膿毒癥抗凝治療的應(yīng)用

摘要：膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，可進(jìn)一步發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥、膿毒癥休克及多器官功能障礙綜合征，其病死率較高。膿毒癥的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，近年研究發(fā)現(xiàn)，凝血系統(tǒng)異常在膿毒癥病程中具有重要作用，抗凝治療已經(jīng)成為膿毒癥治療的有效手段之一。本文就膿毒癥抗凝治療的應(yīng)用作一綜述。

關(guān)鍵詞：膿毒癥；抗凝；感染

1引言

膿毒癥[1]是指機(jī)體被存在于血液或組織中的各種致病微生物感染，或其毒素所致的一種全身性炎癥反應(yīng)，其重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)是全身性炎癥反應(yīng)、凝血/纖溶系統(tǒng)障礙和免疫功能紊亂等諸因素相互影響、相互作用的結(jié)果。近來(lái)大量的動(dòng)物及臨床研究證實(shí)凝血障礙貫穿于膿毒癥整個(gè)病理過(guò)程，是膿毒癥發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。有研究表明[2]，一半以上的膿毒癥患者均伴有凝血因子的異常，DIC的發(fā)病率為20.11%，病死率高達(dá)63.13%。在膿毒癥中凝血激活與炎癥反應(yīng)的交叉、微血栓的形成需要我們用抗凝劑去避免發(fā)生各種因子瀑布樣激發(fā)致器官功能障礙。因此，使用凝血抑制物（抗凝劑）治療重癥膿毒癥成為研究的熱點(diǎn)。

2抗凝治療

2.1活化蛋白C 活化蛋白C（Activated protein C，APC） 是體內(nèi)天然抗凝物質(zhì)，通過(guò)蛋白水解凝血因子Va和Ⅷa而阻止凝血酶合成，并能中和I型纖溶酶原激活物抑制劑，增強(qiáng)纖溶能力。借助內(nèi)皮細(xì)胞膜凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM）一PC一內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體（EPCR）復(fù)合結(jié)構(gòu)的激活和炎癥細(xì)胞蛋白激酶受體的介導(dǎo)，PC/APC抗凝因子廣泛參與了內(nèi)皮炎癥狀態(tài)的調(diào)節(jié)，表現(xiàn)出潛在抗炎活性[3，4]。Joyce等[5]報(bào)道重組人APC（rhAPC）可以上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞A1、凋亡抑制因子-1及一氧化氮合酶，促進(jìn)抗凋亡和細(xì)胞存活，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，間接產(chǎn)生抗炎作用。Xue等[6]則認(rèn)為rhAPC能夠上調(diào)間質(zhì)金屬蛋白酶-2的表達(dá)和活性，促進(jìn)細(xì)胞存活和抑制凋亡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床觀察均證實(shí)PC系統(tǒng)活力下降將導(dǎo)致感染后炎癥反應(yīng)惡化。

最近一項(xiàng)大規(guī)模、低死亡風(fēng)險(xiǎn)膿毒癥研究納入急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)估（Acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）。研究發(fā)現(xiàn)rhAPC治療組D一二聚體、IL-6降低，纖溶酶原升高，而嚴(yán)重出血的機(jī)率高于安慰劑組；APACHE II評(píng)分<25分或單一器官功能衰竭的患者，rhAPC組較安慰劑組28d存活率差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]，而APACHE II評(píng)分≥25分或出現(xiàn)MODS的患者，rhAPC組較安慰劑組休克及呼吸功能不全的恢復(fù)時(shí)間縮短，28d病死率降低。盡管存在爭(zhēng)論，在2008年嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克管理指南中，建議對(duì)多數(shù)APACHE II評(píng)分在-25分以上或出現(xiàn)MODS的患者，如果沒(méi)有禁忌證應(yīng)使用rhAPC（推薦級(jí)別2B）[8]。rhAPC價(jià)格昂貴，限制了其在臨床中的應(yīng)用，其最大意義是反證了高凝問(wèn)題在膿毒癥中的重要性，以及抗凝、促纖溶和抗炎在膿毒癥治療中的前景[9]。

2.2重組組織因子途徑抑制物 組織因子途徑抑制劑（TFPI）是由內(nèi)皮細(xì)胞合成并分泌的天然抗凝藥物，為絲氨酸蛋白酶抑制劑，可直接抑制Xa及組織與Ⅶa的結(jié)合并調(diào)節(jié)其在局部的表達(dá)，是體內(nèi)最重要的外源性凝血途徑抑制物。有研究表明，TFPI可降低IL-6水平，降低膿毒癥模型動(dòng)物的病死率[10]。

一項(xiàng)對(duì)TFPI在膿毒癥治療中療效觀察的國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)--PTIMIST（The optimizedphaseⅢ tifacogin in multicenter international sepsis tria1）研究主要評(píng)價(jià)TFPI在重度膿毒癥伴國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高患者中的治療意義，結(jié)果顯示，治療組和對(duì)照組間28d病死率差異無(wú)顯著性（P=0.88）[11]。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)[12]，INR<1.2的患者TFPI治療組28d病死率明顯低于安慰劑組（TFPI組12.0%，安慰劑組22.9%，P=0.05）；INR >1.2的患者TFPI治療組沒(méi)有聯(lián)合使用肝素的患者28d病死率亦明顯低于安慰劑組（TFPI組34.6%，安慰劑組42.7%，P=0.05）；但聯(lián)合使用肝素的患者兩組之間病死率差異無(wú)顯著性。目前尚不能確定TFPI對(duì)膿毒癥是否具有臨床療效。

2.3抗凝血酶-Ⅲ 抗凝血酶-Ⅲ是最重要的抗凝血酶的天然抑制劑，近年的研究表明[13]，抗凝血酶-Ⅲ不僅僅是一個(gè)抗凝血酶制劑，還有抗炎性反應(yīng)的特性，肝素與內(nèi)皮細(xì)胞表面葡糖胺聚糖可增強(qiáng)抗凝血酶-Ⅲ的抗凝活性，與肝素結(jié)合后其抗凝能力提高[14]。抗凝血酶-Ⅲ 可與中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞的表面受體結(jié)合，抑制炎性反應(yīng)，大規(guī)模重癥膿毒癥患者三期臨床觀察證實(shí)[15]，抗凝血酶-Ⅲ不能改善最終死亡率，但部分患者可以從中受益。

2.4肝素鈉及低分子肝素鈉 肝素目前作為一種抗凝劑已廣泛用于DIC治療及血栓性疾病的防治。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道[16]，肝素能抑制凝血系統(tǒng)的激活，在DIC前狀態(tài)中療效肯定，副作用小。三項(xiàng)大的III期臨床實(shí)驗(yàn)[17]都用到了小劑量肝素，研究結(jié)果也表明藥物干預(yù)是有效安全的，最近，Slofstra[18]等用內(nèi)毒素注人大鼠體內(nèi)制備重癥膿毒癥和MODS模型，制模前對(duì)觀察組和對(duì)照組分別給予低分子肝素（LMWH）和鹽水，以觀察LMWH在重癥膿毒癥引起的DIC中抗凝和抗炎作用。研究結(jié)果顯示，LMWH可提高抗Xa因子活性，減少組織器官微血栓的形成。減少器官損傷，提高患鼠的生存率（觀察組為50%，對(duì)照組為25%，P=0.06），但對(duì)炎癥因子TNF-a、IL.6等無(wú)明顯抑制作用。國(guó)內(nèi)艾宇航[19]等對(duì)40例入住ICU的膿毒癥患者進(jìn)行LMWH治療，研究發(fā)現(xiàn)，LMWH治療膿毒癥可抑制炎癥介質(zhì)和氧自由基釋放，臨床應(yīng)用安全，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥。但其對(duì)炎癥反應(yīng)和凝血過(guò)程的進(jìn)一步影響及遠(yuǎn)期治療效果，尚需大量研究加以明確和驗(yàn)證。張紅松[20]等針對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者進(jìn)行低分子肝素和小劑量尿激酶干預(yù)治療，與對(duì)照組相比，小劑量尿激酶聯(lián)合低分子肝素可降低膿毒癥患者的高凝狀態(tài)，但對(duì)預(yù)后無(wú)影響。

3結(jié)語(yǔ)

膿毒癥的病理生理過(guò)程相當(dāng)復(fù)雜，抗凝治療為膿毒癥的治療提供了一些希望?？鼓委熡谐鲅L(fēng)險(xiǎn)，能否在膿毒癥病程中找到反映凝血功能紊亂敏感而特異的指標(biāo)，以盡早確定抗凝時(shí)機(jī)，從而及時(shí)阻止膿毒癥病程進(jìn)展、改善預(yù)后、降低病死率，尚待進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]王紅，張淑文，任愛(ài)民.重度膿毒癥凝血功能紊亂于病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)系[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2014，14（10）：804-806.

[2]Cornet AD，Smit EG，Beishuizen A，et，al.The role of heparin and allied ampounds in the treatment of sepsis[J].Thromb Haernose，2013，98（3）：579-586.

[3]Fourrier F.Recomb inant human activated protein C in the treatment of severe sepsis：all evidence ased review[J].Crit Care Med，2012，32（11 Suppl）：534-541.

[4]Van der Wouwer M ， Coilen D ， Conway EM. Thrombomodulin-protein C-EPCR system ：integrated to regulate coagulation an d inflammation[J].Arteriscler Thromb Vasc Biol，2013，24：1374-1383.

[5]JOYEE D E，GEl.BERT L，CIAECIA A，et a1.Gene expression profile of antithrombotic protein c defines new mechanisms modulating inflammation and apoptosis[J].J Biol Chem，2014，276（14）：11199-11203.

[6]XUE M，THOMPSON P，KELSO I，et a1.Activatp rotein C stimulates proliferation，migration and wounded closure，inhibits apoptosis and upregulates MMP-2 activ·ity in cultured human keratinocytes[J].Exp Cell Res，2012，299（1）：119-127.

[7]FRANCHINI M，LIPPI G，MANZATO F.Recent acquisitions in the pathophysiology，diagnosis and treatment of disseminated intravascularcoagulation[J].Thromb J， 2013，21（4）：4.

[8]DELLINGER R P，LEVY M M，CADET J，et a1.Surviving Sepsis Campaign：International guidelines for management of severe sepsis and septic shack：2008[J].Intensive Care Med，2014，34（1）：17-60.

[9]姚詠明，孟海東.嚴(yán)重膿毒癥抗凝治療的新認(rèn)識(shí)[J].中華兒科雜志，2014，44（8）：569-572.

[10]CREASEY A A，CHANG A C，F(xiàn)EIGEN L，et a1.Tissue factor pathway inhibitor reduces mortality from Escherichia coli septic shock[J].J Clin Invest，2013，91（6）：2850-2860.

[11]Abraham E，Reinhart K，opal s，et al.Efficacy and safety of tifacogi （recombinant tissue factor pathway inhibitor）in severe sepsis：a raildomized controlled trial[J].JAMA，2013，290：238-247.

[12]Smithies MN，Weaver CB.Role of the tissue factor pathway in the pathogenesis and management of multiple organ failure[J].Blood Coagul Fibrinolysis，2014，15（Suppl i）：S1120.

[13]Wiedernamv CJ ；Hoffoman JN，Juers M，et al.High-dose antithrom-bin Ⅲ in the treatment of severe sepsis in patients with a high risk of death：efficauy and safety[J].Crit Care Med，2014，34（2）：285-292.

[14]Hoffmann JN，Mahlbayer D，Jochum M ，et al.Effect of Long-term and high-dose antithrombin.Supplementation on coagulation and fibri-nolysis in patient with severe sepsis [J].Crit-Care-Med，2012，32（9）：1851-1859.

[15]Larosa Sp，Opal SM.Tissae factor pathway inhibitor and antithrorn-bin trial results [J].Crit-Care-Clin，2013，21（3）433-448.

[16]Aok：N，Matsuda J，Saito H，et al.A comparative doubie blind randomized trial of disseminated intravascular coagulation [J].In J Hematol，2012，75：540-547.

[17]ROBERTSON M S.Heparin：the cheap alternative forimmunomodulation in sepsis？[J].Crit Care Resusc，2014，8（3）：235-238.

[18]Slofstra SH，Vanlt Vear C，Buurrnan WA，et al.Lon molecudav weight heparm attenuates multiple organ failure ina murine model of disseminated.intravascular coagn lation[J].Crit Care Med，2012，33：1365-1370.

[19]艾宇航，張麗娜，龔華，等.低分子量肝素治療膿毒癥的前瞻性臨床研究[J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，2013，12（17）：736-739.

[20]張紅松，李培杰，陳天鐸，等.血栓前體蛋白測(cè)定在嚴(yán)重膿毒癥中的意義及干預(yù)治療對(duì)其的影響[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2014，25（1）：4-6.編輯/孫杰