警惕人類基因改造

“抱歉?！秉S軍就拒絕采訪，掛斷電話。這位中山大學(xué)35歲的副教授，在國際生物學(xué)界掀起一場倫理規(guī)范的“史詩”般的討論后，打算抽身。

2015年4月18日，國內(nèi)期刊《蛋白質(zhì)與細(xì)胞》在線發(fā)表了黃軍就團隊的研究——用基因編輯技術(shù)對人類胚胎進行基因改造。此前，黃軍就曾向世界知名期刊《自然》（Nature）和《科學(xué)》（Science）投此篇文章，被拒稿。他認(rèn)為，部分原因是倫理異議。

中國科學(xué)家在編輯人類胚胎基因的消息由此不脛而走，自2015年1月，一批國際生物學(xué)家陸續(xù)展開討論，主流觀點是修改人類胚胎基因存在嚴(yán)重風(fēng)險，呼吁停止相關(guān)研究，禁止任何人類生殖細(xì)胞的基因組編輯應(yīng)用于臨床。

在科研界，首次發(fā)表往往獨具意義，“只有第一，沒有第二”，是科研競爭的真實寫照。但黃軍就的“首次”陷入爭議漩渦，基因編輯技術(shù)的倫理紅線究竟在哪？對已有共識的研究禁區(qū)，中國科學(xué)家應(yīng)持何種態(tài)度？厘清這些問題，中國基因治療研究才能穩(wěn)步、健康地發(fā)展。

越界爭議

在得知“有一些野蠻的實驗室可能已經(jīng)在人類胚胎上進行基因編輯實驗”，美國加州大學(xué)伯克利分校教授杜德尼（Jennifer Doudna）坐不住了，她立即組織了一次會議，召集20多位生物學(xué)家、倫理學(xué)家和法律專家聚集到加州納帕谷，在一個葡萄園中商討如何合理地控制與使用這些技術(shù)的措施。

杜德尼曾參與開發(fā)CRISPA-Cas9基因編輯技術(shù)，正是黃軍就在研究中采用的技術(shù)。β地中海貧血是一種遺傳疾病，可導(dǎo)致嚴(yán)重貧血、發(fā)育不良，甚至引起新生兒死亡。其致病源頭是一個特定基因的突變。黃軍就團隊試圖在胚胎中改變這一基因突變，一旦成功，將來能讓有該家族病史的新生兒不再患病。

“這樣的實驗是不恰當(dāng)?shù)摹，F(xiàn)在需要研究這種技術(shù)的安全性、有效性和有關(guān)分娩的知識。”杜德尼曾對媒體表示，相關(guān)實驗可以在人類以外的動物身上進行。因此，不僅應(yīng)該暫停改造胚胎的研究，還應(yīng)該暫停利用CRISPA-Cas9技術(shù)改變?nèi)祟惥雍吐炎拥难芯俊?/p>

杜德尼的觀點在歐美生物學(xué)界頗具代表性。根據(jù)《自然》報道，大約有40個國家限制或禁止類似研究。

目前，美國沒有正式禁止人類生殖細(xì)胞的基因編輯研究。但在4月29日，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）發(fā)表聲明，重申禁止對人類胚胎進行基因改造的長期政策，不會向這類研究提供科研經(jīng)費。

中國沒有成形的法律條文禁止類似的研究。

事實上，黃軍就團隊規(guī)避了國際研究禁區(qū)：正常的受精卵是一個卵細(xì)胞結(jié)合一個精子后形成的，但他在實驗中使用了一種異常胚胎——一個卵細(xì)胞接受了兩個精子，這種胚胎不能正常發(fā)育，本來就會被醫(yī)院廢棄。黃軍就團隊從一家婦產(chǎn)醫(yī)院門診獲得了這些人類胚胎，捐獻(xiàn)者簽署了知情同意。

中國社科院研究員、醫(yī)學(xué)倫理專家邱仁宗告訴《財經(jīng)》記者，“為了治愈遺傳病以及其他疾病，是允許對人類胚胎進行研究的一個站得住腳的理由?！?/p>

對于有些國外科學(xué)家指責(zé)這項研究跨越了改造人類生殖系基因的邊界，邱仁宗認(rèn)為這一評論言之過早，“只是在準(zhǔn)備跨越這條邊界，而實際上尚未跨越。”他的理由是，在不可存活的胚胎上進行體外研究，既沒有從事人胚基因組修飾的臨床試驗，更沒有從事其臨床應(yīng)用。

中山大學(xué)方面認(rèn)為，論文引發(fā)的爭議屬正常學(xué)術(shù)爭論，明確表示校方和相關(guān)研究人員都不會就此置評。

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院人文學(xué)院教授張新慶對中山大學(xué)的聲明不滿：如果校方覺得沒有問題，就應(yīng)該理直氣壯地與國際科學(xué)界公開辯論，將倫理審查的決策過程公開。他告訴《財經(jīng)》記者，在國際生物學(xué)界，干預(yù)后代的基因是“無人敢碰的底線”。國外科學(xué)家出于倫理考慮不敢做，中國科學(xué)家開了先河。

技術(shù)缺陷

從技術(shù)角度看，這種嘗試“為時過早”。

2013年，CRISPA-Cas9技術(shù)問世，大大降低了基因改造的成本和操作難度。此前，研究人員無法對靈長類動物的基因進行精確的改變。

那些嘗試對靈長類動物進行基因修飾的科學(xué)家，都依賴于病毒導(dǎo)入外源基因的方法生成預(yù)期的突變，但突變位點不可預(yù)知，且無法控制突變數(shù)量。這個痛點因CRISPA-Cas9的到來迎刃而解。它允許科研人員準(zhǔn)確地切掉選擇的基因，插入新的基因。而且操作如此簡單，任何一個有基本分子生物學(xué)背景的學(xué)生都能在很短時間內(nèi)學(xué)會并操作。

接下來幾個月，許多科研團隊利用它來切除、添加、激活或抑制老鼠、斑馬魚、細(xì)菌、果蠅、酵母、線蟲和農(nóng)作物細(xì)胞中的目標(biāo)基因，人類體細(xì)胞的基因改造也成功了。對卵子、精子和胚胎的基因改造，在技術(shù)上沒有什么門檻了。

但這話說的為時尚早。原因在于CRISPA-Cas9技術(shù)存在脫靶效應(yīng)，即會打中設(shè)計之外的額外靶點。這意味著，該技術(shù)有一定的概率“篡改”靶標(biāo)序列以外的基因。

在黃軍就的研究中，團隊實驗操作胚胎86枚，等待48個小時后存活71個胚胎，最終54例通過基因測試，其中只有28個胚胎的目標(biāo)片段被成功剪切，而且只有很少一部分成功修飾了基因。

由于在胚胎中基因改造會被世世代代地遺傳下去，所以應(yīng)用于臨床的前置條件，就是要盡最大可能降低這種風(fēng)險。邱仁宗表示，風(fēng)險在于，當(dāng)修正既有的致病基因時，卻產(chǎn)生新的致病基因，脫靶后在其他地方插入新的DNA片段引起疾病。更加危險的可能是，有些人利用這樣簡單的技術(shù)，去從事有惡意目的的研究，從而危害社會和人類。

《自然》對此的評論是，用現(xiàn)有技術(shù)對人類胚胎進行基因編輯，可能會對下一代產(chǎn)生無法預(yù)計的影響。這也是生物學(xué)界堅決反對將生殖系基因改造技術(shù)過早應(yīng)用于臨床的重要原因。

“如果你想用正常的胚胎做研究，需要接近100%的成功率?！秉S軍就在《自然》網(wǎng)站上解釋。出于這個原因，他已經(jīng)停止使用胚胎的嘗試。由于重大的安全問題沒有解決，為此需要很長時間進行人組織的體外研究，以及包括靈長類或猿類在內(nèi)的動物研究，以獲得相關(guān)技術(shù)的安全性和有效性證據(jù)。

麻省理工學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)家馮國平教授認(rèn)為，改造生殖細(xì)胞基因的想法非常好，只不過限于目前的技術(shù)，這個想法真正付諸實踐還需要10年到20年。

兩條紅線

人類生殖系基因修飾不能進行臨床試驗，這是從生命倫理學(xué)角度劃出的一條紅線。

在開始人類生殖系基因組改造的臨床研究前，必須要有公眾的批準(zhǔn)，因為基因庫為社會所有成員所有，而生殖系基因治療將影響基因庫，公眾應(yīng)完全了解這種治療的含義，當(dāng)知情的公眾通過種種途徑表達(dá)他們的支持，才能開始臨床試驗。因而，在可預(yù)見的未來，人類的生殖系基因組改造不會出現(xiàn)在科學(xué)家的研究日程上。

這條紅線被英國撕開了一個小小的缺口。2月，英國國會批準(zhǔn)使用線粒體轉(zhuǎn)移技術(shù)來對生殖系進行基因治療，以預(yù)防線粒體病遺傳至后代。

英國此舉引發(fā)了國際學(xué)界的爭論。不過，因為線粒體DNA與核內(nèi)基因組是相對隔離的，如果線粒體移植發(fā)生負(fù)面作用，對基因組的影響不大。

在英國國會通過批準(zhǔn)此決議前，先有納菲爾德生命倫理學(xué)理事會的詳盡而立論有據(jù)的倫理和政策報告，后有英國社會各界的廣泛而充分的討論，從而在實質(zhì)倫理和程序倫理方面全社會達(dá)成了廣泛的一致意見。

另一條基因修飾紅線是，非醫(yī)學(xué)目的、改善非病理性性狀的基因修飾，對于這樣的基因修飾技術(shù)，目前都不予以考慮，甚至不去碰觸研究。

試想一下，改動某個與壽命相關(guān)的基因，你的后代可以長壽，那是多么誘人的事情。為人父母都想要一個完美的孩子，如果技術(shù)上可行，將會導(dǎo)致部分準(zhǔn)父母們選擇孩子的眼睛、頭發(fā)顏色、膚色，乃至智力水平。張新慶稱，這就相當(dāng)于父母和科學(xué)家聯(lián)手設(shè)計嬰兒，規(guī)劃其未來的生活。從倫理角度看，“父母沒有這個權(quán)力”。

美國的獨立性民調(diào)機構(gòu)皮尤研究中心（Pew Research Center），在2014年8月進行的一項調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，有46%的成年人支持對嬰兒進行基因改造，以降低患重病的風(fēng)險。不過，有83%的人認(rèn)為，如果這樣做是為了使嬰兒更聰明，那就是對“醫(yī)學(xué)的過度利用”。

在西方生物學(xué)界有種觀點，認(rèn)為亞洲對人類胚胎研究有更少的宗教禁忌。因此，亞洲科學(xué)家在研究上享有更大的自由。國際生物學(xué)界的擔(dān)憂不無道理?！案杉?xì)胞治療”在中國泛濫即是一例，在技術(shù)、監(jiān)管、倫理論證都未成熟時，數(shù)百家醫(yī)療機構(gòu)已開展起所謂“干細(xì)胞治療”，這些史無前例的違規(guī)案件，到現(xiàn)在也沒有受到嚴(yán)肅處理。

基因編輯技術(shù)在中國會不會重蹈干細(xì)胞治療的覆轍，基礎(chǔ)研究還沒搞明白，就在逐利資本的蜂擁下，迅速進入臨床研究、臨床應(yīng)用？張新慶建議，國家衛(wèi)計委應(yīng)盡快將人類基因編輯技術(shù)納入第三類醫(yī)療技術(shù)加以管理。第三類醫(yī)療技術(shù)因涉及倫理問題，安全性、有效性尚需規(guī)范，在開展研究前，必須要省級衛(wèi)計委、甚至國家衛(wèi)計委備案，經(jīng)批準(zhǔn)后才能開展研究。

5月6日，《自然》發(fā)表社論，呼吁社會各界、研究機構(gòu)、生物倫理學(xué)領(lǐng)域和監(jiān)管機構(gòu)各方對人類生殖細(xì)胞基因編輯進行公開討論。