超排卵中血清孕酮升高

王美仙，邵小光

（大連市婦女兒童醫(yī)療中心，大連市輔助生殖技術(shù)中心，大連 116000）

孕激素（P）與雌激素和雄激素一樣，均來(lái)自于膽固醇，P主要是在卵巢和腎上腺內(nèi)合成，妊娠時(shí)也可由胎盤產(chǎn)生。月經(jīng)周期中，卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）作用于顆粒細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞增殖，促使膽固醇向P 轉(zhuǎn)化，所以顆粒細(xì)胞是產(chǎn)生P 的“制造商”［1］。卵泡膜細(xì)胞也能產(chǎn)生足夠數(shù)量的P。P透過基底膜進(jìn)入卵泡膜細(xì)胞，在卵泡膜細(xì)胞內(nèi)的LH 作用下進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為雄激素，雄激素透過基底膜，進(jìn)入顆粒細(xì)胞，在FSH 與其受體結(jié)合后激活的芳香化酶作用下，轉(zhuǎn)化為雌激素，此即是兩種細(xì)胞兩種促性腺激素學(xué)說(shuō)［2］，完成了甾體激素的循環(huán)代謝。由此可見，P的來(lái)源有兩個(gè)途徑，即顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞；而代謝只有一個(gè)途徑，即在卵泡膜細(xì)胞內(nèi)的LH 作用下轉(zhuǎn)化為雄激素（圖1）［3］。如果FSH 和LH 過度刺激顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞，產(chǎn)生的P 就會(huì)增多；如果缺乏卵泡膜細(xì)胞內(nèi)的LH 的作用，P無(wú)法及時(shí)代謝，就會(huì)導(dǎo)致循環(huán)中的孕酮升高（PE）。

在自然周期中，從卵泡中期開始由單個(gè)卵泡分泌P，而且此時(shí)循環(huán)中FSH 濃度開始下降，所以P濃度很低，在1.59～3.17nmol／L。在LH 峰日，P輕度升高，超過卵泡中期水平，協(xié)同排卵。在卵泡晚期至圍排卵期，P水平在3.17～9.51nmol／L，不出現(xiàn)晚卵泡期PE 現(xiàn)象，只是在LH 峰后，P 開始由顆粒細(xì)胞形成的黃體細(xì)胞合成，P才逐漸明顯升高，至黃體中期每日合成P 為79.25～158.5nmol／L，黃體中期血P水平＞31.7nmol／L。

在控制性卵巢刺激（COS）中，與自然周期明顯不同，有多個(gè)卵泡發(fā)育，而且外源性FSH 是持續(xù)不減量的高濃度，必然會(huì)刺激卵巢產(chǎn)生大量P，升高血液循環(huán)中的P 濃度。決定能否出現(xiàn)由卵巢來(lái)源的PE涉及以下3方面：（1）卵泡的數(shù)目多寡或者說(shuō)顆粒細(xì)胞的數(shù)目多寡；（2）FSH 的量或者說(shuō)FSH 對(duì)顆粒細(xì)胞刺激的程度；（3）卵泡膜細(xì)胞內(nèi)LH 的量。Fleming等［3］對(duì)此3點(diǎn)的高危值定義如下：（1）優(yōu)勢(shì)卵泡多，HCG 日有5 個(gè)＞17 mm 的卵泡；（2）高FSH，循環(huán)中的FSH 濃度＞12U／L；（3）低LH，循環(huán)中的LH＜0.7U／L。從時(shí)間節(jié)點(diǎn)上看，COS中，（1）正常數(shù)目的卵泡發(fā)育時(shí)，循環(huán)中的P 濃度在HCG 日前0.6d超出正常范圍；過多的卵泡發(fā)育時(shí)，P濃度在HCG 日前2.6d 就開始超出正常范圍。（2）循環(huán)中的FSH 在正常范圍內(nèi)時(shí)，P 濃度在HCG 日 前0.9d 超 出 正 常 范 圍；而FSH 過 高 時(shí)，P濃度在HCG 日前1.7d 超出正常范圍。（3）當(dāng)FSH 正常時(shí)，LH 濃度并不重要。而當(dāng)FSH 過高時(shí)，如果LH 過低，循環(huán)中的P 濃度在HCG 日前4d就會(huì)超出正常范圍；相反，如果LH 正常，P濃度在HCG 日前2d超出正常范圍。由于PE 現(xiàn)象可以加速子宮內(nèi)膜成熟，促使子宮內(nèi)膜由分泌早期向分泌中期轉(zhuǎn)變，影響子宮內(nèi)膜容受性，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜和胚胎發(fā)育不同步，從而降低妊娠率和活產(chǎn)率［4］。

COS的方案中，降調(diào)節(jié)促排卵是否容易導(dǎo)致PE現(xiàn)象，目前觀點(diǎn)并不一致。有人認(rèn)為降調(diào)節(jié)促排卵比非降調(diào)節(jié)促排卵更容易導(dǎo)致HCG 日P 升高。在Hugues等［5］的研究中，HCG 日LH 水平在促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）周期高于促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-A）周期（2.20U／L vs.1.09U／L），但HCG 日P水平也是GnRH-a周期比GnRH-A 周期高（2.88nmol／L vs.2.66nmol／L），分析認(rèn)為內(nèi)源性LH 水平和HCG 日P升高是相關(guān)的。但是也有人認(rèn)為降調(diào)節(jié)促排卵和非降調(diào)節(jié)促排卵HCG 日P 沒有差別。Orvieto等［6］的研究中，GnRH-a周期HCG 日P 平均值是7.61nmol／L，GnRH-A 周期是8.56nmol／L，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

一、超排卵中應(yīng)關(guān)注的問題

1.晚卵泡期P水平與成熟卵泡數(shù)目和E2水平正相關(guān)：Venetis等［7］及Kolibianakis等［8］的Meta分析亦都證實(shí)PE現(xiàn)象與HCG 日E2高水平和卵泡數(shù)目多有關(guān)。過量的外源性促性腺激素（Gn）作用于顆粒細(xì)胞，促使膽固醇向P 轉(zhuǎn)化［9］。優(yōu)勢(shì)卵泡越多，雌激素越高，顆粒細(xì)胞過度增殖，產(chǎn)生更多的P。PE現(xiàn)象是晚卵泡期中所有優(yōu)勢(shì)卵泡分泌P的總和的結(jié)果［10］。Xu等［11］的研究證實(shí)PE 的發(fā)生率與優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)目、FSH 劑量、HCG 日E2呈正相關(guān)。所以，在一定FSH 劑量的情況下，卵巢高反應(yīng)者的HCG 日優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)目和E2水平高于正常反應(yīng)與低反應(yīng)者，高反應(yīng)者發(fā)生PE 現(xiàn)象的幾率較高。GnRH-a降調(diào)節(jié)方案延長(zhǎng)FSH 閾值時(shí)間，增加卵泡的同步性，增加卵泡募集數(shù)目，可能會(huì)導(dǎo)致成熟卵泡數(shù)目過多，E2水平過高，可能會(huì)誘導(dǎo)PE 現(xiàn)象發(fā)生。貌似拮抗劑方案可以改善傳統(tǒng)的降調(diào)節(jié)方案的這個(gè)“缺點(diǎn)”。然而，對(duì)于卵巢高反應(yīng)的患者，有Meta分析證實(shí)：拮抗劑方案和傳統(tǒng)的降調(diào)節(jié)方案，Gn 用量、HCG 日E2水平、獲卵數(shù)、臨床妊娠率是相似的［12］。拮抗劑方案可以降低高反應(yīng)患者OHSS的發(fā)生率，優(yōu)勢(shì)在于安全性［12］，而不在于降低E2和獲卵數(shù)，進(jìn)而避免由于PE 現(xiàn)象所導(dǎo)致的胚胎和子宮內(nèi)膜不同步性。相反，拮抗劑方案本身就有降低子宮內(nèi)膜容受性的缺點(diǎn)。所以，拮抗劑方案在降低PE方面并無(wú)優(yōu)勢(shì)。

2.P水平與FSH 用量正相關(guān)：在FSH 刺激下，顆粒細(xì)胞對(duì)LH 的敏感性增加，顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞 產(chǎn) 生 更 多 的 孕 酮。Marie 等［13］2014 年 研 究10 280個(gè)IVF／ICSI周期，發(fā)現(xiàn)COS中只用純FSH促排卵者發(fā)生PE 比率最高，為40%。Santos-Ribeiro等［14］的報(bào)道中GnRH-a長(zhǎng)方案中用高純度尿源性人絕經(jīng)期促性腺激素（HP-HMG）促排卵PE發(fā)生率是6.3%，而FSH 促排卵發(fā)生率是13.8%。HCG 日高P（＞4.76nmol／L）患者FSH 總劑量為（1 872.7±672.6）U，正常P（1.59～4.76nmol／L）患者FSH 總劑量為（1 676.0±667.6）U，低P（≤1.59nmol／L）患 者FSH 總 劑 量 為（1 598.8±617.5）U，說(shuō)明FSH 劑量越大，發(fā)生PE 的幾率更高。多篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)都證實(shí)GnRH-a降調(diào)節(jié)方案的Gn 用量都超過GnRH-A方案［15-16］，但是P只與FSH 用量正相關(guān)，而不是Gn總用量，所以不能說(shuō)明在降低HCG 日PE 方面GnRH-a降調(diào)方案與GnRH-A 方案孰優(yōu)孰劣。

3.LH 過高或過低都會(huì)促進(jìn)COS中PE 發(fā)生：內(nèi)源性LH 在PE 的發(fā)生中雖然不起決定性作用，但也是相關(guān)作用。自然周期中，LH 和P 的生物合成是雙向的。在整個(gè)卵泡期LH 都在不斷地刺激卵泡膜細(xì)胞的17α羥化酶活性，促使孕酮向17α羥孕酮轉(zhuǎn)化，從而降低P濃度。而在晚卵泡期，LH 又協(xié)同F(xiàn)SH 作用于顆粒細(xì)胞，促使P的生物合成，因此在COS的最后幾天，當(dāng)顆粒細(xì)胞對(duì)FSH 和LH 反應(yīng)非常強(qiáng)烈的時(shí)候，經(jīng)常能觀察到P 升高現(xiàn)象，說(shuō)明內(nèi)源性LH 水平和HCG 日P 升高是相關(guān)的［5］。卵泡期過高的LH，超過LH 上限值（“ceiling”）水平，將會(huì)抑制顆粒細(xì)胞增殖，導(dǎo)致卵泡閉鎖或提前黃素化，P升高，影響卵母細(xì)胞質(zhì)量和IVF 結(jié)局。但是內(nèi)源性LH 升高對(duì)PE的發(fā)生只起到促進(jìn)作用，而不是決定性作用，Hugues等［5］的報(bào)道中，GnRH-a周期HCG日平均LH 水平為2.20U／L，平均P水平為2.88nmol／L，大多數(shù)GnRH-a周期中HCG 日平均P仍是低于PE 臨界值的，所以不能認(rèn)為GnRH-a降調(diào)節(jié)容易發(fā)生PE。相反，如果垂體抑制過深，內(nèi)源性LH 過低，而外源性LH 又補(bǔ)充不足，雌激素底物生成不足，卵泡發(fā)育緩慢，F(xiàn)SH 刺激時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)，可能會(huì)發(fā)生PE。所以垂體降調(diào)節(jié)不足或抑制過深都可能會(huì)導(dǎo)致PE，影響IVF結(jié)局。

二、超排卵中嘗試以下手段減少PE 發(fā)生幾率與對(duì)應(yīng)PE的不良影響

1.溫 和COS：Kyrou 等［17］的 研 究 證 實(shí)，在GnRH-A周期中，HCG日E2高（＞6 553.23pmol／L）和卵泡多（＞11 mm 的卵泡數(shù)超過9.5）容易誘發(fā)PE（P＞4.76nmol／L），發(fā)生率為21.7%，妊娠率明顯降低（32.7%vs.17.8%），提示溫和的COS可以有效降低HCG 日PE的發(fā)生幾率。

2.調(diào)整外源性Gn用量比例：Marie等［13］2014年研究 了10 280 個(gè)IVF／ICSI周 期 發(fā) 現(xiàn)：COS 中，外源性Gn用量比例，即LH／FSH 在0.3～0.6之間者，HCG 日P＞4.76nmol／L比率最低，為20%，認(rèn)為如果外源性Gn中LH 和FSH 比例不恰當(dāng)，可以導(dǎo)致醫(yī)源性的PE，建議臨床醫(yī)生在COS 時(shí)把握HMG 或rLH 和FSH 的 用 藥 比 例。

3.適當(dāng)提前HCG 誘發(fā)排卵時(shí)機(jī)：對(duì)不同的COS方案制定不同的HCG 誘發(fā)排卵時(shí)機(jī)，對(duì)于卵巢高反應(yīng)患者，適當(dāng)提前HCG 誘發(fā)排卵時(shí)機(jī)，可以避免PE 升高。有報(bào)道3 個(gè)或3 個(gè)以上卵泡直徑＞16mm，即給予HCG 誘發(fā)排卵，可以避免PE，而不影響妊娠率［18］，但有可能會(huì)導(dǎo)致不成熟卵比例上升。

4.解凍移植：為避免HCG 日PE 的不利影響，可以全胚冷凍，自然周期解凍移植。PE 不影響解凍周期的妊娠率［11，19］。

5.選擇不同的FSH 異構(gòu)體促排卵：FSH 的不同異構(gòu)體引起不同的生物學(xué)效應(yīng)。針對(duì)不同的患者選擇不同F(xiàn)SH 亞型促排卵，能達(dá)到更好的臨床效果［20-21］。

6.是否第5天（D5）移植：有研究報(bào)道，新鮮周期D5移植，可以避免HCG 日PE 帶來(lái)的不利影響［22］。原因是D5子宮內(nèi)膜能夠恢復(fù)與胚胎之間的聯(lián)系，恢復(fù)種植潛能。但是2013年Corti等［23］研究了204名IVF／ICSI新鮮周期D5移植的患者，兩組的年齡、體重指數(shù)（BMI）、抗苗勒管激素（AMH）、卵泡數(shù)、FSH 總劑量、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、移植的囊胚數(shù)目沒有差別，但是HCG 日P＞4.76nmol／L 患者妊娠率只有33.3%，而HCG 日P＜4.76nmol／L者妊娠率可達(dá)50%，因此認(rèn)為新鮮周期D5移植不是解決PE 的有效方法。囊胚移植是否能夠避免PE帶來(lái)的負(fù)面影響尚需進(jìn)一步研究。

三、如何能夠在超排卵之前預(yù)測(cè)HCG 日PE？

2014年P(guān)apaleo等［24］分析了COS新鮮周期移植的303名患者，經(jīng)過受試者工作特征曲線（ROC）分析，P值升高的定義界定為＞4.28nmol／L。用多元回歸分析方法分析年齡、BMI、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)LH、AMH、竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC）、基礎(chǔ)E2、基礎(chǔ)P、Gn天數(shù)、FSH 總量、HMG 總量、rLH 總量、＞16 mm卵泡數(shù)目、10～16 mm 卵泡數(shù)目、HCG 日E2是否與PE 有關(guān)系。發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)P 水平、FSH 總量、HCG日E2水平、Gn天數(shù)與PE正相關(guān)，其中基礎(chǔ)P水平與HCG 日PE的相關(guān)系數(shù)是12.21。利用ROC 曲線分析得出結(jié)論：P＝1.43nmol／L 是導(dǎo)致HCG 日PE的界點(diǎn)?；A(chǔ)P＞1.43nmol／L 是HCG 日PE的高危因素，進(jìn)而是導(dǎo)致新鮮周期D3移植的IVF／ICSI不良妊娠結(jié)局的高危因素。

因此，COS時(shí)卵泡數(shù)目多、E2水平高、高FSH、LH 過高或過低等因素都可以促使晚卵泡期PE，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜和胚胎發(fā)育不同步，影響子宮內(nèi)膜容受性。尚無(wú)證據(jù)表明傳統(tǒng)的降調(diào)節(jié)方案比拮抗劑方案更容易導(dǎo)致PE。選用溫和的COS方案、減少FSH劑量、調(diào)整外源性FSH／HMG 的用藥比例、提前HCG 誘發(fā)排卵時(shí)間、全胚冷凍后解凍移植、囊胚移植等方法可以避免PE導(dǎo)致的不利影響。

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