Nampt在腫瘤中的研究進(jìn)展

煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（nicotinamide phosphoribosyl transferase，Nampt）又稱為內(nèi)臟脂肪素（visfatin）和前B細(xì)胞克隆增強因子（pre-B cell enhancing factor，PBEF），是NAD補救合成途徑中的限速酶。Nampt通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)NAD水平間接調(diào)控NAD依賴蛋白的活性，如組蛋白去乙?；讣易宄蓡TSirtuins和多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP-1）。近年來的研究表明，Nampt與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、分期分級及預(yù)后密切相關(guān)。本文將就Nampt與腫瘤的關(guān)系以及Nampt抑制劑在腫瘤治療中的研究進(jìn)展作一綜述，以期為腫瘤靶向治療提供新思路。

1 Nampt概述

Nampt是一個進(jìn)化上高度保守的蛋白，其基因位于人染色體7q22.1和7q31.33之間，長34.7Kb，包含11個外顯子和10個內(nèi)含子。Nampt的mRNA有3個轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，分別為2.0kb、2.4kb和4.0kb，其中以2.4kb的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為主，編碼491個氨基酸，分子量為54KD。Nampt在體內(nèi)廣泛存在，主要分布于脂肪組織、肝臟、肺、心肌組織、胎盤、骨骼肌、脾、腸等組織中，Nampt分布的廣泛性提示其可能是一個多功能的蛋白，參與機體多種生理過程的調(diào)控。Nampt有兩種分布形式：細(xì)胞內(nèi)Nampt和細(xì)胞外Nampt（分別稱為iNampt和eNampt），iNampt存在于細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核和線粒體，主要參與NAD的生物合成；eNampt除了參與調(diào)控NAD生物合成，還有類細(xì)胞因子作用，調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、遷移和基因表達(dá)[1，2]。目前對于eNampt的功能和機制存在爭議，作為一種類細(xì)胞因子，尚未發(fā)現(xiàn)eNampt相應(yīng)的受體，其分泌機制也需要進(jìn)一步研究。

2 Nampt在腫瘤中的表達(dá)

Nampt在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用以及其作為腫瘤靶向治療的前景越來越受到人們的關(guān)注，已經(jīng)成為腫瘤研究的熱點。已有研究表明，在多種惡性腫瘤中均發(fā)現(xiàn)Nampt有異常表達(dá)，提示其在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Nampt在多種腫瘤組織中的表達(dá)上升，如結(jié)腸癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌等[3-6]。與體內(nèi)實驗結(jié)果一致，研究發(fā)現(xiàn)Nampt在多種腫瘤細(xì)胞系中上調(diào)表達(dá)，如人乳腺癌細(xì)胞[7]、人胃癌細(xì)胞[5]和人前列腺癌細(xì)胞[6]等。Zhang等發(fā)現(xiàn)在膀胱癌患者血清中的Nampt表達(dá)上調(diào)，并且其表達(dá)水平隨腫瘤惡性程度增加而上升，術(shù)后發(fā)生癌轉(zhuǎn)移的患者血清中Nampt也較高，提示Nampt可以作為膀胱癌潛在的血清標(biāo)記物[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，Nampt相比乳腺癌特異性標(biāo)志物CA15-3，在絕經(jīng)后乳腺癌病例腫瘤分期診斷中更有效更敏感[9]。

3 Nampt小分子藥物在腫瘤治療中的作用

從抗腫瘤藥物研發(fā)的角度，Nampt是一個理想的腫瘤治療靶點，主要原因是：相比正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞存在基因組不穩(wěn)定性及持續(xù)性PARP依賴的DNA修復(fù)，這些都需要高水平的ADP核糖基化作用，因此需要高水平的NAD。另外，腫瘤細(xì)胞增殖速度較快，對能量需求更高，因此對NAD水平更加敏感，相比正常細(xì)胞更容易受到Nampt抑制劑的影響[10，11]。對Nampt酶活性的抑制被普遍認(rèn)為是一種有前景的抗腫瘤治療方案。

到目前為止，有研究報道的Nampt抑制劑有APO866（又名FK866和WK175）、GMX1778（又名CHS-828）、GMX1777等，其中APO866和GMX1778已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗階段[12]。在體內(nèi)和體外實驗中證實，應(yīng)用Nampt抑制劑后，腫瘤細(xì)胞內(nèi)NAD水平顯著下降，從而導(dǎo)致細(xì)胞分化停滯和細(xì)胞運動變慢[13]。NAD水平降低的同時會抑制NAD依賴的蛋白去乙酰化活性，當(dāng)NAD水平減少90%時，細(xì)胞內(nèi)ATP耗竭，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[14]。迄今為止，這些抑制劑在體內(nèi)和體外實驗中都被發(fā)現(xiàn)具有抑制腫瘤生長的作用，并在前列腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞腺癌、胰腺癌、膠質(zhì)瘤、結(jié)腸癌等多個腫瘤異種移植模型中得到證實。NAD水平和Nampt本身可以作為檢測體內(nèi)Nampt抑制劑效果的監(jiān)測指標(biāo)。GMX1777處理荷瘤小鼠一段時間后，在腫瘤組織中的NAD水平遠(yuǎn)低于正常肌肉組織中的NAD水平，提示Nampt抑制劑具有良好的靶向性[15]。Wstson發(fā)現(xiàn)在25個腫瘤細(xì)胞系中，Nampt mRNA表達(dá)量與GMX1778的細(xì)胞毒性成反比，Nampt蛋白表達(dá)量高的腫瘤細(xì)胞對GMX1778較不敏感[16]。盡管已有許多實驗基礎(chǔ)，但是Nampt抑制劑在臨床試驗中并未得到預(yù)期效果，主要原因有劑量限制性毒性導(dǎo)致的血小板減少癥和胃腸道癥狀，限制了其進(jìn)一步的臨床應(yīng)用?？紤]到Nampt抑制劑對正常細(xì)胞具有較大的毒性，煙酸（NA）可以作為Nampt的解毒劑與Nampt抑制劑聯(lián)合應(yīng)用以增加治療指數(shù)[17]。如果能進(jìn)一步降低Nampt抑制劑的副作用從而提高Nampt抑制劑的用藥濃度，從而獲得更好的治療效果，Nampt抑制劑無疑將成為非常有前景的抗腫瘤藥物。

4 結(jié)語與展望

Nampt作為一個新的多功能蛋白，其生物學(xué)作用很復(fù)雜，許多研究都證實了Nampt在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用，但仍有許多問題有待研究，比如iNampt和eNampt發(fā)揮著不同功能，特別是eNampt是如何分泌及發(fā)揮功能的。Nampt作為一種新的腫瘤標(biāo)志物需要進(jìn)一步研究其在多種腫瘤中的特異性和敏感性，并與其他腫瘤標(biāo)志物協(xié)同分析以提高臨床診療的準(zhǔn)確性。另外，Nampt抑制劑在臨床治療中存在較大的副作用，因此可以考慮與其他抗腫瘤藥物協(xié)同治療，從而獲得更好的治療效果。

綜上所述，隨著以Nampt為靶標(biāo)的活性化合物的進(jìn)一步研究，Nampt在臨床腫瘤治療上將具有良好的應(yīng)用前景。

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編輯/周蕓霏