預(yù)防過度刺激綜合征，全胚冷凍還是GnRH-a誘發(fā)排卵

李嘉，劉平

（北京大學第三醫(yī)院，北京 100191）

一、概述

卵巢過度刺激綜合征（Ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）是發(fā)生于促排卵后黃體階段或妊娠早期的醫(yī)源性并發(fā)癥。其主要特點為卵巢體積顯著增大，血管通透性增加使大量血管內(nèi)液體進入腹腔、胸腔、心包腔和組織間隙，繼而出現(xiàn)腹水、胸腔積液甚至心包積液，因血液濃縮可出現(xiàn)少尿甚至無尿、水電解質(zhì)紊亂、凝血功能障礙、血栓形成、多器官功能受損甚至衰竭。OHSS 是典型的醫(yī)源性疾病，其發(fā)生發(fā)展取決于促排卵后多個卵泡暴露于外源的和／或內(nèi)源的絨毛膜促性腺激素（HCG）。疾病特點為一過性，但嚴重時可致命。預(yù)防和及時有效地專業(yè)化治療對防止OHSS病情惡化，或更嚴重的并發(fā)癥發(fā)生至關(guān)重要。

二、預(yù)防OHSS的方法評價

1.發(fā)病機制：患者在經(jīng)過促性腺激素（Gn）超排卵后，多個卵泡同時發(fā)育，分泌大量雌激素，血液中腎素原及白細胞介素水平相應(yīng)升高，加之取卵前注射HCG，促進卵泡壁顆粒細胞大量產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），使血管生成及毛細血管通透性增加，體液轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致過度刺激癥狀的發(fā)生。如果在胚胎移植后成功著床，胚胎絨毛產(chǎn)生的HCG將持續(xù)起到刺激VEGF分泌的作用，持續(xù)性的血管通透，血液中液體漏出，這一病理生理過程持續(xù)并加重。

2.預(yù)防措施的評價：預(yù)防和早期識別OHSS非常重要。針對發(fā)病機制及疾病的不同階段，可以有以下預(yù)防措施：（1）對于高危患者采用拮抗劑＋低劑量Gn方案；（2）已進入促排卵周期的患者，如有卵泡發(fā)育過多趨勢，可取消周期，或減少取卵前HCG注射的劑量，采用GnRH-a誘發(fā)排卵（trigger）或取卵后繼續(xù)應(yīng)用拮抗劑；（3）取卵后的患者，可予白蛋白等膠體溶液靜脈點滴擴容；使用多巴胺激動劑；避免HCG 黃體支持；或是行全胚胎冷凍；（4）已經(jīng)發(fā)生過度刺激的患者，可給予期待治療、支持治療，白蛋白等膠體溶液靜脈點滴擴容，糾正低蛋白血癥，腹腔或胸腔穿刺術(shù)行腹水或胸水引流以緩解癥狀，改善腎臟等重要內(nèi)臟血液灌注狀態(tài)，以及抗凝等治療。

因此，OHSS的預(yù)防可分為一級預(yù)防和二級預(yù)防，一級預(yù)防為促排卵前的預(yù)防，主要在于選取個體化促排卵方案，比如應(yīng)用拮抗劑方案，減少FSH 的劑量和時間或采取微刺激方案等；二級預(yù)防為促排卵后的預(yù)防，可選擇降低HCG 劑量誘發(fā)排卵（HCG 2 500～3 000IU），或應(yīng)用多巴胺受體激動劑，如卡麥角林；或者選擇拮抗劑方案和GnRH-a誘發(fā)排卵誘導(dǎo)卵泡最終成熟；選擇單胚胎移植以降低多胎風險或者全胚胎凍存。

三、GnRH-a Trigger的應(yīng)用

文獻報道在OHSS發(fā)生率方面，GnRH 拮抗劑方案比激動劑降調(diào)方案重度OHSS 相對危險度下降57%［1］，因OHSS 導(dǎo) 致 住 院 治 療 的 風 險 下 降54%［2］。研究表明，GnRH 拮抗劑方案可獲得與激動劑方案相似的活產(chǎn)率，并降低患者的治療負擔［3-4］，而且在有OHSS高風險時，可選擇GnRH-a進行誘發(fā)排卵［5］。

GnRH-a可以用來Trigger是由于GnRH-a在非降調(diào)周期使用有“一過性升高”（“flare-up”）的作用；在拮抗劑周期中，GnRH-a從垂體的GnRH 受體上，替換掉GnRH 拮抗劑，誘發(fā)了“flare-up”的FSH 和LH 峰，模擬自然周期排卵前LH 峰促成的卵泡和卵母細胞最終成熟和排卵［6-7］。但此種方法不適用于GnRH-a降調(diào)節(jié)方案。且GnRH-a trigger后的LH 峰值持續(xù)時間比自然LH 峰短。

拮抗劑方案單用GnRH-a trigger有快速不可逆的溶黃體作用，移植日E2水平明顯下降，嚴重影響黃體功能，如果不采用強化的黃體支持（E2＋P），將導(dǎo)致妊娠率降低（大約降低6%）、流產(chǎn)率高（大約升高79%）［8］。也有研究認為，加強黃體支持，可明顯改善拮抗劑方案的妊娠結(jié)局，獲得與激動劑降調(diào)節(jié)方案相似的持續(xù)妊娠率和活產(chǎn)率［9-10］。

使用GnRH-a trigger后，因其“溶黃體”作用，造成黃體功能缺陷，影響新鮮周期移植成功率。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在使用GnRH-a trigger后給予改良黃體支持方案，改善移植周期結(jié)局。改良黃體支持方案一：使用GnRH-a trigger，但在取卵當日（取卵后）追加1 500IU HCG 刺激黃體，再給予標準劑量的黃體酮進行黃體支持［11］。方案二：誘發(fā)排卵＋強化黃體支持，GnRH-a誘發(fā)排卵加上加強的雌孕激素黃體支持，更依賴外源性甾體激素的支持。方案三：雙重誘發(fā)排卵，即GnRH-a另加一個低劑量的HCG（1 500～2 000IU）誘發(fā)排卵，聯(lián)合常規(guī)的黃體支持［12-13］。

Humaidan等［14］進行了前瞻性隨機試驗，將305例行GnRH 拮抗劑方案的患者隨機分為：10 000IU HCG 誘發(fā)排卵組及0.5mg GnRH-a（布舍瑞林，buserelin）誘發(fā)排卵＋1 500IU HCG 取卵日黃體補救組，結(jié)果：獲卵數(shù)、卵成熟、2PN 數(shù)、優(yōu)胚率兩組無顯著性差異?？梢奊nRH-a誘發(fā)排卵取卵日添加1 500IU HCG，能獲得與HCG 誘發(fā)排卵相似的效果，甚至MⅡ卵母細胞數(shù)和2PN 數(shù)有升高趨勢。HCG 誘發(fā)排卵組OHSS 發(fā)生率為2%，GnRH-a誘發(fā)排卵組無1人發(fā)生OHSS。

考慮到GnRH-a誘發(fā)排卵后補充HCG 改良的黃體支持可能增加發(fā)生OHSS 的風險，Humaidan等［15］在2013年的一項多中心研究中設(shè)置兩個隨機對照組，一組為GnRH-a＋取卵后1 500IU HCG；另一組為5 000IU HCG。選擇OHSS 高危（誘發(fā)排卵日≥11mm 卵泡15～25個）及OHSS低危（誘發(fā)排卵日≥11mm 卵泡≤14個）的患者分別隨機入組。結(jié)論是對于OHSS高危和低危患者，妊娠結(jié)局沒有顯著差異；在OHSS發(fā)生率上，高危組GnRH-a誘發(fā)排卵的發(fā)生率為0%，HCG 誘發(fā)排卵組為3.4%；低危組GnRH-a 誘發(fā)排卵的發(fā)生率為1.6%，HCG 誘發(fā)排卵組為0%，且GnRH-a誘發(fā)排卵組發(fā)生OHSS 的均為新鮮移植后的晚發(fā)型OHSS?？梢奊nRH-a誘發(fā)排卵＋HCG 1 500IU強化黃體支持不會增加OHSS 高?；颊叩腛HSS風險，與HCG 誘發(fā)排卵能獲得相似的妊娠結(jié)局。

GnRH 拮抗劑方案＋激動劑誘發(fā)排卵可成為OHSS高危患者高安全性方案，顯著降低或消除OHSS，保證大多數(shù)患者能夠進行新鮮周期移植。為建立一個“OHSS零發(fā)生”的生殖中心打下基礎(chǔ)。

對所有拮抗劑方案患者都可試行GnRH-a誘發(fā)排卵。OHSS高?；颊撸?5～25個卵泡），可以選擇新鮮移植和改良的黃體支持（雌激素＋加強黃體支持）；OHSS極高?；颊撸ǎ?5個卵泡）選擇全胚冷凍，之后人工周期解凍移植［16-17］。目前大多數(shù)中心選擇全胚凍存，隨后人工周期解凍移植，可獲得很好的結(jié)局。

四、全胚冷凍的優(yōu)勢

全胚冷凍存在一定優(yōu)勢，越來越成為一個廣泛的選擇。有研究將OHSS高?；颊叩男迈r移植以及全胚凍存后解凍移植的臨床妊娠率和分娩率比較，結(jié)果存在顯著差異，凍融胚胎移植（FET）組的臨床妊娠率和分娩率均高于新鮮周期組［18］，認為全胚冷凍不僅可減輕高反應(yīng)患者OHSS程度，并獲得更高的妊娠率。另有文獻報道選擇性全胚胎冷凍可減少不良分娩結(jié)局。該研究表明，OHSS高風險且E2峰值高（＞12 627pmol／L）的患者，如選擇全胚胎冷凍可減少小于胎齡兒及子癇前期發(fā)生。冷凍胚胎移植的優(yōu)點在于：減少OHSS發(fā)生率和嚴重程度；降低OHSS患者子癇前期發(fā)病率及低于胎齡兒出生率；避免孕酮（P）值升高對胚胎著床的負面影響；避免由于控制性卵巢刺激（COS）導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜容受性下降時移植胚胎；凍存胚胎解凍移植有更好的臨床妊娠率。此外，Wennerholm 等［19］的大樣本［FET周期（n＝6 647）vs.新 鮮IVF／ICSI 周 期（n＝42 242）］回顧性隊列研究的結(jié)果顯示：FET 周期早產(chǎn)、小于胎齡兒、低體重兒的發(fā)生率顯著低于新鮮周期；但是大于胎齡兒、巨大兒、新生兒死亡的發(fā)生率顯著高于新鮮周期。

選擇性全胚冷凍的指征包括以下幾種：（1）OHSS高危：全胚冷凍可避免或減少中、重度OHSS的發(fā)生，特別是晚發(fā)型OHSS 的發(fā)生。（2）卵泡期P值升高：因其影響內(nèi)膜容受性，故建議全胚冷凍。（3）新鮮周期發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜薄、息肉較大、宮腔積液、粘膜下肌瘤、子宮內(nèi)膜炎及輸卵管積水等，因其均為影響移植成功率的因素，故建議全胚冷凍后先對上述疾病行手術(shù)處理后擇期解凍移植。除此之外，還有以下的情況可考慮全胚冷凍：（1）取卵后發(fā)熱、腹瀉或其他突發(fā)疾病，因潛在對胚胎的影響以及移植后疾病合并妊娠將對疾病的處理產(chǎn)生影響時，可考慮全胚冷凍，待疾病治愈后擇期解凍移植。（2）因染色體異常需行胚胎植入前遺傳學診斷（PGD）的患者，因胚胎須經(jīng)篩選診斷，導(dǎo)致時間上必將錯過新鮮周期移植，故需將篩選好的囊胚冷凍后擇期解凍移植。（3）黃體期促排卵的患者胚胎形成與內(nèi)膜發(fā)育不同步，故必須全胚冷凍。（4）宮外孕高?；颊撸航鈨瞿遗咭浦矊m外孕發(fā)生率低。（5）微刺激方案內(nèi)膜薄或卵泡期過短者。

五、小結(jié)

對Gn促排卵周期OHSS的處理，預(yù)防重于治療。對高危人群，應(yīng)用拮抗劑方案和GnRH-a誘導(dǎo)排卵可以有效降低OHSS 發(fā)生；拮抗劑方案GnRH-a誘導(dǎo)排卵后小劑量HCG 補充，有助于改善妊娠結(jié)局；全胚凍存是預(yù)防晚發(fā)型OHSS的最有效措施，解凍周期移植不僅有滿意的臨床妊娠率，且有更好的產(chǎn)科安全性；對OHSS高危人群推薦選擇性全胚凍存和解凍移植方案。

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