IL—6、IL—10和TNF—α與兒童手足口病關(guān)系的研究

摘要：手足口病是腸道病毒引起的常見小兒急性傳染病之一，致死率、致殘率近幾年居高不下，多發(fā)生于5歲以下嬰幼兒，臨床癥狀主要為發(fā)熱和手足、口腔等部位的皮疹潰瘍，重癥患者可并發(fā)心肌炎、腦干腦炎、神經(jīng)源性肺水腫等致命性并發(fā)癥[1]。現(xiàn)將白介素（IL-6）、白介素（IL-10）腫瘤壞死因子（TNF-α）的水平變化與手足口病關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

關(guān)鍵詞：手足口病傳染??；腫瘤壞死因子（TNF-α）；白介素（IL-6）；白介素（IL-10）

手足口病是近年來(lái)一種致死率較高的疾病。任何外界病毒的入侵機(jī)體首先要經(jīng)過(guò)免疫這道屏障，只有打破這道屏障才能致病，免疫功能薄弱、紊亂可能是主要治病原因，也可能是治療重點(diǎn)。細(xì)胞因子是多種細(xì)胞所分泌的能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化、調(diào)節(jié)免疫功能、參與炎癥發(fā)生和創(chuàng)傷愈合等小分子多肽的統(tǒng)稱，尤其是感染性疾病進(jìn)程中，激活的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可以釋放炎性細(xì)胞因子，其中包括IL-6、IL-10和TNF-α使得機(jī)體進(jìn)行抗感染免疫反應(yīng)[2]并隨之發(fā)生復(fù)雜的免疫功能改變。現(xiàn)就腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素（IL-6）和白介素（IL-10）的水平變化與手足口病關(guān)系展開論述。

1 IL-6、IL-10與手足口病的關(guān)系

1.1 IL-6和IL-10的來(lái)源 白細(xì)胞介素是一種白細(xì)胞或免疫細(xì)胞間相互作用的淋巴因子。它在傳遞信息，激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T、B細(xì)胞活化、增殖與分化及在炎癥反應(yīng)中起重要作用。白細(xì)胞介素是由多種細(xì)胞產(chǎn)生的。IL-6主要由活化的T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，能促使B細(xì)胞成熟并與集落刺激因子協(xié)同，促進(jìn)原始骨髓源性細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，并增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的裂解功能。淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞均可產(chǎn)生IL-6，有研究發(fā)現(xiàn)腦星形膠質(zhì)細(xì)胞、下丘腦和垂體前葉也能自分泌誘導(dǎo)IL-6，TNF-α可刺激IL-6的分泌能力增加[3]。

IL-10最初發(fā)現(xiàn)是鼠的Th2細(xì)胞分泌的一種獨(dú)特的細(xì)胞因子，后來(lái)發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、角化細(xì)胞和多種腫瘤細(xì)胞以及人的Th1細(xì)胞均可分泌IL-10。

1.2 IL-6和IL-10在手足口病中發(fā)揮的生物學(xué)作用 IL-6為促炎因子，IL-10為抗炎因子。IL-6能夠誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生多種炎性因子和趨化因子參與炎性反應(yīng)[4]。它可以延緩中性粒細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)過(guò)氧化物的產(chǎn)生加劇創(chuàng)傷后的炎癥反應(yīng)；它的大量釋放是一個(gè)危險(xiǎn)信號(hào)。腸道病毒越過(guò)第一道黏膜屏障后首先通過(guò)PAMPs與巨噬細(xì)胞膜上TLRs結(jié)合，刺激其分泌，能透過(guò)血腦屏障促進(jìn)下丘腦合成PGE2，與HFMA患兒高熱不退密切相關(guān)而IL-6協(xié)同PGE2能促進(jìn)Th0向Th17分化并分泌IL-17與IL-6可以共同促進(jìn)骨髓內(nèi)中性粒細(xì)胞的分化與向炎癥部位聚集，使得重癥HFMD患兒體內(nèi)白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞升高[5]，全身炎癥反應(yīng)早期患者可表達(dá)高水平促炎因子的同時(shí)也有抗炎因子IL-10等超高水平的表達(dá)[6]。

IL-10具有很強(qiáng)的抗炎及免疫抑制活性，可減少受體MHC-Ⅱ的表達(dá)；同時(shí)能抑制人的Th2細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞增生和炎癥因子的產(chǎn)生減少[7]。IL-10由TH2細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，能抑制T細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放前炎性細(xì)胞因子，有效下調(diào)前炎性反應(yīng)，而且IL-10對(duì)細(xì)胞免疫應(yīng)答產(chǎn)生負(fù)向調(diào)控作用，如果IL-10表達(dá)水平大幅度升高，機(jī)體免疫應(yīng)答將趨于降低[8]。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)HFMD患兒體內(nèi)白細(xì)胞總數(shù)升高、高血糖、腫瘤壞死因子等升高，提示應(yīng)激、全身炎癥反應(yīng)（SIRS）參與其發(fā)病過(guò)程，且患兒早期高熱不退，重者多器官受損以神經(jīng)、呼吸和心血管系統(tǒng)為主。

HFMD患兒發(fā)病急性期體內(nèi)IL-6、IL-10等細(xì)胞因子分泌均顯著增高，表明腸道病毒感染呼吸道、消化道黏膜后、引起了HFMD患兒體內(nèi)廣泛的免疫炎癥反應(yīng)[9]。高水平的前炎性因子IL-6能激活其他效應(yīng)細(xì)胞，引起連鎖反應(yīng)及放大效應(yīng)即瀑布效應(yīng)引起，及多臟器功能障礙綜合征（MODS）。IL-10是一種抗炎癥因子，主要通過(guò)抑制單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等產(chǎn)生促炎癥因子和趨化因子，抑制IL-6、IL-10及TNF-α等炎癥介質(zhì)的釋放，并可抑制抗原刺激的細(xì)胞免疫反應(yīng)，延遲T、B淋巴細(xì)胞凋亡，增加反復(fù)的微生物侵襲的易感性。

2 TNF-α與手足口病的關(guān)系

2.1 TNF-α的來(lái)源 TNF-α是一種單核因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，脂多糖（LPS）是較強(qiáng)的刺激劑。IFN-γ、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）、粒細(xì)胞集落刺激生物因子（GM-CSF）對(duì)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α有刺激作用，而前列腺素E（PGE）則有抑制作用。前單核細(xì)胞系U937、前髓細(xì)胞系HL-60在佛波酯（PMA）刺激下可產(chǎn)生較高水平的TNF-α。此外，中性粒細(xì)胞、LAK、星狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞亦可產(chǎn)生TNF-α。

2.2 TNF-α在手足口病發(fā)展過(guò)程中起到的作用 病毒進(jìn)入機(jī)體，抗原誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為輔助性T細(xì)胞（主要包括Th1、Th2等）及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，Th1細(xì)胞主要分泌TNF-等細(xì)胞因子，Th2細(xì)胞分泌IL-4等，主要誘導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)；協(xié)助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。TNF-α主要由單核吞噬細(xì)胞分泌，可直接啟動(dòng)炎性反應(yīng)過(guò)程或通過(guò)刺激其他促炎癥因子的大量釋放間接啟動(dòng)炎性反應(yīng)過(guò)程，它和IL-6同為促炎因子在細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中起核心作用[10]。

3 總結(jié)

IL-6是一個(gè)潛在的促炎性因子，能引發(fā)機(jī)體強(qiáng)烈的炎性反應(yīng)，如果不加控制，可導(dǎo)致嚴(yán)重的低血壓、多器官功能障礙，甚至死亡。IL-10使機(jī)體產(chǎn)生代償性抗炎反應(yīng)綜合征。血清TNF-α主要來(lái)自激活的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、細(xì)胞、細(xì)胞等，并且NK相互協(xié)調(diào)與促進(jìn)，共同發(fā)揮作用。過(guò)量的炎性刺激也可引起一些特異性的細(xì)胞因子中的分子，如受體、抗炎因子等去下調(diào)宿主的炎性反應(yīng)。IL-6、10和TNF-α等細(xì)胞因子相互影響及相互作用組成網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)協(xié)同調(diào)節(jié)體內(nèi)的炎性反應(yīng)過(guò)程，共同參與手足口病的發(fā)病的炎性反應(yīng)過(guò)程。

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編輯/翟辰萬(wàn)