誘發(fā)排卵前意外排卵

高軍，徐艷文，賈夢希，周燦權(quán)

（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，廣東省生殖醫(yī)學(xué)重點實驗室，廣州 510080）

誘發(fā)排卵前意外排卵是指促排卵過程中在HCG 使用前出現(xiàn)一個或全部卵泡消失，孕酮（P）升高。發(fā)生的原因與早發(fā)LH 峰相關(guān)。

早發(fā)LH 峰是指在促排卵過程中，卵泡發(fā)育成熟前或卵泡未達(dá)注射HCG 標(biāo)準(zhǔn)前出現(xiàn)的內(nèi)源性LH 峰。對于早發(fā)LH 峰的判斷標(biāo)準(zhǔn)目前并不統(tǒng)一，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是LH≥10U／L，血清P 值≥1.0ng／ml（3.2nmol／L）［1-5］。也 有 學(xué) 者 認(rèn) 為 此 標(biāo) 準(zhǔn) 應(yīng) 定 義 為LH≥12.4U／L，血清P值≥2.0ng／ml（6.4nmol／L）［6］。早發(fā)LH 峰引起過早排卵和黃素化，導(dǎo)致周期取消率增加，獲卵率減少，妊娠率和種植率降低。因此應(yīng)引起臨床的重視。

一、非降調(diào)節(jié)周期中早發(fā)LH 峰

早發(fā)LH 峰多見于自然周期，發(fā)生率為14%～50%，由于沒有進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)，當(dāng)優(yōu)勢卵泡形成后，逐漸增高的雌激素對下丘腦-垂體產(chǎn)生正反饋調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)垂體FSH 和LH 峰的出現(xiàn)。文獻(xiàn)報道在使用了拮抗劑的周期中因早發(fā)LH 峰出現(xiàn)提前排卵（定義為LH＞17 U／L 伴隨E2水平下降和超聲顯示盆腔內(nèi)游離液體）的比例約為0.34%［7］，與降調(diào)節(jié)周期的發(fā)生率相似。

二、降調(diào)節(jié)周期中早發(fā)LH 峰

在控制性超排卵中使用GnRH 激動劑（GnRHa）進(jìn)行降調(diào)節(jié)可以促進(jìn)卵泡發(fā)育的同步化，抑制內(nèi)源性LH 峰，阻遏卵泡過早黃素化。長效GnRH-a單次注射即可達(dá)到垂體降調(diào)節(jié)的目的，但全量注射可能導(dǎo)致垂體過度抑制。目前臨床上嘗試將長效GnRH-a的 降 調(diào) 節(jié) 劑 量 減 低 至1.25 mg［8］甚 至1.0mg［9-10］，其目的是防止對卵巢反應(yīng)的過度抑制，減少促排卵藥物使用的時間和劑量。然而在不斷的減量嘗試過程中發(fā)現(xiàn)，GnRH-a對垂體-卵巢軸降調(diào)節(jié)作用呈現(xiàn)為劑量依賴性和個體差異性。據(jù)統(tǒng)計本院生殖中心2010年3月～8月在正常反應(yīng)人群中使用0.375 mg長效GnRH-a方案促排卵中，出現(xiàn)早發(fā)LH 峰或提早排卵現(xiàn)象占34.3%（12／35），其中5例出現(xiàn)早發(fā)LH 峰，7例提早排卵［11］。GnRH-a短效長方案的給藥模式是從黃體中期開始每日給予GnRH-a短效制劑0.05～0.1mg，在連續(xù)給藥7～8d后GnRH-a血藥濃度達(dá)到0.11μg／L水平，有效地抑制Gn合成和分泌［12］。由于短效長方案是每日持續(xù)使用GnRH-a，降調(diào)節(jié)效果穩(wěn)定，極少出現(xiàn)早發(fā)LH 峰。

三、降調(diào)節(jié)周期早發(fā)LH 峰的原因

降調(diào)節(jié)周期早發(fā)LH 峰的原因總結(jié)如下：

1.降調(diào)節(jié)到取卵時間過長：抑制LH 峰的有效GnRH-a血藥濃度為0.11μg／L，而長效全量、半量和短效GnRH-a 0.1mg／d給藥的血藥濃度分別為0.23、0.11和0.11μg／L。全量的長效GnRH-a注射1支可以在4周內(nèi)使血藥濃度維持在約0.23μg／L左右［12］，隨著給藥后時間的延長，GnRH-a的垂體抑制作用逐漸減退，高水平的雌激素正反饋誘發(fā)內(nèi)源性LH 峰。

2.降調(diào)節(jié)劑量不足：我中心2014年使用0.375mg長效GnRH-a方案中有7例出現(xiàn)早發(fā)LH 峰或提早排卵現(xiàn)象，0.8mg長效GnRH-a方案中有6例出現(xiàn)早發(fā)LH 峰或提早排卵現(xiàn)象，由于降調(diào)節(jié)劑量不足，GnRH-a的垂體脫敏作用減弱。

3.誘發(fā)排卵到取卵時間過長，在取卵前卵泡已排出：雖然大多數(shù)學(xué)者均認(rèn)為誘發(fā)排卵后34～36h取卵，卵母細(xì)胞成熟率及獲卵率均較高，但臨床上沒有發(fā)生早發(fā)LH 峰及P 升高而在取卵時部分或全部卵泡排卵的情況仍有發(fā)生。這類患者在下一個周期縮短誘發(fā)排卵到取卵的時間可以獲得卵母細(xì)胞。

4.取卵前同房：少數(shù)患者在取卵前同房，刺激導(dǎo)致提前排卵發(fā)生。

5.可疑垂體調(diào)節(jié)機(jī)制異常：促性腺激素峰值平抑 因 子（Gonadotropin Surge-attenuating factor，GnSAF）是卵巢顆粒細(xì)胞FSH 刺激產(chǎn)生的非類固醇因子，參與調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸。通過拮抗E2對垂體的致敏作用調(diào)節(jié)內(nèi)源性LH 峰的幅度，從而達(dá)到調(diào)節(jié)LH 的分泌，控制LH 的時間及預(yù)防卵泡過早黃素化的作用。正常情況下GnSAF 主要在小的生長卵泡中產(chǎn)生，在刺激周期直徑＜11mm 的卵泡，自然周期6～8mm 的卵泡中GnSAF 的生物學(xué)活性最高。在優(yōu)勢卵泡形成后，小卵泡減少，GnSAF降低，對垂體的抑制減弱，卵泡E2的峰值正反饋誘導(dǎo)垂體FSH 和LH 峰的出現(xiàn)［13］。在卵巢儲備下降或高齡婦女，卵巢局部的GnSAF 分泌減少，削弱了其拮抗血清E2對垂體致敏作用，導(dǎo)致低水平的E2值誘發(fā)LH 峰，小卵泡排卵［14］。

四、早發(fā)LH 峰對輔助生殖技術(shù)（ART）結(jié)局的影響

在GnRH-a長方案中使用超聲對HCG 日、取卵日和移植日的子宮內(nèi)膜形態(tài)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)［15］，P≥2.8nmol／L（0.9ng／ml）組在取卵日和移植日內(nèi)膜回聲密度顯著增加，而隨著內(nèi)膜回聲增強(qiáng)，臨床妊娠率下降［16］，因此推測P升高加速內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致胚胎與子宮內(nèi)膜發(fā)育不同步。這一推測在供卵周期中得到了很好的驗證，在一篇包含240個供卵周期的研究中發(fā)現(xiàn)，早發(fā)LH 峰（定義為P≥3.8nmol／L）并不影響卵母細(xì)胞質(zhì)量，P 升高組的臨床妊娠率和流產(chǎn)率與無P 升高組沒有顯著性差異［17］。一 篇 超 過60 000 個 周 期 的Meta 分 析 表明，早發(fā)LH 峰引起的P升高對新鮮周期移植的妊娠結(jié)局帶來不利影響，但是對冷凍周期和供卵周期沒有影響，提示早發(fā)LH 峰對ART 的影響主要在內(nèi)膜［18］。國內(nèi)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院生殖中心統(tǒng)計了2002年1 月～2006 年12 月使用GnRH-a長方案的2 676個周期，其中HCG 日LH＞10U／L的周期有23個，新鮮周期臨床妊娠率39.13%，與整體的臨床妊娠率38.17%沒有顯著差異［19］。因此早發(fā)LH 峰的出現(xiàn)還要結(jié)合是否伴隨著P的升高，如僅僅是LH 升高，P 升高不明顯，移植后仍然可以獲得妊娠［20］。

五、促排卵過程中出現(xiàn)早發(fā)LH 峰的處理

早發(fā)LH 峰的出現(xiàn)往往是無法預(yù)料的，有的情況下血、尿LH 峰的監(jiān)測都沒有提示有LH 峰出現(xiàn)，但臨床觀察到卵泡消失和P升高，提示LH 峰的發(fā)生突然并且短暫（隱匿性LH 峰），臨床可根據(jù)血清LH、E2和P的水平給予不同處理，以最大限度地降低早發(fā)LH 峰對助孕結(jié)局的不良影響。

1.血清LH 升高，E2未下降，P未升高，卵泡尚未排卵：這種情況多見于拮抗劑周期或降調(diào)節(jié)劑量不足的長方案周期，高水平的E2誘發(fā)LH 峰的出現(xiàn)，尚處于LH 峰上升支，卵泡未排，E2未下降，P未升高。若為拮抗劑周期尚未開始加拮抗劑的立即給予GnRH-ant注射，已經(jīng)使用拮抗劑的可考慮拮抗劑劑量增加一倍；若為長方案可立即給予GnRH-ant抑制LH 的升高，繼續(xù)本周期治療。

2.血清P升高，LH 未升高，E2未下降，卵泡尚未排卵：單純的P升高不伴隨著雌激素的下降和排卵，其原因與多卵泡發(fā)育、LH 水平過低或者FSH水平過高有關(guān)［21］，可根據(jù)卵泡大小，雌激素升幅和促排卵時間等綜合考慮是否給予誘發(fā)排卵，由于P升高對內(nèi)膜容受性產(chǎn)生不利影響，多數(shù)中心采用取卵后胚胎冷凍的方法。

3.血清LH 和P 均升高，部分或全部卵泡消失：LH 和P均升高表明出現(xiàn)了早發(fā)LH 峰并伴有卵泡黃素化，對胚胎和內(nèi)膜均有不利影響。此時應(yīng)立即注射GnRH-ant并動態(tài)觀察卵泡發(fā)育［19］：（1）E2下降超過30%，P≥6.3nmol／L，立即誘發(fā)排卵，24h后取卵，若獲得可移植胚胎，考慮高水平P對內(nèi)膜的影響，建議全胚冷凍；（2）E2無下降，P＜6.3nmol／L，按照常規(guī)誘發(fā)排卵及取卵，可進(jìn)行胚胎移植；（3）E2無下降，P≥6.3nmol／L，按照常規(guī)誘發(fā)排卵及取卵，全胚冷凍。

4.無血清LH 或P 的升高，取卵前發(fā)現(xiàn)部分或全部卵泡已排卵：盡管有排卵，剩余未排卵泡仍然可取卵，但要與患者充分溝通，告知相應(yīng)風(fēng)險。穿刺取出剩余卵泡，如有后穹窿積液也應(yīng)一并取出，送培養(yǎng)室觀察有無卵母細(xì)胞，并記錄顆粒細(xì)胞的量及性狀。查對患者注射HCG 至取卵的時長，詢問患者術(shù)前有無同房等誘因，如有胚胎可進(jìn)行新鮮胚胎移植。

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