腎交感神經(jīng)與高血壓關(guān)系的研究進(jìn)展

摘要：高血壓是心腦血管疾病最常見的危險因素，長期的高血壓可致心、腦、腎等重要器官結(jié)構(gòu)的損害和功能衰竭。大量的實(shí)驗(yàn)研究表明，腎臟交感神經(jīng)的過度激活與高血壓的發(fā)生發(fā)展和器官損害密切相關(guān)，抑制高血壓病過度激活的交感神經(jīng)活動已成為近年來治療高血壓病的重要策略[1-2]。本文就腎交感神經(jīng)在高血壓發(fā)病中的作用及去腎交感神經(jīng)治療高血壓的研究現(xiàn)狀作一綜述。

關(guān)鍵詞：腎交感神經(jīng)；高血壓；去腎交感神經(jīng)術(shù)

1 腎交感神經(jīng)的解剖及功能

腎臟的交感神經(jīng)由傳入神經(jīng)纖維和傳出神經(jīng)纖維組成。傳入神經(jīng)纖維末梢的感受器包括機(jī)械感受器和化學(xué)感受器，前者分布于腎臟皮質(zhì)和腎盂壁，感受腎臟動靜脈壓力及腎小管內(nèi)壓力變化；后者主要分布于腎盂的黏膜下層，感受化學(xué)物質(zhì)的變化[3]。當(dāng)腎臟缺血、缺氧而導(dǎo)致腎血流動力學(xué)及代謝水平改變時，腎臟的機(jī)械感受器便發(fā)出神經(jīng)沖動，經(jīng)位于同側(cè)軀體脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)傳入脊髓，進(jìn)而傳入下丘腦后部，影響交感神經(jīng)活動中樞，調(diào)節(jié)分布于腎臟、心臟及周圍血管等全身多個器官和系統(tǒng)的交感神經(jīng)活動，從而對這些臟器的生理功能產(chǎn)生不同的影響。腎臟的傳出神經(jīng)自胸10至腰1水平椎旁神經(jīng)節(jié)發(fā)出交感神經(jīng)節(jié)后纖維沿腎動脈分布到腎小球、腎小管、球旁組織等結(jié)構(gòu)中。當(dāng)下丘腦后部的交感神經(jīng)中樞發(fā)放的神經(jīng)沖動興奮腎臟交感神經(jīng)節(jié)后纖維時，其末梢去甲腎上腺素（NE）的合成與分泌增多，興奮球旁組織的β1腎上腺素能受體、近曲小管的α1腎上腺素能受體，促進(jìn)腎素釋放。從而調(diào)節(jié)腎血流、腎小管對水鈉的重吸收，發(fā)揮了重要的生理功能[4]。

2 腎交感神經(jīng)在高血壓發(fā)病中的作用

高血壓的發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，目前認(rèn)為與交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活、水鈉潴留、胰島素抵抗、膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常、內(nèi)皮功能失調(diào)等都相關(guān)，其中交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn)是高血壓發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。而大量的動物實(shí)驗(yàn)表明，阻斷腎交感神經(jīng)可延緩高血壓的發(fā)生或降低血壓的升高程度[5]。應(yīng)用去甲腎上腺素溢流率檢測技術(shù)亦發(fā)現(xiàn)高血壓患者存在腎交感神經(jīng)的普遍激活[6]，進(jìn)一步證實(shí)了腎交感神經(jīng)在高血壓長期調(diào)控中的核心作用。

腎交感神經(jīng)在正常情況下主要作用于：①腎素釋放；②出球、入球小動脈收縮；③腎小管上皮細(xì)胞水鈉回吸收；④影響eGFR。在生理狀況腎交感神經(jīng)活性不高，對腎血流動力學(xué)沒有多少影響。腎交感神經(jīng)活性增強(qiáng)時，短時間能減少腎血流、eGFR，但對水電解質(zhì)平衡影響不大。如果長期低度的腎交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，則使細(xì)胞外液增多。小劑量NE灌注腎動脈，水鈉潴留使血壓增高，去除腎神經(jīng)后，水鈉潴留消除，血壓下降。腎臟交感神經(jīng)參與高血壓的發(fā)病機(jī)制是明確的，不同程度的腎臟交感神經(jīng)激活效應(yīng)是不同的。低水平的腎交感神經(jīng)激活可以通過分泌去甲腎上腺素刺激腎小球旁細(xì)胞的腎上腺素能β1 受體來增加腎素分泌，后者促發(fā)血管緊張素Ⅱ、醛固酮的釋放來產(chǎn)生升高血壓效應(yīng)。同時，血管緊張素Ⅱ?qū)四I小管的交感神經(jīng)末端有易化作用，進(jìn)一步使得去甲腎上腺素釋放和鈉鹽重吸收增強(qiáng)。中等水平的腎交感神經(jīng)激活可以通過刺激腎上腺素能α1β受體（位于近端小管，遠(yuǎn)端小管，髓袢的升支粗段，集合管的腎小管上皮細(xì)胞基底外側(cè)膜）來增加抗尿鈉排泄和腎小管鈉重吸收。最高水平的腎交感神經(jīng)激活可以通過刺激腎內(nèi)動脈阻力血管上的平滑肌細(xì)胞的 α1A 受體使腎血管收縮減少腎血流量和腎小球?yàn)V過率。

此外，多種實(shí)驗(yàn)性高血壓動物模型中均證實(shí)交感神經(jīng)活性異常增加，包括自發(fā)性高血壓大鼠模型，血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)高血壓大鼠和急性肥胖相關(guān)性高血壓狗模型等[7]。這些實(shí)驗(yàn)研究表明，腎交感神經(jīng)的激活在高血壓發(fā)病過程中起了重大作用，可以作為高血壓治療的靶點(diǎn)。

3 抑制交感神經(jīng)治療高血壓的研究探索

鑒于腎交感神經(jīng)過度激活是高血壓發(fā)病的重要機(jī)制及干預(yù)靶點(diǎn)之一，通過去除腎交感神經(jīng)來控制高血壓一直被醫(yī)學(xué)界所關(guān)注。既往關(guān)于抑制交感神經(jīng)抗高血壓的治療主要包括非藥物治療和藥物治療，最近一些研究者試圖通過去腎交感神經(jīng)術(shù)來治療高血壓。

3.1外科去交感神經(jīng)治療高血壓 20世紀(jì)40、50年代，有外科醫(yī)生開展了嘗試切除內(nèi)臟交感神經(jīng)來治療嚴(yán)重高血壓的研究，當(dāng)時主要采用非選擇性的外科交感神經(jīng)切除術(shù)，即胸腰部內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)和交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)[8]。該手術(shù)雖然在降低患者血壓方面取得了滿意的療效，但手術(shù)創(chuàng)傷較大，并出現(xiàn)了長期嚴(yán)重的并發(fā)癥，如嚴(yán)重的體位性低血壓以及腸道、膀胱、勃起等功能障礙，該治療方法逐漸被淘汰[9]。此外，Tordoir[10]等利用名為Rheos的新型頸動脈竇刺激儀器，對50例高血壓患者進(jìn)行頸動脈竇區(qū)刺激來抑制交感神經(jīng)活性以降低血壓的多中心研究，雖然取得了明顯的療效，但其仍采取外科手術(shù)處理。還有研究顯示，切除腎交感活性增加的自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）的雙側(cè)腎臟后，其血壓升高的幅度明顯下降，且高血壓的發(fā)展明顯延遲[11]。

3.2經(jīng)導(dǎo)管腎臟交感神經(jīng)消融術(shù)治療頑固性高血壓 由于非選擇性的交感神經(jīng)切除術(shù)會產(chǎn)生一些嚴(yán)重的不良后果，因此需要一種有效而并發(fā)癥少的新型的手術(shù)方式。有基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)，去腎臟交感神經(jīng)能有效降低血壓，并能使血漿中的去甲腎上腺素水平下降80%～90%，且不會對腎血管壁造成損害[12]。于是，2007年澳大利亞Krum等[13]將經(jīng)皮導(dǎo)管腎動脈交感神經(jīng)射頻消融術(shù)（catheter-based renal sympathetic denervation，RSD）首次用于治療人類高血壓，并于2009年報(bào)道了RSD治療頑固性高血壓的方法取得了初步成功。由此，新的降壓治療技術(shù)即RSD應(yīng)運(yùn)而生。

在澳大利亞以及歐洲多個國家進(jìn)行的多中心Symplicity HTN -1研究是第一個有關(guān)RSD的治療研究，是治療頑固性高血壓的里程碑式的研究[14]。Symplicity HTN -1研究非隨機(jī)化入選了50例頑固性高血壓患者，經(jīng)RSD治療12個月后，血壓下降了27/17mmHg[13]。初步驗(yàn)證了RSD術(shù)對高血壓的治療作用。2011年5月發(fā)表在《Hypertension》雜志上的Symplicity HTN -1非隨機(jī)化前期研究的延長期隨訪數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，延長隨訪期間，術(shù)后18和24個月血壓分別下降26/14mmHg和32/14mmHg，且95%的患者未見手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥。該研究結(jié)果表明頑固性高血壓患者經(jīng)RSD術(shù)治療后，可在2年內(nèi)維持穩(wěn)定的降壓效果，且無明顯的并發(fā)癥發(fā)生[14]。在此工作的基礎(chǔ)上，Esler等[15]對106例頑固性高血壓患者進(jìn)行了名為Symplicity HTN -2的隨機(jī)對照研究，該研究使用隨機(jī)入選患者和設(shè)立藥物對照組的研究方法，用動態(tài)血壓監(jiān)測進(jìn)一步證實(shí)了Symplicity HTN-1的結(jié)果。52例患者在術(shù)后1、3、6個月時血壓分別降低了20/7、24/8、32/12mmHg。進(jìn)一步證明了該手術(shù)的安全性及可行性。

雖然RSD術(shù)治療頑固性高血壓的短期降壓療效令人鼓舞，但RSD治療的長期療效性及安全性終點(diǎn)仍有待考慮[16-17]。為此，2011年7月由Bhatt主持開展了大型多中心的Symplicity HTN -3研究[18]， 該研究為設(shè)立假手術(shù)對照組的隨機(jī)、單盲、多中心研究，在美國90家中心納入535例頑固性高血壓患者，按2：1隨機(jī)分配至RSD組及假手術(shù)組。其研究主要終點(diǎn)為術(shù)后6個月血壓較基線的變化，次要終點(diǎn)為24h動態(tài)血壓變化，安全性終點(diǎn)為術(shù)后1個月終末期腎病及手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率。作為評估RSD治療頑固性高血壓的安全性及有效性的指標(biāo)。在ACC2014會議上公布了Symplicity HTN -3研究的完整結(jié)果：6個月后，RSD組平均收縮壓降低了14.13mmHg，對照組也平均降低了11.74mmHg，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。24h動態(tài)收縮壓的改變同樣無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（RSD組平均減少 6.75mmHg，對照組平均減少4.79mmHg）；而與假手術(shù)組相比，任何原因死亡、終末期腎病、腎動脈或血管并發(fā)癥等復(fù)合主要安全終點(diǎn)事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。最終這一研究未能達(dá)到其有效性臨床研究終點(diǎn)。由此，研究表明，RSD無疑是安全的，但其降壓療效并不顯著，仍有待更多更大規(guī)模的臨床研究予以驗(yàn)證。

4 小結(jié)

綜上所述，腎交感神經(jīng)激活對高血壓形成的關(guān)鍵作用是肯定的，針對這些發(fā)現(xiàn)，采用抑制交感神經(jīng)興奮為目標(biāo)的治療措施，為有效控制血壓提供了新的方向。藥物治療已不再是治療高血壓的唯一方法，RSD術(shù)為頑固性高血壓開辟了新的道路，且該技術(shù)可能對其他與交感神經(jīng)過度興奮的相關(guān)疾病如心力衰竭、肥胖、糖代謝異常、睡眠呼吸障礙、多囊卵巢綜合征等也有潛在的治療作用。但高血壓是多基因、多因素共同作用的結(jié)果，單純的去腎交感神經(jīng)術(shù)是否長期安全有效，以及能否減少遠(yuǎn)期的心血管事件，仍需要進(jìn)行更多深入而全面的相關(guān)研究和實(shí)踐，才能使這一技術(shù)有效地運(yùn)用于臨床，服務(wù)于人類。

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