配地灌流液（Na+146.00，K+4.9，Ca2+2.70，Mg2+3.16，Cl-106.70，HCLO3-20.00，乳酸鹽36.00，甘露醇80.00，PH7.6-7.8，于術(shù)前直接加入NaHCO3）選擇性腦部降溫。徐蔚等[1]用冷林格氏液實(shí)現(xiàn)選擇性腦部降溫。尚有學(xué)者用人工腦脊液做灌注液[11]。

由于深低溫或超深低溫時(shí)，血液性質(zhì)發(fā)生惡化，包括血液粘滯性升高、凝血、紅細(xì)胞變形和凝聚、微循環(huán)多灶性梗死和組織壞死等，且難以通過簡單的血液稀釋來緩解；而且深低溫時(shí)，組織代謝低下，細(xì)胞需氧銳減，而低溫灌注液中溶解的可利用氧較高，同時(shí)12℃以下氧合血紅蛋白解離停止，低溫、超深低溫時(shí)大量血液在組織內(nèi)有害無益，季度血液稀釋或灌注液置換成為以后灌注液的研究方向。Yasuhiro等[12]報(bào)道以鹽溶液注入硬膜下腔，腦溫降至33℃，而直腸溫度在37℃，結(jié)果表明對短暫MACO有保護(hù)作用，但能否降至深低溫尚有待于進(jìn)一步研究。

在降溫過程中，由于已進(jìn)行過麻醉處理，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體溫易下降，應(yīng)注意保暖，可采用電熱毯包裹軀體、暖氣、空調(diào)等手段給動(dòng)物保溫。

2.2腦溫的檢測方法 腦溫的高地取決于下列因素：局部熱能的產(chǎn)生量、局部腦血流量和局部灌注液的溫度。在過去的低溫研究中，常用中心溫度代替腦溫?，F(xiàn)研究表明，腦溫與中心溫度（肛溫）存在差異，而且腦組織淺部、深部溫度也存在差異。將頭皮切開，右側(cè)顱骨頂部開顱，針形腦溫傳感器插入右額葉，連于腦溫監(jiān)測儀而直接測出腦內(nèi)溫度[1]。該方法直接、準(zhǔn)確，但屬于創(chuàng)傷操作。國內(nèi)學(xué)者[13]為探索簡單無創(chuàng)的腦溫測量方法，將大鼠隨機(jī)分為兩組，A組測腦溫和直腸溫度（肛門內(nèi)1.5cm），B組測量腦溫及體內(nèi)溫度（肛門內(nèi)7cm），結(jié)果發(fā)現(xiàn)B組大鼠腦溫（31.4±0.64）℃，體內(nèi)溫度（32.34±0.94）℃，體內(nèi)溫度與腦溫呈高度相關(guān)（r=0.987，P<0.01）。由此推出腦溫的計(jì)算方程式：Y（腦溫）=1.010X（體內(nèi)溫度）-1.479。此法應(yīng)用范圍有限，其科學(xué)性有待于進(jìn)一步證實(shí)。

2.3降溫速度、程度及時(shí)間窗 選擇性腦深低溫技術(shù)就是選擇性地、快速降低腦溫至目標(biāo)溫度。Ohta等[7]以一種超血液稀釋選擇性降低犬腦溫至28℃，用時(shí)（4.4±1.5）min，維持在（27.0±1.0）℃持續(xù)60min，而體溫保持在（33.9±1.6）℃。Liang等[14]以狗為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，利用快速選擇性低溫系統(tǒng)，在（6.9±1.7）min內(nèi)將腦溫降至25℃。

目前，大量研究證實(shí)在低溫條件下，腦血流阻斷在30min是安全的，45min內(nèi)就有可能引起神經(jīng)功能喪失，60min則會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的功能障礙。Ohta等[7]用一種超稀釋血液選擇性降低腦溫至（27.0±1.0）℃，維持1hr，體溫維持在（33.9±1.6）℃，所有動(dòng)物均安全復(fù)蘇并長期存活。江基堯等[1]在猴選擇性腦深低溫研究中，腦溫最低降至（15.5±2.29）℃，平均血流時(shí)間為（62.8±9.76）min，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物主要器官酶學(xué)指標(biāo)無明顯變化，實(shí)現(xiàn)了深低溫下斷流62.8min安全復(fù)蘇，為選擇性腦深低溫的臨床應(yīng)用提供了可靠的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

3 選擇性腦深低溫對全身及局部的影響

選擇性腦深低溫在快速降溫過程中抑制腦干呼吸、循環(huán)中樞而引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心率減慢、血壓下降、呼吸停止等，需要在試驗(yàn)中維持其生命體征，實(shí)驗(yàn)表明選擇性腦深低溫對全身重要器官生理功能無明顯影響[1，2]。江基堯等[1]報(bào)道選擇性深低溫可明顯提高腦對缺血缺氧的耐受性，在最易發(fā)生缺血損傷的海馬CA4區(qū)和小腦皮質(zhì)，未發(fā)現(xiàn)損害性改變，神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)亦無明顯異常。Hoffman等[15]報(bào)道在新生兒局部腦灌注中，腦氧維持在80.7±8.6，Ibayashi等[16]在實(shí)驗(yàn)性腦缺血模型中，皮質(zhì)溫度在30℃時(shí)皮質(zhì)血流CBF）比36℃時(shí)顯著降低4%（P<0.0001），皮質(zhì)溫度在33℃時(shí)CBF降低2%（P<005）；皮質(zhì)溫度在30℃時(shí)，丘腦血流比36℃時(shí)顯著降低20%（P<0.05），缺血后60min腦ATP濃度高于36℃時(shí)（P<0.05）。

4 總結(jié)

選擇性腦深低溫以其快速、選擇性、易控制溫度、極少影響全身功能、能達(dá)到深低溫、超深低溫等特點(diǎn)，更適合于急癥、重癥神經(jīng)外科系統(tǒng)的腦復(fù)蘇和腦保護(hù)，有更廣泛的應(yīng)用前景。但目前仍有一些問題應(yīng)引起學(xué)者的思考：選擇合適的低溫深度、時(shí)程以達(dá)到最大安全性和最佳腦保護(hù)效果；快速降溫對腦干呼吸、循環(huán)中樞的抑制；盡管選擇性腦深低溫對全身影響極小，但中心溫度仍有輕微降低；局部體外循環(huán)雖然有超濾裝置，仍有液體在體內(nèi)潴留；探索漸變、損傷小甚至無創(chuàng)的腦溫測量方法；更為有效的灌流路徑的選擇。目前，選擇性腦深低溫技術(shù)還不完全成熟，尚待于進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]江基堯，徐蔚，楊朋范，等.選擇性腦超深低溫技術(shù)對猴頸動(dòng)脈血流阻斷時(shí)限的研究[J].中華神經(jīng)外科雜志，2003，19：304-306.

[2]Werner C.Mild and moderate hypothermia as a therapy concept in treatment of cerebral ischemia and craniocerebral trauma.Pathophysiologic principles[J].Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther，1997，32：210-218.

[3]Bramlett HM，Dietrich WD，Green EJ，et al.Chronic histopathological consequences of fluid-percussion brain injury in rats：effects of post-traumatic hypothermia[J].Acta Neuropathol Berl，1997，93：190-199.

[4]Busto R，Dietrich W，Globus M， et al.Small differences in intraischemic brain temperature critically determine the extent of ischemic neuronal injury[J].J Cereb Blood Flow Metab，1987，7：729-738.

[5]Connolly JE，Boyd RJ，Calvin JW ，et al.The protective effect of hypothermia in cerebral ischemia：experimental and clinical application by selective brain cooling in the human[J].Surgery，1962，52：15-24.

[6]Verdura J，White RJ，Alion MS，et al.Profound selective hypothermia and arrest of arterial circulation to the dog brain[J].J Neurosurg，1966，24：1002-1006.

[7]Ohta T，Sakayuchi I，Dong LW，et al.Selective cooling of brain using profound hemodilution in dogs[J].Neurosurgery，1992，31：1049-1055.

[8]Ohta T，Koroiwa T，Sakaguchi I，et al.Selective hypothermia perfusion of canine brain[J].Neurosugery，1996，38：1211-1215.

[9]Schwartz AE，Stone JG，F(xiàn)inck AD，et al.Isolated cerebral hypothermia by single carotid artery perfusion of extracorporeally cooled blood in baboons[J].Neurosurgery，1996，39：577-582.

[10]Ohta T，Aagarminaga J，Baldwin M， et al.Profound hypotension with differential cooling of the brain in dogs[J].J Neurosurg，1996，24：993.

[11]Ikonomovic M，Kelly KM，Hentosz TM，et al.Ultraprofound cerebral hypothermia and blood substitution with an acellular synthetic solution matains neuronal viability in rat hippocampus[J].Cryo letters，2001，22：19-26.

[12]Yasuhiro N，Shinsaku N，Masamitsu K，et al.A new method of inducing selective brain hypothermia with saline perfusion into the subdural space：effects on transient cerebral ischemia in rats[J].Acta medica okyama，2002，56：279-286.

[13]尹衛(wèi)東，郝貫一，宋來君，等.亞低溫治療大鼠腦外傷時(shí)腦文測量技術(shù)[J].河南醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1999，24：19-20.

[14]Lian YM，Ohta T，Ikenaka T，et al.The use of selective brain hypothermia in dogs with cold brain injury[J].Bulletin of Osaka Med College，1999，45：15-23.

[15]Hoffman GM，Stuth EA，Jaquiss RD，et al.Changes in cerebral and somatic oxygenation during stage 1 palliation of hypoplastic left heart syndrome using continuous regional cerebral perfusion[J].Journal of thoracic and cardiovascular surgery，2004，127：223-233.

[16]Ibayashi S，Takano K，Ooboshi H， et al.Effects of selective brain hypothermia on regional cerebral blood flow and tissue metabolism using brain thermo-regulator in spontaneously hypertensive rats[J].Neurochemical resecrch，2000，25：369-375.

編輯/哈濤