盡管最近幾十年中,慢性心力衰竭(Chronic heart failure CHF)治療上已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)步。在慢性心力衰竭的病理生理中心肌細(xì)胞的代謝重塑起著關(guān)鍵性作用。目前,心肌細(xì)胞代謝重塑的特點(diǎn)和機(jī)制仍不清楚,可能與心肌細(xì)胞代謝底物的變化和代謝能力下降有關(guān)。在心力衰竭的早期階段,新陳代謝能量來源于脂肪酸的氧化,來促進(jìn)碳水化合物的利用。隨著心力衰竭的發(fā)展,不斷增加的腎上腺素水平和胰島素抵抗再次激發(fā)了大量脂肪酸的吸收和氧化。
1 前言
心力衰竭是各種原因?qū)е滦氖沂湛s或者舒張功能障礙造成心臟結(jié)構(gòu)和功能紊亂導(dǎo)致復(fù)雜的臨床綜合征。在發(fā)達(dá)國(guó)家,大約1%~2%的成年人為慢性心衰患者,70歲或者更大年齡的人群中,慢性心衰的患病率>10%[1]??紤]人口老齡化和不斷提高的醫(yī)療條件,花費(fèi)將不斷增加。
血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β受體拮抗劑、醛固酮拮抗劑、再同步化治療被廣泛應(yīng)用臨床并取得顯著的效果。然而,每年慢性心力衰竭的死亡率仍>10%[2]。越來越多的證據(jù)顯示在CHF病理生理學(xué)中代謝重塑起著關(guān)鍵性作用。
2 慢性心力衰竭的發(fā)病機(jī)制
2.1神經(jīng)激素和心室重構(gòu) CHF的經(jīng)典機(jī)制包括神經(jīng)激素和心室重構(gòu)。迄今為止,神經(jīng)機(jī)制包括腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)和腎素血管緊張素系統(tǒng)的激活,通過增加水和鈉潴留、外周血管收縮、心肌收縮力增強(qiáng)、炎癥介質(zhì)的激活來維持心輸出量。這些生物活化分子的過度表達(dá)對(duì)心臟和血液循環(huán)產(chǎn)生有害的影響,從而促進(jìn)心衰的進(jìn)步發(fā)展。心室重構(gòu)是在CHF發(fā)展過程中是一個(gè)重要的病理生理變化,它包括三個(gè)方面:①心肌組織的重構(gòu),包括左心室的重量、外形、體積等[3]。②心肌細(xì)胞重塑包括心肌細(xì)胞肥大、心肌細(xì)胞的收縮性降低、進(jìn)行性壞死、細(xì)胞調(diào)亡等病理變化。③亞細(xì)胞重塑包括不同程度生化分子和各種亞細(xì)胞器的分子結(jié)構(gòu),例如細(xì)胞外基質(zhì)、肌纖維膜、肌質(zhì)網(wǎng)、肌原纖維、線粒體、能量代謝和細(xì)胞核[4]。
2.2心肌代謝重構(gòu) Decherd等[5]提出了能量匱乏的概念,指出心衰細(xì)胞里面的三磷酸腺苷、肌酸磷酸、肌酐不同程度的減少。最近一些新的藥品(生長(zhǎng)激素和別嘌呤醇)用來治療CHF,他們的作用機(jī)制是通過改善心肌細(xì)胞的新陳代謝起作用。在代謝重塑中最重要的改變是代謝底物的可用性和代謝能力的下降。
3 可用性的代謝基質(zhì)
3.1正常心臟中的能量代謝 在正常心臟每天能量代謝大約需要30g的ATP。像脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮體外源性底物通過氧化磷酸化產(chǎn)生能量。各自底物的利用率取決于本身的濃度、氧的供應(yīng)、心臟的負(fù)荷、激素的水平等[6]。線粒體里脂肪酸的β氧化、三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化大約消耗60%~70% ATP。葡萄糖的分解代謝大約產(chǎn)生10%~40% ATP,大約60%~70% ATP被用于心肌的收縮,其余的30%~40%被用于離子泵的供能。在心肌細(xì)胞里脂肪酸與葡萄糖的新陳代謝相互影響,脂肪酸的代謝增加時(shí)葡萄糖的代謝減少,反之亦然。
3.2嬰兒代謝的細(xì)胞表型 在CHF有關(guān)代謝底物利用率還沒有達(dá)到共識(shí)。De las Fuentes的研究結(jié)果是“嬰兒代謝表型的逆轉(zhuǎn)”。這是從脂肪酸代謝到葡萄糖代謝的逆轉(zhuǎn),這類似于胎兒心臟的代謝行為。在母體里氧含量較低而胰島素水平較高,葡萄糖是心肌代謝的主要能源[7]。另外這個(gè)逆轉(zhuǎn)可能涉及胎兒基因的表達(dá)[8]。
3.2.1脂肪酸代謝的特點(diǎn)和機(jī)制 一些假設(shè)能很好的解釋脂肪酸代謝的減少。脂肪酸通過β氧化能夠提供最高能量的ATP。換句話說,生產(chǎn)同等數(shù)量的ATP而言,脂肪酸氧化與葡萄糖氧化相比較多消耗10%~15%的氧氣。因此,通過轉(zhuǎn)換來提高來提高新陳代謝率是體內(nèi)的自我調(diào)整[9],它的機(jī)制包括以下幾個(gè)方面:①線粒體的數(shù)量和大小在減少,他們的功能受損。②編碼脂肪酸代謝的基因受到抑制和相應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子的下調(diào)。
3.2.2傾向葡萄糖代謝的機(jī)制 葡萄糖代謝的增加應(yīng)該是對(duì)脂肪酸氧化降低的反應(yīng)。它的機(jī)制包括AMPK(單磷酸腺苷活化蛋白酶AMPK)感受細(xì)胞低能量狀態(tài)和激活所有能量生產(chǎn)過程[10]。由脂肪酸氧化下降引起的心肌能量的受損激活A(yù)MPK,AMPK促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白移位至質(zhì)膜,從而促進(jìn)葡萄糖的吸收。此外,AMPK可以激活磷酸果糖激酶-2,磷酸果糖激酶-2通過變構(gòu)作用激活2,6-雙磷酸果糖,進(jìn)步激活磷酸果糖激酶。這在一定程度上解釋葡萄糖代謝增加是糖酵解途徑代替糖氧化途徑。
3.3非胎兒代謝表型
3.3.1底物利用的特點(diǎn) 至關(guān)重要的是在所有心力衰竭研究里胎兒代謝表型沒有被觀察。在其他的研究里得出相反的結(jié)論:在心衰時(shí)脂肪酸代謝上調(diào)而葡萄糖代謝下調(diào)。
3.3.2潛在的因果關(guān)系 在心衰時(shí)脂肪酸代謝上調(diào)或許與腎上腺素水平的升高和胰島素抵抗有關(guān)。循環(huán)血液里過量的脂肪酸阻止了肌肉對(duì)葡萄糖的攝取。過量的脂肪酸也能破壞線粒體的功能,導(dǎo)致過量活性氧的形成和氧消耗量的增加。高水平的脂肪酸能夠激活偶聯(lián)蛋白-2,導(dǎo)致線粒體質(zhì)子梯度的下降和氧的過度消耗。
心衰患者胰島素抵抗是持續(xù)存在的,它的機(jī)制是緩慢增加的交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)導(dǎo)致胰島素分泌、胰島素的反應(yīng)性和骨骼肌血流降低。另外,心衰患者骨骼肌重量的減輕和久坐不動(dòng)的生活方式導(dǎo)致胰島素敏感性的降低。
4 代謝能力
代謝能力指的是直接或者間接導(dǎo)致心衰的心肌產(chǎn)能過程的變化。如上所說,不同條件下,像各不同心衰病因、不同的臨床分期和代謝背景時(shí)代謝底物的特點(diǎn)和機(jī)制是不同的。
代謝極端,人類所研究的新陳代謝,無論能量過剩還是缺乏,都會(huì)導(dǎo)致脂毒性和糖毒性,他們對(duì)心衰有害和導(dǎo)致功能障礙[11]。心衰時(shí)心臟的最佳功能需要葡萄糖和脂肪酸的氧化,阿昔莫司實(shí)驗(yàn)?zāi)苷f明這一點(diǎn)。假設(shè)阿昔莫司能通過減少脂肪酸的代謝來增強(qiáng)葡萄糖代謝,從而來改善心臟功能。然而,人們發(fā)現(xiàn)這個(gè)藥物能顯著減低心臟的工作效率。最有可能的解釋是在心衰時(shí)盡管脂肪酸氧化減少。最有可能的解釋是:盡管脂肪酸氧化在心衰時(shí)是減少的,而且積極的藥物治療導(dǎo)致的進(jìn)步抑制很可能導(dǎo)致功能障礙。
5 結(jié)論
在心衰的早期階段,碳源利用來自于脂肪酸的氧化。隨著心衰的發(fā)展,腎上腺水平的不斷增加和胰島素抵抗導(dǎo)致脂肪酸生物大量吸收和氧化,較低葡萄糖的氧化。隨著心衰嚴(yán)重程度的進(jìn)步增加脂肪酸的氧化和碳的利用明顯減少。雖然如此,心衰時(shí)底物代謝率的轉(zhuǎn)變是適應(yīng)的還是不適應(yīng)、偶爾的還是普遍的和我們能否改變心衰患者的結(jié)局仍不得而知。
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編輯/肖慧