細(xì)胞凋亡途徑轉(zhuǎn)向

摘要：腫瘤學(xué)研究在癌基因論指引下取得了迅猛進(jìn)展，然而癌癥卻日益成為人類第一殺手。究其原因，并非由于技術(shù)落后，而是研究方向有問題。20世紀(jì)50年代，Warburg曾對(duì)癌潛伏期進(jìn)行過開創(chuàng)性的探索提出了腫瘤起源的代謝觀到了70年代，癌基因論興起，研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)到了成癌細(xì)胞，成為該研究領(lǐng)域的主流。分子腫瘤學(xué)的迅猛發(fā)展深入揭示了癌癥的本質(zhì)，同時(shí)也暴露出癌基因論的癌本位視角錯(cuò)位問題。人人都攜帶癌基因的宿命觀點(diǎn)并不符合進(jìn)化論自然選擇原理近期意外發(fā)現(xiàn)，促細(xì)胞凋亡的抑腫瘤因子卻促進(jìn)了腫痛發(fā)生結(jié)合細(xì)胞凋亡前期和腫瘤存在某些共性，以及生長因子既抑癌叉促癌的雙刃行為，引出了關(guān)于癌潛伏期本質(zhì)的發(fā)育生物學(xué)觀一細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)向假說結(jié)論是如果把主要研究資源，在分子腫瘤學(xué)成就基礎(chǔ)上，重新配置到潛伏期的探索，便可能形成有效防治策略：當(dāng)癌細(xì)胞尚處于癌前體階段，便提前將其診斷和處理。

關(guān)鍵詞：細(xì)胞凋亡；腫瘤發(fā)生；Warburg效應(yīng)；癌基因

中圖分類號(hào)：Q784文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1007-7847（2015）01-0001-05

Transformation of Apoptotic Pathway：Development-Biological Concept of Tumor Formation

XIAO Jing-ping

（College of Life Sciences，South China Agricultural University，Guangzhou510642，Guangdong，China）

Abstract：Oncology directed by oncogene regime has been progressing rapidly，yet cancers have been becoming the first place killers of human beings.It is not technology backward but the direction of research that contributes to such a paradox.In 1950s，Otto Warburg carried out pioneer works about the latency period of cancer from the stand point of metabolism，discovering the well known aerobie glycolysis.Since the establishment of oncogene regime in 1970s，the emphasis of research has been turned to blown cancers.The rapid development of molecular oncology has explained in depth the standard point of view of this regime，resulting in an concept of fatalism that everybody bears on cogenes，contradicting to the evolution principle of natural selection.Recent discoveries that some apoptosis promoting factors，or the tumorsuppressors，promoted tumor formation，taking to get her with some featuress hared by bothearly apoptosis and tumorigenesis，and two-faced nature（promoting both apoptosis and on cogenesis）of certaing rowth factors，led to an ewconcep to the latencyperiod of cancetrans form ation of apoptotic pathway in to on cogenesis.It is concluded that if the majorresea rchresources could be redistributed to the exploration of latency period on the basis of the achievement of molecular oncology.an effective strategy of cure and prevention might be developed so that malignant cancers could be effectively detected and treated while they still are cancer precursors.

Keywords：apoptosis；oncogenesis；Warburgeffect；oncogene

當(dāng)今在腫瘤學(xué)領(lǐng)域里，癌基因理論研究迅猛發(fā)展，各類信息呈爆炸式累積。然而，反觀臨床方面，癌癥卻日益增長為人類的頭號(hào)殺手。我們認(rèn)為，形成這種嚴(yán)峻局面的原因主要不在先進(jìn)的分子水平的技術(shù)層而上。而是指導(dǎo)癌癥研究的方向出了問題。為此，首先檢討了癌基因論的得失；然后重溫了Warburg關(guān)于癌潛伏期的開創(chuàng)性研究；接下來討論了基于發(fā)育生物學(xué)的細(xì)胞凋亡途徑轉(zhuǎn)向假說（下文簡稱凋亡轉(zhuǎn)向apoptosis transformation）及其實(shí)驗(yàn)依據(jù)；最后，提出關(guān)于在代謝論和癌基因論成就的基礎(chǔ)上，將主要研究資源重新配置到癌潛伏期的建議。

1癌基因論

1.1癌基因論的貢獻(xiàn)和矛盾

20世紀(jì)70年代，隨著分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展。在癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了基因變異。在這個(gè)突破性的發(fā)現(xiàn)引領(lǐng)下，以原癌基因（prooncogene）為基石的癌基因論建立了起來，成為發(fā)展分子腫瘤學(xué)的里程碑[1]。概括來說。癌基因論有兩大貢獻(xiàn)：

1）在分子水平上深入揭示了癌細(xì)胞的本質(zhì)。癌基因論的成熟概念認(rèn)為，癌是一種基因病，由體細(xì)胞突變引發(fā)而無序增長的單細(xì)胞克隆所構(gòu)成，值得注意的是，這種體細(xì)胞突變是隨機(jī)地發(fā)生在整個(gè)基因組內(nèi)的只有在偶然情況下，突變發(fā)生在一系列而不只是單個(gè)有關(guān)基因時(shí)，DNA受損細(xì)胞才可能逐漸發(fā)展成癌[2]，因此，并不存在單一的致癌基因變異（cancer causing alteration），而只有一系列的涉癌基因變異（cancer contributing alteration）。由此可見，從一個(gè)DNA受損細(xì)胞蛻變?yōu)榘┑母怕蕦?shí)際上是較低的。這就是為何估計(jì)癌變會(huì)有一個(gè)長達(dá)十幾年，乃至數(shù)十年漫長潛伏期[3、4]。這是一個(gè)重大的理論上的突破，給人們帶來了從分子水平上早期診斷，以及通過細(xì)胞操作根治癌癥的期望。在臨床上也出現(xiàn)了一些高科技治療方法

2）在分子水平上推動(dòng)了發(fā)育生物學(xué)的發(fā)展。事實(shí)上，許多在發(fā)育上的重要生長因子，首先是作為癌基因被發(fā)現(xiàn)的。例如，首批定性為抑癌因子的p53。最初被認(rèn)為是癌基因。后續(xù)的實(shí)驗(yàn)才發(fā)現(xiàn)。當(dāng)初合成供試p53的cDNA，其模板mRNA是從腫瘤細(xì)胞中提取的[3]。另外，同為首批定性為抑癌因子的Rb其最初被發(fā)現(xiàn)時(shí)也認(rèn)為是癌基因[3]。另一個(gè)有意思的例子則是cMyc的行為。這個(gè)眾所周知的癌基因，后來證明它的發(fā)育生物學(xué)功能是促進(jìn)細(xì)胞分裂，而且在DNA受損細(xì)胞修復(fù)失敗后，立即擴(kuò)增促進(jìn)p53依賴的細(xì)胞凋亡途徑。它的促癌功能只有在p53或抗細(xì)胞凋亡因子，如Bim，失效時(shí)，才會(huì)表現(xiàn)出來[4]。

1.2發(fā)育生物學(xué)上的視角錯(cuò)位

這里所謂的視角錯(cuò)位，指的是癌本位觀點(diǎn)。即：在觀察腫瘤發(fā)生時(shí)，單從癌體而不是從整體出發(fā)；在分析理解累積的信息時(shí)，只從癌細(xì)胞而不是從腫瘤發(fā)育的全過程著眼。癌本位視角在研究方向上的偏差，主要表現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：

1）不符合系統(tǒng)發(fā)育學(xué)，也就是進(jìn)化論的原理。眾所周知，腫瘤發(fā)生是高度分化細(xì)胞朝著低分化胚性細(xì)胞的退化過程。然而進(jìn)化論的基本法則是物競天擇，適者生存。因此人們不禁要問，在嚴(yán)酷的自然選擇壓力下進(jìn)化生存過來的高等動(dòng)物。其基因組中為何會(huì)出現(xiàn)導(dǎo)致細(xì)胞退化，并可能威脅生命的原癌基因？其實(shí)，大量事實(shí)已經(jīng)證明，所謂原癌基因無一不是細(xì)胞高度分化所必須的生長調(diào)節(jié)基因。由于在癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了它們的偶然性變異。便倒過來將它們稱之為原癌基因（甚至癌基因），無疑是出于癌本位視角。這種錯(cuò)位阻礙了對(duì)癌癥起源的深入探索，并在人們心理上造成極大危害，產(chǎn)生了某種宿命的恐癌癥。如前所述。即便是某個(gè)調(diào)節(jié)基因偶然發(fā)生了變異使細(xì)胞進(jìn)入癌潛伏期，但要蛻變?yōu)榘┘?xì)胞尚需經(jīng)歷一系列基因變異，其概率是不高的，而且即便是漫長的潛伏期也始終是處于良性狀態(tài)。并不可怕。癌癥之所以成為第一殺手。主要是人們把主要的研究資源投入到了癌細(xì)胞出現(xiàn)以后，令研究者競相去發(fā)現(xiàn)新的所謂癌基因，以致等到難以對(duì)付的癌細(xì)胞形成后，才去研究其治療方法。盡管這樣做也是十分必要的。卻給了一系列調(diào)節(jié)基因的涉癌變異以充分的時(shí)問，錯(cuò)過了容易防治的，漫長的良性潛伏階段。

2）對(duì)大量分子信息缺乏發(fā)育生物學(xué)的整合。癌基因論已從初始的“一種原癌基因誘發(fā)一種癌”發(fā)展為“致癌變異（alteration）通過階聯(lián)式信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（signaling cascade）傳導(dǎo)致癌信息”：再進(jìn)一步發(fā)展為“諸多涉癌變異途徑形成了線路網(wǎng)絡(luò)（Circuit network），通過彼此之間對(duì)話確定癌變結(jié)果[3]。這是腫瘤學(xué)的重大發(fā)展。然而問題是，致癌信息累積越來越多，網(wǎng)絡(luò)也越來越復(fù)雜，而研究者面對(duì)這種局面已經(jīng)顯得有些束手無策了。借用Weinberg的形象的表述，研究者幾乎被淹沒在難以消化的海量信息之中了[3]。這表明，如果不跳出分子水平，就無法深入理解分子信息的整體意義。如同生態(tài)學(xué)，在了解不同類型植物群落內(nèi)物種間的關(guān)系后，還需將不同群落整合起來，才能發(fā)現(xiàn)從分化的巖石表而形成的低等植物物群落，逐步發(fā)展為雨林群落頂級(jí)社會(huì)（climax）的原理——植物演替規(guī)律（plant succession）。同理，任何高等動(dòng)物的生長發(fā)育也都是分階段進(jìn)行的，細(xì)胞癌變也不例外。通過漫長的潛伏期的不同階段，癌體的出現(xiàn)便是這個(gè)過程的頂級(jí)、癌基因論雖然在頂級(jí)成癌階段獲得了大量突破性信息，但是如果放棄了潛伏期的研究，便無法真正理解諸多信息對(duì)癌細(xì)胞起源的意義，對(duì)成癌階段的理解也是有限的。不幸的是。Warburg對(duì)潛伏期的開創(chuàng)性研究方向已完全被癌基因論所取代？一提起這位大師，人們就從有氧糖酵解一詞的字面上認(rèn)為他的貢獻(xiàn)是，發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞在有氧條件下卻運(yùn)行糖酵解途徑其實(shí)，這并非是他的原意。

2重溫Warburg對(duì)癌潛伏期的開創(chuàng)性研究

1956年。Warburg在SCIECE上發(fā)表了一篇題為《On the Origin of Cancer Cells》（《論癌細(xì)胞的起源》）的著名論文[5]。他在概括了有關(guān)研究后，得出了一個(gè)開創(chuàng)性的結(jié)論：癌細(xì)胞的漫長潛伏期，在代謝上是受損傷的有氧呼吸（aerobic respiration）途徑被無氧發(fā)酵（anerobic fermentation）途徑逐步取代的過程、習(xí)慣上被稱為aerobic glycolysis（有氧糖酵解）?，F(xiàn)在這個(gè)詞已被廣泛理解為癌細(xì)胞在充分的有氧環(huán)境下卻運(yùn)行糖酵解途徑，并認(rèn)作癌細(xì)胞的代謝標(biāo)志：這雖然并不算錯(cuò)，卻偏離了Warburg對(duì)癌癥潛伏期的開創(chuàng)性研究。重溫這篇經(jīng)典論文的價(jià)值，可概括它有以下幾層意義。

1）癌潛伏期有兩個(gè)階段：第一階段是，機(jī)體細(xì)胞的有氧呼吸途徑受到不可逆轉(zhuǎn)的脅迫性損傷；第二階段是，受傷細(xì)胞在長期生存競爭中，其中一部分因能量匱乏而消亡。另一部分則因發(fā)酵途徑的增長彌補(bǔ)了能量損失而生存下來。他給予此潛伏期的代謝特征一個(gè)腫瘤學(xué)術(shù)語——有氧糖酵解，并定義為，受脅迫傷害的有氧呼吸和增長的替補(bǔ)無氧發(fā)酵相互作用的過程。

2）由于發(fā)酵是低等生物的呼吸途徑，它促進(jìn)高度分化的細(xì)胞退化為低等生物細(xì)胞形態(tài)，也就是自由生長的癌細(xì)膽：有氧呼吸受損細(xì)胞的癌變速度取決于其發(fā)酵代謝增長的速度，這正是老鼠的癌變速度快于人類的原因。事實(shí)上，癌細(xì)胞的發(fā)酵呼吸值非常接近野生繁殖的酵母菌Torula。

3）多數(shù)癌細(xì)胞潛伏期都存在一個(gè)“休眠癌（sleeping cancer）”階段。它們在形態(tài)上接近于癌細(xì)胞，但發(fā)酵速率尚未完全補(bǔ)償ATP的損失，是最容易接受治療的時(shí)期，可以把這個(gè)狀態(tài)理解為癌前體（cancer precursor）。

4）Warburg強(qiáng)調(diào)，細(xì)胞癌變過程的有氧發(fā)酵是毋容置疑的。因此，只有理解了有氧呼吸為何受損，以及大量增長的發(fā)酵從何而來。我們才能了解癌細(xì)胞的起源。任何對(duì)生命過程的解釋如果能還原為物理和化學(xué)過程，這種解釋就是不可替代的。因此，他認(rèn)為任何致癌劑的突變?nèi)绻荒芾斫馄浯x機(jī)理，就只是一句“空話”而已。顯然。彼時(shí)的Warburg尚未領(lǐng)會(huì)到分子生物學(xué)的威力。他的這番道理現(xiàn)在應(yīng)該倒過來說：如果沒有分子生物學(xué)的深入研究，他的有氧糖酵解之謎是無法揭露的?，F(xiàn)在已經(jīng)充分證明，生長因子p53的一個(gè)重要功能是調(diào)控呼吸鏈和糖酵解的運(yùn)行。它的突變正是Warburg效應(yīng)的分子機(jī)制[6、7]。

盡管癌基因論的發(fā)展已徹底淡化了Warburg關(guān)于癌潛伏期的研究，然而分子腫瘤學(xué)的蓬勃發(fā)展卻將其重新引進(jìn)研究者的視野：因?yàn)槿藗儾粌H逐漸意識(shí)到所謂癌基因不過是生長調(diào)節(jié)基因的偶然性涉癌變異，而且還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)所渭的癌基因和抑癌基因大都具有雙刃性（two face function）：既能促進(jìn)細(xì)胞凋亡，又可在不同條件下促進(jìn)腫瘤發(fā)生。然而究竟是什么條件使得這些因子的抑癌功能轉(zhuǎn)向?yàn)榇侔┠?？這個(gè)問題引導(dǎo)研究者重新思考細(xì)胞癌變的早期，也就是潛伏期的特征，并且啟發(fā)他們用發(fā)育生物學(xué)觀點(diǎn)去整合代謝和分子的廣泛信息。

3細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)向（apoptosis transformation）假說

基于對(duì)細(xì)胞凋亡與腫瘤發(fā)生的關(guān)系分析，我們于2009年在本刊上提出了一個(gè)關(guān)于腫瘤發(fā)生的細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)向假說[8]。認(rèn)為腫瘤并非源于所謂原癌基因變異產(chǎn)生的癌基因，而是由于細(xì)胞凋亡途徑前期發(fā)生了導(dǎo)致發(fā)生腫瘤的轉(zhuǎn)向的變異。這個(gè)看似匪夷所思的推測，卻在各個(gè)層次陸續(xù)找到了重要支持。

3.1形態(tài)發(fā)生的證據(jù)

細(xì)胞凋亡與腫瘤發(fā)生都源于不能修復(fù)的DNA受損細(xì)胞癌基因論的一個(gè)基本原理是：由抑癌基因產(chǎn)物所引發(fā)的細(xì)胞凋亡和致癌基因誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生。是兩個(gè)完全相互拮抗的途徑，細(xì)胞凋亡功能的抑制是腫瘤發(fā)生的必要條件。然而這個(gè)原理卻屢屢被腫瘤學(xué)各個(gè)層次發(fā)現(xiàn)的矛盾事實(shí)所動(dòng)搖。主要表現(xiàn)在腫瘤發(fā)生與細(xì)胞凋亡前期有諸多相似之處。必須特別強(qiáng)調(diào)的是，盡管凋亡途徑與腫瘤發(fā)生均源于DNA受損細(xì)胞。但對(duì)受損細(xì)胞的命運(yùn)來說，兩者完全不是等價(jià)的選項(xiàng)。細(xì)胞凋亡是保證高度分化動(dòng)物正常發(fā)育必要的本能。沒有細(xì)胞凋亡機(jī)制，就不可能有高度分化的高等動(dòng)物。因?yàn)?，及時(shí)清除那些基因組不正常的細(xì)胞，保護(hù)機(jī)體細(xì)胞DNA的完整性并按照其藍(lán)圖增殖和分化，對(duì)高等動(dòng)物的正常生長發(fā)育是不可或缺的。因此。一旦DNA修復(fù)失敗，受傷害細(xì)胞就會(huì)立即啟動(dòng)細(xì)胞凋亡途徑，令反常細(xì)胞自盡。至于腫瘤發(fā)生，則只是偶然性的病變過程：只有在凋亡途徑初期，某些調(diào)控因子，主要是既能促凋亡又能促癌變的雙刃因子，偶然發(fā)生了涉癌變異，阻擋了凋亡過程的繼續(xù)發(fā)展，方有可能發(fā)生癌變。這便是細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)向假說提出的基本依據(jù)。

3.2代謝類型的證據(jù)

細(xì)胞凋亡和癌變細(xì)胞線粒體內(nèi)均出現(xiàn)不同程度的Ca2+離子超載和氧化磷酸化功能受阻。有趣的是，細(xì)胞凋亡是一個(gè)消耗ATP的途徑。在呼吸鏈的細(xì)胞色素C被剝離，有氧呼吸受阻后，其ATP只能依靠糖酵解供應(yīng)[9、10]。顯然，這很類似腫瘤發(fā)生過程的Warburg效應(yīng)：其實(shí)早在60年前。Warburg就曾強(qiáng)調(diào)，如果細(xì)胞的呼吸代謝受到強(qiáng)烈的破壞而被殺死，就不可能發(fā)生被有氧糖酵解驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞癌變。只有在細(xì)胞的有氧呼吸受到一定程度的傷害但不致死時(shí)，才可能運(yùn)行有氧糖酵解[5]。由于當(dāng)時(shí)尚不知細(xì)胞凋亡一事。Warburg將有氧糖酵解現(xiàn)象歸因于細(xì)胞外環(huán)境較弱的脅迫強(qiáng)度。其實(shí)。從細(xì)胞內(nèi)環(huán)境來看，有氧呼吸受到強(qiáng)傷害而致死，更可能是細(xì)胞凋亡效應(yīng)，而不致死的有氧呼吸傷害，則發(fā)生在因前期細(xì)胞凋亡途徑發(fā)生了轉(zhuǎn)向。得以幸存的線粒體之中。

3.3分子腫瘤學(xué)的證據(jù)

2011年。Chen等在一個(gè)關(guān)于CD95的實(shí)驗(yàn)中，意外地發(fā)現(xiàn)這個(gè)眾所周知的促細(xì)胞凋亡的抑腫瘤因子，卻促進(jìn)了腫瘤發(fā)生[11]。無獨(dú)有偶，緊接著Tang也發(fā)現(xiàn)另一個(gè)抑腫瘤因子，p53也有同樣的反常行為[12]。對(duì)這種與傳統(tǒng)基因論完全矛盾的現(xiàn)象，細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)向假說卻能給以預(yù)測。這表明，這些意外發(fā)現(xiàn)并非偶然性個(gè)案，而是有其機(jī)理基礎(chǔ)的事件：它反過來也支持了凋亡轉(zhuǎn)向假說二這種似非而是觀象（paraclox），它的分子基礎(chǔ)乃是不斷發(fā)現(xiàn)的，既促細(xì)胞凋亡又促癌變的雙刃生長因子。眾所周知的，cMyc[4]、p53[13]、APC（adenomatous polyposiscoli）[14、15]、EGFR（epidermal grouthfactor receptor）[16]等等，都具有這種雙刃性：我們推測，癌潛伏期基本上就是p53一類雙刃因子從啟動(dòng)細(xì)胞凋亡到發(fā)生突變轉(zhuǎn)而促進(jìn)癌變的過程。這是個(gè)長期復(fù)雜且有反復(fù)的過程。受一系列雙刃囚子變異的調(diào)控。現(xiàn)僅選幾個(gè)常見的雙刃因子。對(duì)它們作為細(xì)胞凋亡途徑轉(zhuǎn)向樞紐可能的作用方式，進(jìn)行簡要的歸納，并示于圖1。1）發(fā)生凋亡途徑轉(zhuǎn)向的關(guān)鍵是防止氧化磷酸化已經(jīng)受損的線粒體破碎，以阻止凋亡程序的繼續(xù)發(fā)展。線粒體的命運(yùn)決定于其下游中來自同一家族的促凋亡因子Bax等和抑凋亡因子Bcl-2等的相互作用[5、7]；2）當(dāng)DNA受損細(xì)胞的修復(fù)失敗后，cMyc便擴(kuò)增，并激活依賴p53的凋亡途徑（圖1a），正常情況下。APC增進(jìn)線粒體膜的通透性，釋放促凋亡因子，使線粒體解體和凋亡程序繼續(xù)進(jìn)行（圖1b），3）然而，在偶然情況下，APC基因被截短，此變異體便反過來促進(jìn)Bcl-2的抑凋亡功能。阻止了線粒體的解體[14、15]；另一方面，擴(kuò)增的cMyc雖可激活依賴p53的凋亡途徑，但在凋亡途徑受阻后，又可反過來束縛住促凋亡因子Bax的作用，協(xié)同APC變異體阻止線粒體的解體，并使處于細(xì)胞凋亡前期的細(xì)胞（pro-apoptotic cell）存活下來并恢復(fù)增殖（圖1c）[1、4]，產(chǎn)生異常的克隆群體.自此，前期細(xì)胞凋亡途徑便轉(zhuǎn)向進(jìn)入了漫長的癌潛伏期；4）最終，促凋亡基因p53發(fā)生了點(diǎn)突變，成為促癌因子[14]，自此，癌細(xì)胞的出現(xiàn)便只是個(gè)累積必要的致癌變異所需的時(shí)間問題了。

應(yīng)該指出，細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)向是個(gè)多因子參與的復(fù)雜過程，不止一種作用方式。以上方式是根據(jù)常見因子的行為所做的某種推測性的歸納。只是提出一個(gè)值得進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究的課題

4結(jié)束語

綜上所述，我們初步得出以下結(jié)論：

1）當(dāng)今腫瘤防治之憂不在先進(jìn)的技術(shù)層面。而在研究方向。由癌基因論推動(dòng)的分子腫瘤學(xué)的迅猛發(fā)展，反過來卻暴露出癌本位視角的錯(cuò)位問題?；仡檹拇x觀發(fā)展到癌基因論的歷史，現(xiàn)在站到了必須用發(fā)育生物學(xué)原理整合兩者的成就的起點(diǎn)上了。研究重點(diǎn)也應(yīng)從潛伏期到成癌期又回到深層次的潛伏期。

2）初步認(rèn)為，癌潛伏期是DNA受損細(xì)胞蛻變?yōu)榘┣绑w的漫長過程。其實(shí)質(zhì)在發(fā)育生物學(xué)上是細(xì)胞凋亡途徑轉(zhuǎn)向。在代謝上則是有氧糖酵解。由于能同時(shí)調(diào)控此二過程，多功能因子p53的行為是潛伏期發(fā)展的決定因素。p53的累積和下游途徑由于分別受到cMyc、APC、EGFR等雙刃因子變異的控制?？闪頓NA受損細(xì)胞得以生存并進(jìn)行克隆增殖。其中個(gè)別細(xì)胞的p53基因突變，使之不可逆轉(zhuǎn)地通向惡性腫瘤。此后，癌細(xì)胞的蛻變只是累積足夠的致癌變異和ATP補(bǔ)償所需的時(shí)間問題了。這是個(gè)隨機(jī)的，或快或慢的過程。不過，以上討論還只是從大量累積的信息中可以粗略窺見的，潛伏期的某種可能的分子作用力方式。并不排除由CD95[12]、Wnt[14]和HIF[17]等所誘導(dǎo)的，其他凋亡途徑轉(zhuǎn)向方式。

3）毋庸置疑，成癌細(xì)胞的治療研究必須堅(jiān)持，但是應(yīng)把資源主要投在長期的、良性的潛伏期的研究上來。這樣，就有希望發(fā)展出某種新防治策略，當(dāng)威脅生命的癌癥尚處于潛伏期癌前體階段，就進(jìn)行診斷和處理，

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