不同類型子宮內(nèi)膜異位癥降調(diào)節(jié)方案及Gn啟動時間、劑量

郭藝紅，孫瑩璞

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，鄭州 450052）

一、子宮內(nèi)膜異位癥的分類及對女性生育力的影響

子宮內(nèi)膜異位癥（內(nèi)異癥）是指在子宮腔以外的地方，出現(xiàn)具有功能的子宮內(nèi)膜組織生長的情況。內(nèi)異癥對育齡期婦女生育力危害非常大，約30%～40%的內(nèi)異癥患者存在不孕。按照傳統(tǒng)的分類方法，內(nèi)異癥可分為卵巢型（又稱卵巢巧克力囊腫，簡稱巧囊）、深部浸潤型和腹膜型。而子宮腺肌癥是指內(nèi)膜組織侵入子宮肌層生長的疾病，在發(fā)病機(jī)制上和內(nèi)異癥有一定的相似之處，并且和內(nèi)異癥常常同時存在，或?qū)⑵湟暈閮?nèi)異癥的一種特殊類型。

內(nèi)異癥造成不孕的機(jī)制是多方面的，目前主要認(rèn)為和以下方面有關(guān)：（1）盆腔解剖結(jié)構(gòu)和功能異常：廣泛存在的內(nèi)異癥病灶可能會抑制排卵發(fā)生，使得卵泡未破裂黃素化發(fā)生率增加；（2）盆腔內(nèi)微環(huán)境的改變：內(nèi)異癥患者腹腔液里面含有多種炎癥因子、細(xì)胞因子和前列腺素等，對卵母細(xì)胞質(zhì)量和精子活力有不利影響，同時還可以降低子宮內(nèi)膜容受性和胚胎著床的機(jī)會；（3）心理因素：內(nèi)異癥患者由于子宮直腸凹及骶韌帶常常受累，性交痛及腰部酸脹很常見，而子宮腺肌癥患者往往合并嚴(yán)重的痛經(jīng)，此類患者心理壓力增大，精神緊張，增加了不孕癥的發(fā)病率；（4）子宮腺肌癥引起的子宮增大對輸卵管正常蠕動造成一定干擾，影響卵的輸送。另外，子宮腺肌癥對胚胎質(zhì)量、子宮內(nèi)膜容受性及黃體功能等多個環(huán)節(jié)均有不同程度的負(fù)面影響。

二、不同類型內(nèi)異癥患者降調(diào)節(jié)方案的選擇

促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）是人工合成的GnRH 衍生物，可以與GnRH 競爭受體，但與GnRH 受體親和力強(qiáng)數(shù)倍；短期給藥可以促進(jìn)FSH、LH 的生成；若長期持續(xù)給藥，能夠下調(diào)垂體功能，造成體內(nèi)低雌激素狀態(tài)。GnRH-a主要分為短效激動劑和長效激動劑兩種。短效激動劑半衰期短，須每日給藥；長效激動劑制備成能緩慢釋放的針劑，其含有3.75mg的GnRH-a，藥物彌散在可被生物降解的聚合多聚體中，可在體內(nèi)持續(xù)釋放。GnRH-a可作用于下丘腦-垂體促性腺激素釋放激素受體（GnRH-R），造成垂體GnRH-R 的下調(diào)，通過抑制垂體性腺軸進(jìn)一步抑制卵巢功能，造成體內(nèi)低雌激素狀態(tài)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜萎縮；GnRH-a還可作用于垂體外在位、異位子宮內(nèi)膜GnRH-R，抑制在位、異位內(nèi)膜的增殖。長效制劑給藥方便，臨床上常用于內(nèi)異癥的治療。

1.卵巢巧克力囊腫（巧囊）：合并巧囊的不孕癥，看似簡單的疾病，臨床上往往需要結(jié)合患者病史（尤其是年齡、卵巢功能、盆腔手術(shù)史）、巧囊大小位置及嚴(yán)重程度等情況制定合適的治療方案。而對于已確定進(jìn)行IVF 助孕患者，術(shù)前發(fā)現(xiàn)巧囊，是否應(yīng)該進(jìn)行手術(shù)預(yù)處理，以及如何選用促排卵方案，目前仍存在爭議。在近年發(fā)表的眾多研究結(jié)果中，“IVF術(shù)前需要對巧囊進(jìn)行手術(shù)處理”的說法越來越受到質(zhì)疑。首先，雖然研究表明巧囊患者的卵巢反應(yīng)性下降（Gn天數(shù)和Gn量增多，獲卵數(shù)減少），但這極有可能是由于巧囊手術(shù)引起的，因為大多數(shù)的巧囊患者均有接受巧囊剝除的手術(shù)史，剝除的巧囊中約80%可見正常卵巢組織。2006年，Demirol等［1］發(fā)表了第一個關(guān)于IVF 術(shù)前巧囊手術(shù)的隨機(jī)對照研究，和未進(jìn)行手術(shù)而直接進(jìn)行IVF 促排卵的巧囊患者相比，巧囊術(shù)后促排卵的患者Gn用量（4 575IU vs.3 675IU，P＝0.001）和Gn 天數(shù)（14.0dvs.10.8d，P＝0.001）明顯增加，但著床率（16.5%vs.18.5%，P＞0.05）和妊娠率（34% vs.38%，P＞0.05）卻沒有統(tǒng)計學(xué)差異。2009年一項納入5個研究的Meta分析亦表明，對巧囊進(jìn)行手術(shù)預(yù)處理，并不增加IVF的妊娠結(jié)局，而且，手術(shù)還可能造成盆腔更加嚴(yán)重的粘連，輸尿管、直腸、膀胱損傷等其他并發(fā)癥，對患者精神及經(jīng)濟(jì)上增加更多壓力［2］。因此，有學(xué)者提出僅在患者合并內(nèi)異癥疼痛，且巧囊直徑＞5cm 阻礙取卵操作時，可考慮進(jìn)行巧囊手術(shù)治療。然而，在臨床上由于超聲引導(dǎo)下巧囊穿刺術(shù)簡單易行，且不影響卵巢功能，必要時可以加用硬化劑來降低穿刺后的巧囊復(fù)發(fā)率。研究表明，巧囊合并不孕患者采用長效GnRh-a聯(lián)合陰道超聲引導(dǎo)下穿刺術(shù)行IVF-ET 治療，和未穿刺組相比，成熟卵泡數(shù)和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)及臨床妊娠率均明顯增高［3］。因此到底有沒有必要對IVF前直徑＜5cm 的巧囊進(jìn)行手術(shù)處理仍是一個值得探討的問題。

關(guān)于巧囊患者進(jìn)行IVF時促排卵方案的選擇，理論上講和腺肌癥患者非常相似，超長方案可以降調(diào)更深，獲得較好的妊娠結(jié)局。然而，在實際應(yīng)用中，由于巧囊患者多有盆腔手術(shù)史，多合并卵巢功能不同程度的損傷，因此普通長方案或者非全量長效制劑的降調(diào)方案也被大家接受應(yīng)用。但是，與不降調(diào)的拮抗劑方案相比，2010年Cochrane Library發(fā)表的Meta分析表明，使用GnRH-a對進(jìn)行IVF 的巧囊患者降調(diào)后，雖然臨床妊娠率無明顯差異，但能夠獲得更多的成熟卵母細(xì)胞數(shù)［4］。因此，臨床上需根據(jù)患者卵巢功能情況，采用靈活合適的GnRH-a劑量進(jìn)行降調(diào)是必要的。

2.深部浸潤型和腹膜型內(nèi)異癥：目前，鮮有文獻(xiàn)報道此類內(nèi)異癥對女性生育力或IVF 妊娠結(jié)局的影響，因為如果沒有腹腔鏡手術(shù)的證實，此類內(nèi)異癥的診斷非常困難。

對此類患者的診療目前爭議最多的仍是手術(shù)的必要性。2006年，一項前瞻非隨機(jī)對照研究表明，通過婦科檢查及超聲診斷有盆腔內(nèi)異癥的患者分為手術(shù)組（44 例）和 期 待 妊 娠 組（61 例），在 隨 后 的24個月內(nèi)，手術(shù)組患者累計妊娠率為44.9%，而期待妊娠組累計數(shù)妊娠率為46.8%［5］。加上手術(shù)存在種種并發(fā)癥，以及對卵巢、盆腔可能造成損害，因此對進(jìn)行IVF的此類患者而言，手術(shù)處理似乎顯得更加沒有必要。

對經(jīng)腹腔鏡檢查證實，的確存在內(nèi)異癥而前來進(jìn)行IVF的患者，采用長效GnRH-a進(jìn)行多次降調(diào)節(jié)可以改善妊娠結(jié)局。Cochrane Library一項納入3個隨機(jī)對照試驗（RCT）的Meta分析表明，內(nèi)異癥患者促排卵前使用長效GnRH-a降調(diào)3～6 個月后，妊娠率明顯高于對照組未用藥者（OR：4.3，95%CI：2.0～9.1）［6］。因此，對于單純的盆腔內(nèi)異癥患者，采用超長方案（全量長效GnRH-a）能夠獲得較好的妊娠結(jié)局。這點(diǎn)和巧囊患者的降調(diào)方案稍有不同，可能是由于巧囊患者多有手術(shù)史，卵巢功能已受到一定影響的緣故。

3.子宮腺肌癥：作為內(nèi)異癥的一種特殊類型，子宮腺肌癥除了通過上文中提及的諸多途徑對女性生育造成不良影響外，另一個突出特點(diǎn)是其造成異常增大的子宮體積處理起來非常棘手。因此，子宮腺肌癥患者行試管嬰兒助孕時選用合理的控制性超排卵方案（COH）非常重要。普通長方案、超長方案、拮抗劑方案等，均可見報道用于子宮腺肌癥患者，但效果卻有很大差異。

2012年，澳大利亞Thalluri等［7］報道了拮抗劑方案在子宮腺肌癥患者中的應(yīng)用。與采用拮抗劑方案但沒有腺肌癥對照者（175例）相比，子宮腺肌癥患者（38 例）的臨床妊娠率顯著降低（23.6% vs.44.6%，P＝0.017），在矯正年齡這一混雜因素后，logistics回歸分析仍提示子宮腺肌癥對妊娠結(jié)局具有不利 影響（OR：0.408，95% CI：0.181～0.922，P＝0.031）。

對于采用普通長方案的子宮腺肌癥患者而言，短期的降調(diào)節(jié)（一般14～16d）似乎并不能改善腺肌癥對妊娠率的不良影響。2014年一項Meta分析表明，雖然納入的研究結(jié)果不一致，但總體而言，與采用普通長方案的其他患者相比，腺肌癥患者的臨床妊娠率有降低趨勢［8］。

而超長方案的應(yīng)用，不僅可以改善子宮微環(huán)境和內(nèi)膜容受性，還可以顯著減小子宮體積，對子宮腺肌癥患者而言是較好的選擇。這一觀點(diǎn)的確得到多個臨床研究的支持：對子宮腺肌癥患者進(jìn)行至少3個周期（平均5.6個周期）的長效GnRH-a的應(yīng)用之后，其受精率、著床率、臨床妊娠率不僅得到明顯改善，還顯著高于正常對照組［9］。另外，國內(nèi)學(xué)者的研究也表明，和短方案、普通長方案相比，采用超長方案的子宮腺肌癥患者雖然在Gn 用量上明顯增多，但是臨床妊娠率卻顯著高于前兩者（42.6%，22.4%和25.8%，P＜0.05）［10］。由于子宮腺肌癥患者子宮體積較大，但卵巢功能未受明顯影響。因此，大多數(shù)研究結(jié)果顯示，在給予足夠降調(diào)時間（≥3個月）的同時，全量的降調(diào)（3.75mg）也是子宮腺肌癥患者獲得良好妊娠結(jié)局的一個重要前提。

三、長效GnRH-a劑量

一般而言，注射一支長效GnRH-a后，在接下來4～6周內(nèi)其血藥濃度非常穩(wěn)定，可以有效地抑制Gn的水平。為了避免過度降調(diào)的問題，不斷有學(xué)者將長效GnRH-a 進(jìn)行減量。2011 年，陳益魯?shù)龋?1］對內(nèi)異癥患者使用長效GnRH-a（3.75mg）預(yù)處理3～6 個月后，將最后一支GnRH-a的劑量減為1.88mg，和對照組（末次仍注射3.75mg）相比，獲卵數(shù)和優(yōu)質(zhì)胚胎率均顯著增高，妊娠率亦有升高趨勢。廖月嬋等［12］觀察到，內(nèi)異癥患者在接受連續(xù)兩周期更低劑量長效GnRH-a（1.000～1.875 mg，間隔14d）降調(diào)后，仍可得到理想的妊娠結(jié)局。因此，對內(nèi)異癥合并卵巢功能低下的患者，在傳統(tǒng)超長方案的基礎(chǔ)上，適當(dāng)減少長效GnRH-a的劑量，不失為一種好的策略。

然而，2012年一項研究表明，使用3.75 mg的GnRH-a對內(nèi)異癥患者預(yù)處理后，若將末次GnRHa劑量減至0.375mg（1／10支），雖然促排過程中卵巢反應(yīng)性較好，但HCG 日有出現(xiàn)孕酮明顯升高（＞9.51nmol／L）的風(fēng)險［13］。因此，這也警示，在不斷減少GnRH-a用量時，一定需要警惕垂體降調(diào)不達(dá)標(biāo)，出現(xiàn)自發(fā)LH 峰等問題。

四、子宮內(nèi)膜異位癥患者COH 過程中Gn啟動時機(jī)及劑量

早卵泡期（Gn啟動時），LH 依然發(fā)揮刺激卵泡膜細(xì)胞分泌合成雄激素，而后者在芳香化酶和FSH作用下，生成雌激素的作用。因此，在垂體降調(diào)后，尤其是采用超長方案時，過度抑制LH 水平對卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局均有不利影響。

王玢等［14］的研究表明，在普通長方案過程中，適當(dāng)深度的垂體降調(diào)節(jié)（使用短效GnRH-a到18d）后再啟動，更加有利于卵泡發(fā)育的同步性。但是，超長方案中長效GnRH-a降調(diào)后，可能導(dǎo)致卵巢功能正常的婦女LH 被過度抑制，考慮到Gn的啟動劑量是否也應(yīng)該有所調(diào)整，趙純等［15］按照超長方案后患者垂體恢復(fù)時間分為兩組（≥18d和＜18d），或者根據(jù)Gn啟動日LH 水平分為LH≥0.5U／L 和＜0.5U／L；結(jié)果顯示，降調(diào)后給予垂體充分時間進(jìn)行恢復(fù)，或者等待體內(nèi)LH 水平升高后，給予Gn啟動可減少Gn的時間和總劑量，在一定程度上提高妊娠結(jié)局。這一結(jié)果和La等［16］的研究一致：在內(nèi)異癥患者采用超長方案降調(diào)后，相比雌激素水平而言，血清LH 水平對是否啟動Gn來說是一個更好的參考指標(biāo)。但是，垂體降調(diào)的另一個重要作用是為了保持后續(xù)促排卵過程中卵泡發(fā)育的同步性。因此，在LH 恢復(fù)同時，還要結(jié)合卵泡直徑大小和群組卵泡均勻性綜合考慮，當(dāng)竇卵泡直徑達(dá)4～5 mm，有生長趨勢時啟動Gn，以免得不償失。

綜上所述，把握好Gn啟動時機(jī)是關(guān)鍵，不僅可減少不必要的Gn用量，同時可以獲得同步發(fā)育的卵泡。在此前提下，Gn啟動劑量的大小，往往是臨床醫(yī)師根據(jù)患者自身個體情況，如年齡、基礎(chǔ)FSH、竇卵泡數(shù)、體重指數(shù)、既往促排卵史及婦科手術(shù)史等情況綜合考慮［17］。

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