兒童肺炎支原體感染的臨床研究進(jìn)展

摘要：肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）是兒童呼吸道感染的最常見病原之一。相關(guān)研究顯示，近年來小兒肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）的發(fā)病率不僅有上升趨勢，而且重癥支原體肺炎（severe mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）和難治性支原體肺炎（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）日趨增多。臨床上應(yīng)對小兒支原體感染的診治十分棘手，尤其對其早期有效檢測方法的缺乏和對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥等問題不容忽視。

關(guān)鍵詞：肺炎支原體；感染；兒童

Abstract：Mycoplasma pneumoniae （MP） is one of the most common etiologies of respiratory tract infections in children. Recently studies have shown that the incidence of mycoplasma pneumoniae pneumonia （MPP） has increased. Moreover， the incidences of severe and refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia （SMPP and RMPP） have also risen. In clinical work，diagnosis and treatment of mycoplasma pneumoniae infection in children is very difficult， especially due to lack of effectively detective methods and resistance of macrolides.

Key words：Mycoplasma pneumoniae；Infection；Children

肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae， MP）是社區(qū)獲得性肺炎常見病原，占兒童社區(qū)獲得性肺炎的10%～40%，隨著分子生物學(xué)和免疫學(xué)診斷方法的進(jìn)步和發(fā)展，發(fā)病率呈逐漸上升[1，2]，流行季節(jié)高達(dá)71.6%[3]。發(fā)病年齡趨向年輕化，1～5歲也較為常見[4]，其中18%左右需要住院治療[1]，李聯(lián)僑等[5]報(bào)道在確診為肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）的住院病例中，發(fā)生肺外損害的竟占37.6%，且有逐年上升的趨勢。本文就MP感染的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)理以及診治進(jìn)行綜述。

1 病原學(xué)與流行病學(xué)

支原體為目前發(fā)現(xiàn)最小最簡單的原核生物，介于細(xì)菌和病毒之間，其形態(tài)不一，革蘭氏染色不易著色，唯一可見的細(xì)胞器是核糖體，細(xì)胞內(nèi)含有DNA、RNA和多種蛋白質(zhì)，表面分布著脂類膜抗原及包漿抗原；因無細(xì)胞壁，青霉素類抗生素不敏感，而大環(huán)內(nèi)酯類可通過抑制或影響蛋白質(zhì)合成，作用于核蛋白體殺滅支原體。支原體廣泛分布于自然界，約60余種。與人類有關(guān)的支原體為MP、人型支原體和解脲脲原體等，其中致人類泌尿生殖道疾病是解脲脲原體，其次為人型支原體；與呼吸道疾病有關(guān)的是MP。Ngeow等[6]報(bào)道亞洲12個醫(yī)學(xué)中心1756例社區(qū)獲得性肺炎患者的非典型生物流行狀況，MP感染達(dá)22.4%。我國MP感染占呼吸道感染的16.7%～40.6%[7，8]兒童普遍易感，尤其是學(xué)齡前期和學(xué)齡期兒童，但嬰幼兒并不少見。喬文華[9]報(bào)道，MP感染所致肺炎的發(fā)病率隨年齡增長而增加，以 5～14歲階段感染率最高，甚至高達(dá)78%，而5歲以下患兒占21%。年齡越大肺部損害越重[10]，但研究發(fā)現(xiàn)性別對MP感染無明顯影響。MPP全年散發(fā)，局部流行。我國北方以冬季多發(fā)，而南方則以夏秋季較多[11]。近年來MP感染逐漸呈現(xiàn)為年輕化，周期性暴發(fā)[12]。大約4～7年發(fā)生流行一次，此時發(fā)病率增加2～10倍[13]。因此，對于小于1歲的嬰兒乃至新生兒的難治性或反復(fù)性肺炎，亦需警惕MP感染。

2 發(fā)病機(jī)制

MP致病機(jī)制尚不完全清楚，目前多傾向于吸附機(jī)制和免疫損傷。

2.1吸附機(jī)制 MP膜結(jié)構(gòu)包括P1、P30、P65、HMW1、HMW3蛋白以及蛋白A，B和C[14]。研究表明[15]P30蛋白在維持MP黏附細(xì)胞器的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和單向移動方面起重要作用，通過P30蛋白與P1、B和C蛋白串聯(lián)形成復(fù)合物識別機(jī)體相應(yīng)配體，黏附于人體呼吸道上皮細(xì)胞，MP依靠頂端的特殊結(jié)構(gòu)牢固附著于宿主細(xì)胞，由此在呼吸道立足，以抵抗呼吸道纖毛細(xì)胞的清除及吞噬細(xì)胞吞噬，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，造成機(jī)體損傷。Yavlovich等[16]發(fā)現(xiàn)，MP初次感染后可在呼吸道持續(xù)存在數(shù)月，這與MP黏附功能，逃避功能密切相關(guān)，使患兒成為慢性感染者或無癥狀攜帶者，從而導(dǎo)致感染的反復(fù)發(fā)生。

2.2免疫損傷 MP感染機(jī)體后，除累及呼吸系統(tǒng)外，也可致循環(huán)、血液、神經(jīng)、消化及泌尿等多系統(tǒng)的病變，多傾向與免疫因素有關(guān)，目前研究涉及到體液免疫、細(xì)胞免疫、細(xì)胞因子等。

2.2.1 體液免疫 機(jī)體受MP感染后，產(chǎn)生相應(yīng)的免疫性抗體，最先反應(yīng)的是IgM，IgG和SIgA；有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，入侵的MP在肺部組織或血管內(nèi)與IgM結(jié)合沉積于肺組織局部或全身血管基底膜，激活產(chǎn)生C3a、C3b、C5a等，直接或間接使大量中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞趨化沉積，發(fā)生免疫損傷[17]；同時肺炎支原體感染可誘導(dǎo)特異性IgE的產(chǎn)生，IgE又通過Fc受體與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等結(jié)合，在呼吸道受到有害物刺激后反應(yīng)到靶細(xì)胞，激活組胺、白三烯等炎癥因子的釋放，誘發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，從而啟動I型變態(tài)反應(yīng)，誘發(fā)哮喘[18]。另外，MP抗原與人體的心、肺、肝、腦、腎及平滑肌等組織器官存在部分共同抗原，當(dāng)MP感染后可產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體，并形成免疫復(fù)合物，從而引起肺外的其他靶器官病變，最終表現(xiàn)為多器官臟器受累癥狀[19～21]。

2.2.2 細(xì)胞免疫 患兒受MP感染后，汪燕等[22]經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)患兒急性期外周血CD3+、CD8+ CD38+和CD4+ CD25+細(xì)胞比例明顯下降，而B淋巴細(xì)胞CD19+細(xì)胞比例明顯升高，使得機(jī)體免疫處于失衡狀態(tài)。有研究顯示MP與人類的CD4+和Ⅱ類主要組織相性抗原的氨基酸序列具有同源性，可以產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體，與組織細(xì)胞表面Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）TLR2和TLR6 結(jié)合，激活核因子 NF-κB，引起炎癥反應(yīng)，促使淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞凋亡，大量免疫因子的消耗加重機(jī)體免疫功能的損傷[23]。邵曉麗等[24]研究發(fā)現(xiàn)MPP患兒急性期其單核細(xì)胞表面抗原 HLA-DR、CD14+ 表 達(dá) 率 下 降，說 明 CD14+ 與HLA-DR在兩條提呈途徑上發(fā)揮各自的免疫調(diào)控作用，特別是重癥 MPP患兒，共同使機(jī)體處于一種炎癥及低免疫應(yīng)答狀態(tài)，從而導(dǎo)致嚴(yán)重炎癥反應(yīng)及肺外臟器的免疫損傷反應(yīng)；該研究還顯示兩者與疾病嚴(yán)重程度有明顯的相關(guān)性，病情越嚴(yán)重，兩者的表達(dá)率越低。針對MP感染的患兒，可利用這些指標(biāo)判斷該疾病的演變和預(yù)后，為臨床診治提供一定的參考價值。

2.2.3 細(xì)胞因子 研究表明：MP可刺激淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子產(chǎn)生，包 括 IL-1、IL-2、IL-3，6，8，10，12，18 以及腫瘤壞死因子 α（TNF-α）等，這些因子的變化可能參與MP 感染的發(fā)病機(jī)制，其中以 IL-1、IL-6、TNF-α 等前炎癥因子及 IL-8 等趨化因子為主[25]。葉新明等[26]發(fā)現(xiàn) IL-6、TNF-α 及 IL-8 等在SMPP感染中起重要作用，且其水平可反映MPP患者肺部感染嚴(yán)重程度。RMPP患兒支氣管肺泡灌洗液中的INF-γ、IL-4水平明顯升高[27]。Narita 等[28]對 MP 感染伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患兒檢測 IL-18，發(fā)現(xiàn)該因子在血清及腦脊液中水平明顯升高，若 IL-6、IL-8 水平同時升高，提示 IL-18 可能與該病的嚴(yán)重性相關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，通過對急性心肌梗死與成人MP感染進(jìn)行相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)IL-6在血栓及動脈粥樣硬化形成中具有參與作用，可引起斑塊破裂，已成為急性心肌梗死的高危因子[29]。各種細(xì)胞因子在免疫調(diào)節(jié)中可相互誘導(dǎo)、相互制約，細(xì)胞因子反應(yīng)異常直接參與 MP 感染后造成的肺外器官損害。隨著研究的進(jìn)一步深入，更能準(zhǔn)確判斷致病因子與疾病的相關(guān)性，更好進(jìn)行干預(yù)治療，減少重癥病例和降低該疾病的死亡率。

3 診斷

小兒MPP以反復(fù)刺激性咳嗽和發(fā)熱為主要癥狀，體征多不典型。診斷以病原學(xué)檢測陽性為金標(biāo)準(zhǔn)，但支原體培養(yǎng)需特殊培養(yǎng)基，耗材貴，培養(yǎng)陽性率低，耗時長 2～3w，因此對臨床幫助不大?！吨T福棠實(shí)用兒科學(xué)》第8版[30]以肺炎+血清冷凝集素（屬IgM型）滴度上升至1：40或更高為診斷；兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南2013修訂（下）[4]中 以急性期和恢復(fù)期雙份血清特異性IgG抗體4倍升高為MP感染。隨著肺外癥狀及耐藥性的報(bào)道增多，重癥難治性支原體肺炎逐漸被認(rèn)識，但尚無統(tǒng)一診斷；兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南2013修訂（下）[4]指出肺浸潤范圍≥2/3的肺，胸腔積液，脈搏血氧飽和度≤0.92，肺外并發(fā)癥者。Tamura等及日本學(xué)者最近提出了RMPP的定義為應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 1 w或以上，患兒仍表現(xiàn)發(fā)熱，臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)繼續(xù)加重。盡管有研究表明MPP患者肺CT81%可發(fā)現(xiàn)有支氣管壁增厚，78%有小葉中心結(jié)節(jié)，78%有磨玻璃樣改變，61%有實(shí)變，且雙軌征及小葉中心結(jié)節(jié)只在肺炎支原體肺炎中發(fā)現(xiàn)，但對于重癥難治性支原體肺炎，肺CT并未有特征性改變，故不能作為確診依據(jù)。近年來研究表明結(jié)合免疫功能的相關(guān)指標(biāo)，如患兒急性期外周血CD3+、CD8+ CD38+和CD4+ CD25+細(xì)胞比例明顯下降，而B淋巴細(xì)胞CD19+細(xì)胞比例明顯升高，為臨床在患兒MP感染早期提供了有利的依據(jù)。

4 治療

MPP的治療方法很多，包括抗生素、免疫制劑的應(yīng)用、中藥及纖支鏡下支氣管肺泡灌洗術(shù)等。

4.1抗生素治療 抗生素應(yīng)用是目前推薦的主要治療方法，其中大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為首選藥物[31]，如阿奇霉素、紅霉素等，李英[32]對上述兩藥進(jìn)行比較，顯示阿奇霉素在改善臨床癥狀、總有效率及不良反應(yīng)方面優(yōu)于紅霉素，是治療小兒MP感染的首選藥物；曹蘭芳報(bào)道[33]MP是細(xì)胞外寄生微生物，MP血癥時紅霉素有效血濃度明顯高于阿奇霉素。因此不同感染個體有著不同的藥物敏感度，臨床治療MP選擇藥物時，應(yīng)該根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用藥物，主張個體化選藥。近年來針對MP耐藥性問題越來越受到一些學(xué)者的重視，孔慶東[34]報(bào)道，327株MP藥敏結(jié)果顯示：司帕沙星、加替沙星、強(qiáng)力霉素及多西環(huán)素高度敏感，敏感率分別為91.13%、84.71%、85.02%和89.60%；而對紅霉素、羅紅霉素及乙酰螺旋霉素高度耐藥，耐藥率分別達(dá)到 79.80%、60.24%及62.69%。對鑒于MP對喹諾酮類或四環(huán)素類敏感，有學(xué)者[35]提出，對于兒童或青少年患者，一旦出現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌株感染，是否需要換用喹諾酮類或四環(huán)素類藥物，臨床醫(yī)師應(yīng)在反復(fù)權(quán)衡預(yù)后和藥物不良反應(yīng)后審慎決定，其藥物的安全性及有效性需待進(jìn)一步的探索研究。

4.2 免疫制劑的應(yīng)用 陳志敏等[36]認(rèn)為，肺部或全身炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈或合并嚴(yán)重肺外并發(fā)癥者應(yīng)早期使用糖皮質(zhì)激素和（或）丙種球蛋白，及時控制合并感染與肺外并發(fā)癥。Akihiro等對RMPP患兒的研究表明，在病程的（10.2±2.8）d，加用30mg/kg甲強(qiáng)龍1次/d連續(xù)靜滴3d，可以使患兒在甲強(qiáng)龍的4～14h體溫降至正常，肺部浸潤及胸水明顯改善，化驗(yàn)指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，且沒有發(fā)現(xiàn)明顯副反應(yīng)。目前臨床常用丙種球蛋白、匹多莫德等免疫調(diào)節(jié)劑輔助治療重癥 MP 感染，免疫調(diào)節(jié)劑通過激活自然殺傷細(xì)胞、單核細(xì)胞吞噬活性、中性粒細(xì)胞趨化功能，調(diào)節(jié)非特異性免疫功能，又可通過促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖， 恢復(fù) CD4+ /CD8+ 比值，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素2 和干擾素γ分泌，調(diào)節(jié)特異性免疫功能[37]。國外報(bào)道 MP 相關(guān)性腦炎使用丙種球蛋白療效良好，丙種球蛋白、匹多莫德等可作為重癥 MP 感染的輔助療法。

4.3中藥治療 魯艷芳等[38]研究發(fā)現(xiàn)，理肺通絡(luò)方（生黃芪、黃精、沙參、紫苑、枳實(shí)、百部、麻黃、杏仁、炙甘草等）以扶正祛邪為原則，通過對理肺通絡(luò)方干預(yù)兒童呼吸道MP感染進(jìn)行的有效性評價得出，其聯(lián)合阿奇霉素在治療陰虛肺熱癥及肺脾氣虛癥方面均優(yōu)于單獨(dú)使用阿奇霉素治療。此外，中醫(yī)外治法在兒科中的應(yīng)用受到越來越多的重視，有報(bào)道[39]胸部經(jīng)皮給藥輔助治療MPP療效肯定。在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，辨證論治的基礎(chǔ)上，采用內(nèi)外合治將是本病治療的趨勢。

4.4 纖支鏡下支氣管肺泡灌洗術(shù)治療 支氣管肺泡灌洗是纖維支氣管鏡在肺部疾病應(yīng)用的新發(fā)展，通過鏡頭可直觀地評估病變的情況，并對感染灶和膿液滯留的部位，使用生理鹽水沖洗稀釋后負(fù)壓吸引排出，同時經(jīng)纖維支氣管鏡注藥，可減輕呼吸道的阻塞及改善呼吸道通氣，可使患兒臨床癥狀迅速緩解，對于SMPP患兒根據(jù)其呼吸道黏膜損害程度，適時調(diào)整綜合治療方案改善不良預(yù)后。適時行支氣管肺泡灌洗液涂片及培養(yǎng)，可及早發(fā)現(xiàn)是否合并其他病原感染，對于MP合并其他感染導(dǎo)致的難治性肺炎的患兒在抗生素應(yīng)用方面提供了有利的依據(jù)，以求達(dá)到更佳的治療效果。

總之，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，MP致病機(jī)制研究的深入，臨床治療手段越來越多，面臨的問題也接踵而來：MP感染的反復(fù)性，重癥病例的增多，耐藥株的出現(xiàn)等。由于該病的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，更多的治療方法及相關(guān)的治療藥物仍待進(jìn)一步研究和探索。

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