阿爾茲海默病中Tau蛋白磷酸化的研究進(jìn)展

商 楠，羅洪斌，陳 娟，劉翔宇，陳 瑋，魏 政，楊晨宇

1.湖北民族學(xué)院中醫(yī)藥學(xué)院（湖北恩施445000）

2.湖北民族學(xué)院醫(yī)學(xué)院（湖北恩施445000）

3.湖北民族學(xué)院神經(jīng)精神共患病研究所（湖北恩施445000）

4.湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院（湖北恩施445000）

·綜述·

阿爾茲海默病中Tau蛋白磷酸化的研究進(jìn)展

商 楠1，羅洪斌2，3?，陳 娟3，4，劉翔宇1，陳 瑋1，魏 政1，楊晨宇2

1.湖北民族學(xué)院中醫(yī)藥學(xué)院（湖北恩施445000）

2.湖北民族學(xué)院醫(yī)學(xué)院（湖北恩施445000）

3.湖北民族學(xué)院神經(jīng)精神共患病研究所（湖北恩施445000）

4.湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院（湖北恩施445000）

阿爾茲海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是較為常見的神經(jīng)退行性疾病，其主要病理特征為過度磷酸化的Tau蛋白異常集聚形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)、毒性Aβ引起的老年斑以及一些神經(jīng)細(xì)胞的異常改變，包括神經(jīng)突觸的退化、神經(jīng)元丟失，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。目前的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激可引起線粒體功能障礙進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，其機制仍撲朔迷離，而Tau蛋白的磷酸化又在AD的發(fā)病機制中起著很重要的作用，因此，有必要摸清氧化應(yīng)激引起的線粒體功能障礙、過度磷酸化的Tau蛋白、突觸功能障礙三者之間的關(guān)系，以期進(jìn)行有針對性的研究和治療。

Tau蛋白；氧化應(yīng)激；線粒體；突觸；阿爾茨海默?。ˋD）

氧化應(yīng)激（Oxidative Stress，OS）是源于活性氧（reactive oxygen species，ROS）打破機體氧化防御的一種損害［1］。已有研究發(fā)現(xiàn)，OS在神經(jīng)退行性疾病和衰老過程中起著越來越重要的作用，如OS引起AD發(fā)病率增加［2－3］；OS還可引起神經(jīng)功能障礙，最終導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡［4］。由于神經(jīng)元對OS特別敏感，同時，腦中有高的代謝活性和氧消耗以及相對低水平的內(nèi)源性抗氧化酶（如過氧化氫酶），還含有豐富的脂質(zhì)，可與ROS反應(yīng)生成過氧化氫自由基，引起神經(jīng)元細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化。因此，中樞神經(jīng)系統(tǒng)易感于OS損傷［5］，產(chǎn)生的氧化中間產(chǎn)物導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性作用［6］。目前，OS和AD之間有關(guān)聯(lián)的研究證據(jù)越來越多，但他們是通過哪些中間環(huán)節(jié)引起AD樣病變這一詳細(xì)機制仍不得而知?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)退行性變時，細(xì)胞維持氧化和抗氧化作用的平衡能力下降，可導(dǎo)致線粒體功能障礙、代謝功能紊亂、金屬離子失調(diào)和細(xì)胞周期的改變［7－10］。進(jìn)一步研究表明，線粒體產(chǎn)生的活性氧可調(diào)節(jié)p53基因的活性，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞周期和DNA修復(fù)。在DNA損傷無法修補的情況下，則執(zhí)行細(xì)胞凋亡程序［11］。這些事件的發(fā)生最終導(dǎo)致了AD的一種典型病理改變——神經(jīng)原纖維纏結(jié)（Neuronfibrillary tangles， NFTs）形成，而NFTs主要成分為過度磷酸化的Tau蛋白。目前的研究發(fā)現(xiàn)，在AD中神經(jīng)元胞漿內(nèi)過度磷酸化的Tau蛋白聚集與胞核和突觸間的線粒體軸突運輸受損有關(guān)，這將導(dǎo)致嚴(yán)重的能源供應(yīng)障礙以及活性氧（ROS）與活性氮（RNS）的不平衡［12－13］。所有這些變化均導(dǎo)致了突觸傳遞的障礙，而突觸傳遞功能障礙是AD等神經(jīng)退行性疾病另一個重要標(biāo)志［14］。根據(jù)以上研究結(jié)果，我們推斷OS、過度磷酸化的Tau蛋白沉積、突觸的功能障礙都在神經(jīng)退行性疾病特別是AD的發(fā)生和發(fā)展中起著非常重要的作用，但三者發(fā)生的先后次序以及相互之間如何聯(lián)系及聯(lián)系機制等關(guān)系仍不清楚。Campbell、Evans和Nunomura等研究認(rèn)為，在AD的早期線粒體功能障礙和金屬離子的分布異?？赡苁荗S的效應(yīng)結(jié)果［7，15－16］。同時 Mondrag′on－Rodr′?uez的研究認(rèn)為，早期的蛋白質(zhì)翻譯后修飾異常如Tau蛋白的過度磷酸化會導(dǎo)致其沉積在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)［17］，而過度磷酸化修飾又在突觸功能障礙和Tau蛋白病理性變化之間具有明顯相關(guān)性［18］，這些現(xiàn)象在早期的AD中就可能發(fā)生。因此，有必要對OS引起的線粒體功能障礙、過度磷酸化修飾的Tau蛋白、突觸功能障礙三者相關(guān)性進(jìn)行探討并理清三者發(fā)生的先后順序及其可能的機制，為AD發(fā)病機制研究及其治療提供參考資料。

1 OS與線粒體

大腦具有高能耗的特點，而線粒體是最重要的能量來源，同時，線粒體還有其它功能，可在不同類型的細(xì)胞中調(diào)節(jié)合成代謝或分解代謝、調(diào)控細(xì)胞增殖和衰老［17］。當(dāng)OS發(fā)生時，包括線粒體在內(nèi)的很多細(xì)胞器產(chǎn)生的自由基如過氧化氫（H2O2）、羥基（·OH）、超氧化物（·）等可使大腦容易受到攻擊，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重后果［1，18］。在生物化學(xué)研究中也發(fā)現(xiàn)當(dāng)缺乏組蛋白保護時，由線粒體產(chǎn)生的活性氧極易攻擊磷脂膜、蛋白質(zhì)、DNA、RNA以及線粒體DNA（mtDNA）等靶標(biāo)［14］。

大量的文獻(xiàn)證明在線粒體與大腦功能之間具有緊密的依賴關(guān)系，當(dāng)OS發(fā)生時，線粒體產(chǎn)生的氧自由基可影響神經(jīng)退行性疾病特別是AD的發(fā)生［19－20］，如Cash發(fā)現(xiàn)在AD的腦細(xì)胞中完整的線粒體和包括Tau蛋白等蛋白一起構(gòu)成的微管均顯著減少［21］。同時，線粒體內(nèi)的酶、線粒體的結(jié)構(gòu)、定位和線粒體的活動力變化均與AD有關(guān)，不僅是線粒體功能障礙和低代謝參與了家族性和散發(fā)性AD的發(fā)生，線粒體 DNA損傷也與 AD的發(fā)病率升高有關(guān)［22］，而且通過對線粒體形態(tài)學(xué)進(jìn)行定量分析也發(fā)現(xiàn)AD患者線粒體的異常和損傷增加。對AD患者和同年齡正常人群的線粒體形狀進(jìn)行量化分析比較研究，發(fā)現(xiàn)AD患者異常線粒體比例顯著高于同年齡正常人群，并且在AD易感神經(jīng)元內(nèi)線粒體的大小和數(shù)目均發(fā)生改變［23］。此外在AD樣模型中，線粒體功能受損將導(dǎo)致線粒體融合和分裂異常［24］，其產(chǎn)生的標(biāo)志物也發(fā)生了改變，這些將導(dǎo)致基礎(chǔ)能量代謝下降和活性氧產(chǎn)生增加［25］。Johnson的研究認(rèn)為，在AD中其神經(jīng)元表現(xiàn)出OS損傷增加，同時線粒體DNA和細(xì)胞色素氧化酶也顯著大量增加［26］?？傊?，線粒體受損導(dǎo)致AD發(fā)生的機制可能主要是通過OS攻擊包括線粒體中Tau蛋白在內(nèi)的一些靶標(biāo)導(dǎo)致，這一觀點有待探討。

2 AD與Tau蛋白磷酸化

細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)（NFTs）的形成是AD的一個主要病理特征?，F(xiàn)有的AD假說認(rèn)為，NFTs的形成過程是：首先Tau蛋白過度磷酸化，然后過度磷酸化的Tau蛋白從微管分離，最后過度磷酸化的Tau蛋白聚集形成NFTs［27－28］。Tau蛋白有多于45個磷酸化位點，其中大多位于脯氨酸富集區(qū)（為磷酸化位點富集區(qū)，大多為172－251位點區(qū)域）和C－末端尾區(qū)（大多位于368－441位點區(qū)域）［29］。 在Tau蛋白這些區(qū)域的過度磷酸化可影響其與微管的結(jié)合能力［30］。更為嚴(yán)重的是Tau蛋白的過度磷酸化可促進(jìn)和增強Tau蛋白的聚集［31］。越來越多的證據(jù)表明，在AD以及其他Tau蛋白引起的病理過程中Tau蛋白的過度磷酸化可能在最早期就發(fā)生了［17，32－33］。

此外，Mondrag′on－Rodr′?uez的研究發(fā)現(xiàn)，過度磷酸化的Tau蛋白在突觸可塑性特別是長時程抑制（LTD）中起著至關(guān)重要的作用［18］。有趣的是，有三篇文獻(xiàn)報道，Tau蛋白的過度磷酸化是調(diào)節(jié)與Tau相關(guān)的突觸功能的關(guān)鍵機制［18，34－35］。 因此，根據(jù)以上文獻(xiàn)我們認(rèn)為，Tau蛋白的過度磷酸化可能是涉及突觸傳遞障礙的早期因素。但Tau蛋白磷酸化是發(fā)生在突觸障礙之前還是在其之后尚不清楚，Tau蛋白的過度磷酸化和突觸障礙這兩個事件中可能有一個是早期事件，而OS有可能是一個關(guān)鍵的參與者。新的證據(jù)表明，彌漫性的磷酸化Tau蛋白可能是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的結(jié)果。新的證據(jù)表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激將導(dǎo)致Tau蛋白的廣泛性磷酸化，Tau蛋白的過度磷酸化也將導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，它們之間形成了一個病理反饋環(huán)路［36］。 也有發(fā)現(xiàn)［37］認(rèn)為，包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在內(nèi)的OS可通過改變Tau蛋白的磷酸化水平。由于OS可作用于多個靶標(biāo)，因此OS完全可能影響Tau蛋白的磷酸化水平。正因為OS的多重作用，因此，我們認(rèn)為OS可能是聯(lián)系Tau蛋白過度磷酸化和突觸傳遞障礙的起決定性因素之一。

3 突觸傳遞與Tau蛋白磷酸化

學(xué)習(xí)記憶中的記憶存儲是當(dāng)代神經(jīng)科學(xué)研究中最有趣的問題之一，盡管謎底尚未完全解開，但有越來越多的文獻(xiàn)報道證實正在解決這個復(fù)雜的而又吸引人的機制。細(xì)胞水平和分子水平的研究發(fā)現(xiàn)，長時程的突觸可塑性作為存儲器的模型，這一觀點正在被越來越多的人接受。突觸傳遞強度可長時程增強（Long－term Pression，LTP）或長時程抑制（Longterm Derepression，LTD），這些傳遞的強度變化可持續(xù)數(shù)秒、數(shù)小時到數(shù)天不等［4，38］。LTD是由持續(xù)的突觸前和突觸后的變化所介導(dǎo)產(chǎn)生的，更為重要的是這些變化可以被認(rèn)為是突觸結(jié)構(gòu)的改變，但這些結(jié)構(gòu)發(fā)生了哪些改變尚不得而知。LTD公認(rèn)的一個發(fā)生機制是指在大腦許多不同的突觸間N－甲基－D－天門冬氨酸（NMDA）受體被激活，這導(dǎo)致Ca2＋進(jìn)入胞內(nèi)并通過一個絲氨酸／蘇氨酸蛋白質(zhì)磷酸酶級聯(lián)反應(yīng)（PP1→GSK－3β→Fyn）再介導(dǎo)突觸后膜AM?PA受體的移動。Bradley和Collingridge等人進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，AMPA受體的內(nèi)吞作用和LTD誘發(fā)需要凋亡蛋白Caspase－3參與，而細(xì)胞色素C從線粒體的釋放必須依賴Caspase－3的激活［39－40］。在這一點上，研究表明線粒體在突觸抑制中所起的作用是明確的，但是線粒體是通過下游哪些因素導(dǎo)致AD的發(fā)生還不明確。最近的研究發(fā)現(xiàn)在突觸后位點有內(nèi)源性的Tau蛋白存在，并且這些突觸后位點可調(diào)節(jié)PSD95－NMDA受體復(fù)合物的相互作用；而NMDA受體的激活可導(dǎo)致Tau蛋白的特定位點有選擇性地磷酸化，進(jìn)而通過 Fyn調(diào)節(jié) Tau蛋白與PSD95－NMDA受體復(fù)合體二者之間的相互作用，這些結(jié)果表明NMDA受體過度激活可能導(dǎo)致Tau蛋白異常磷酸化，從而影響突觸傳遞［18，34－35］。 總之，這些實驗結(jié)果表明突觸傳遞是線粒體和Tau蛋白磷酸化之間的一種間接聯(lián)系。

4 AD與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能

Tau蛋白磷酸化主要在神經(jīng)退行性病變的早期階段就開始發(fā)生；同樣的研究也證實，在神經(jīng)退行性病變的早期突觸傳遞障礙就已出現(xiàn)。而早期就發(fā)生記憶功能改變是AD最明顯和最重要的臨床癥狀之一，這些臨床癥狀又發(fā)生在重要的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能改變之前。為了記錄神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能改變，可通過記錄大腦中θ波振動來研究神經(jīng)元的集體活動進(jìn)而了解神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能［41］。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能主要表現(xiàn)為振幅在（3－12Hz）范圍內(nèi)的θ波振動，同步信號在海馬中特別是在探索性活動已被證明存在。有趣的是，現(xiàn)在已了解到θ波活動是空間記憶的重要組成部分，它的中斷會導(dǎo)致嚴(yán)重的記憶障礙［42］。雖然進(jìn)一步的機制有待揭示，但已知的NAMD受體與其他受體和遞質(zhì)在θ波振動中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用［43］。

目前的研究已發(fā)現(xiàn)在溝回復(fù)合體、內(nèi)嗅皮層、皮層、扣帶回、杏仁核和海馬等皮層或其它結(jié)構(gòu)中均發(fā)現(xiàn)θ振動的存在［43］。除了海馬作為主要的θ波發(fā)生器，內(nèi)側(cè)隔核－斜角帶（MS－DBB）也是一個θ波發(fā)生器［44］。在AD轉(zhuǎn)基因鼠模型中控制海馬皮層間的聯(lián)系時，斜角帶與海馬間的突觸聯(lián)系也受到影響［45］。但更重要的是，這一事件目前在細(xì)胞病理學(xué)上卻未明顯發(fā)現(xiàn)。雖然連接單分子事件和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連通性的機制仍處于廣泛的研究，但是已有的和現(xiàn)有的數(shù)據(jù)將突觸傳遞作為神經(jīng)退行性疾病早期的現(xiàn)象，其中磷酸化的Tau蛋白通過NAMD受體對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能可能發(fā)揮了重要的作用和深遠(yuǎn)的影響。

綜上所述，OS、突觸障礙和AD之間具有相互聯(lián)系的作用并有潛在的機制導(dǎo)致三者順序發(fā)生，而磷酸化的Tau蛋白可能發(fā)揮了潛在的連接器作用；磷酸化的Tau蛋白還可能在突觸末端調(diào)節(jié)了很多突觸蛋白的生理作用?，F(xiàn)有證據(jù)表明，Tau蛋白磷酸化是否失衡（是否過度磷酸化）可決定Tau蛋白是否促進(jìn)了突觸的形成和神經(jīng)退行樣變，但究竟是什么原因?qū)е耇au蛋白磷酸化水平的失衡需要繼續(xù)研究。很多實驗數(shù)據(jù)表明OS是關(guān)鍵因素，是與AD進(jìn)展相關(guān)的最早和最強的誘因之一。OS的在體或細(xì)胞模型均發(fā)現(xiàn)其特征表現(xiàn)為Tau蛋白的異常磷酸化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在M17細(xì)胞中通過抑制谷胱甘肽的合成可上調(diào)Tau蛋白的磷酸化水平［46］。在敲除超氧化物歧化酶（SOD）的轉(zhuǎn)基因鼠體內(nèi)，其病理特征主要表現(xiàn)在線粒體功能障礙和OS的發(fā)生，同時還引起其Tau蛋白過度磷酸化［47］。很多研究發(fā)現(xiàn)，在突觸末梢由線粒體產(chǎn)生的OS可能會改變一些下游激酶的活性，如GSK－3β等，而這些激酶又能直接影響Tau蛋白磷酸化水平。根據(jù)以上線索，我們設(shè)想：磷酸化的Tau蛋白和線粒體之間可以創(chuàng)生一個病理反饋回路，這個回路可導(dǎo)致一系列對神經(jīng)元損傷的事件發(fā)生：首先，Tau蛋白不能再與PSD95結(jié)合在一起；其次，Tau蛋白不能激活Fyn激酶，而Fyn激酶又是NMDA受體激活的關(guān)鍵酶；最終影響了突觸的形成。同時，Tau蛋白還可影響線粒體的功能，從而導(dǎo)致神經(jīng)元更大的損傷（見圖1）。所有這些病理改變最終將導(dǎo)致樹突棘的萎縮和突觸的丟失。因此，有效治療AD的措施應(yīng)集中在早期，如OS導(dǎo)致的線粒體損傷等早期病變階段，當(dāng)磷酸化的Tau蛋白沉積等晚期效應(yīng)發(fā)生時可能已無法改變此病理變化［36，38］?？傊琓au蛋白異常磷酸化可能是OS的結(jié)果，而Tau蛋白異常磷酸化又在OS引起的線粒體功能障礙和突觸傳遞障礙相互間起到重要的中間橋梁作用。這一關(guān)系對突觸傳遞具有關(guān)鍵的聯(lián)系作用。因此，在AD發(fā)生的早期應(yīng)有針對性地結(jié)合抗氧化反應(yīng)和阻止突觸可塑性發(fā)生改變進(jìn)行綜合治療，這些措施的實施將可能為AD的治療提供新的希望。

圖1 磷酸化的Tau蛋白與線粒體之間可能的病理反饋回路

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1008－8164（2015）04－0067－05

2015－06－07責(zé)任編輯：牟冬生

國家自然科學(xué)

（81260172）；湖北民族學(xué)院科技創(chuàng)新團隊項目（MY2011T005）；湖北民族學(xué)院博士基金啟動項目（MY2012B015）；湖北省自然科學(xué)基金項目（2014CFB617）。

?通訊作者羅洪斌（1968－），男，土家族，湖北利川人，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制研究。