高反應(yīng)人群應(yīng)用拮抗劑方案就可避免OHSS發(fā)生嗎？

孫赟，朱琴玲

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，上海 200135）

理想的個(gè)體化促排卵方案其目標(biāo)是獲得合適的獲卵數(shù)、胚胎數(shù)以及最佳的妊娠結(jié)局，同時(shí)又能夠避免發(fā)生中、重度卵巢過(guò)度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）。歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)（ERHRE）將輔助生殖技術(shù)（assist reproductive technology，ART）助孕成功定義為無(wú)OHSS發(fā)生的臨床妊娠，單胎妊娠以及足月健康活產(chǎn)兒。目前通過(guò)控制胚胎移植的數(shù)目可以降低多胎率，但OHSS仍然是ART 中具有潛在生命危險(xiǎn)的醫(yī)源性并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在控制性超排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）過(guò)程中，中、重度OHSS發(fā)生率為3%～6%［1］，而在卵巢高反應(yīng)人群中［多囊卵巢綜合征（PCOS）等］，OHSS 發(fā)生率可高達(dá)14%～16%，如何控制和降低卵巢高反應(yīng)人群中、重度OHSS發(fā)生率是臨床醫(yī)生最關(guān)注的問(wèn)題之一。1998年，拮抗劑開始應(yīng)用到COH 中，與激動(dòng)劑長(zhǎng)方案相比，2011 年來(lái)源于Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn)顯示拮抗劑方案重度OHSS 發(fā)生相對(duì)危險(xiǎn)度下降57%，因OHSS導(dǎo)致住院的風(fēng)險(xiǎn)下降54%。循證醫(yī)學(xué)Ia 級(jí)證據(jù)顯示拮抗劑方案降低重度OHSS風(fēng)險(xiǎn)、減少因OHSS 住院、減少中斷FSH（coasting）、取消周期等二級(jí)干預(yù)［2］。因此拮抗劑方案在卵巢高反應(yīng)人群中的使用日益增加，但拮抗劑方案是否能完全避免OHSS的發(fā)生，與臨床醫(yī)生對(duì)卵巢反應(yīng)性的評(píng)估、促性腺激素（Gn）起始劑量與劑量調(diào)整、誘發(fā)排卵以及黃體支持的選擇密切相關(guān)。

一、卵巢高反應(yīng)的定義與評(píng)估

卵巢高反應(yīng)是指卵巢對(duì)常規(guī)Gn 劑量過(guò)度反應(yīng)，由于多卵泡募集、發(fā)育，雌激素異常增高，導(dǎo)致生殖系統(tǒng)乃至全身應(yīng)激狀態(tài)的變化。目前對(duì)于卵巢高反應(yīng)并沒(méi)有統(tǒng)一的衡量標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為獲卵數(shù)≥15～20個(gè)或者HCG 日E2≥11 010～18 300pmol／L 為卵巢高反應(yīng)［3-4］。目前國(guó)內(nèi)最常用的標(biāo)準(zhǔn)為HCG日E2＞11 010pmol／L或獲卵數(shù)＞15個(gè)［5］。

在COH 之前，識(shí)別出卵巢高反應(yīng)并確定合適的促排卵方案和Gn起始劑量是降低OHSS發(fā)生率的關(guān)鍵。預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)的指標(biāo)包括年齡、抗苗勒管激素（AMH）、竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC）、基礎(chǔ)內(nèi)分泌狀態(tài)等。研究報(bào)導(dǎo)AMH＞3.36ng／ml，AFC＞14個(gè)可預(yù)測(cè)為卵巢高反應(yīng)，是OHSS 發(fā)生的高危因素［6］；卵巢儲(chǔ)備與年齡密切相關(guān)，研究報(bào)道年齡＜33歲是OHSS的高危因素［3］；同時(shí)卵巢高反應(yīng)還與PCOS以及B 超多囊卵巢（PCO）表現(xiàn)、低體重、低體重指數(shù)以及既往卵巢高反應(yīng)、OHSS發(fā)生史相關(guān)。目前研究表明AMH 以及AFC 是評(píng)價(jià)卵巢高反應(yīng)以及OHSS高危人群敏感性、特異性最佳的指標(biāo)［7］。

二、拮抗劑方案Gn起始劑量、Gn類型與劑量調(diào)整

在PCOS人群中，與長(zhǎng)方案相比，應(yīng)用拮抗劑方案可以顯著降低OHSS的發(fā)生率以及因OHSS發(fā)生的周期取消率，但拮抗劑方案并不能完全消除OHSS的發(fā)生，不恰當(dāng)?shù)腉n使用仍然可以導(dǎo)致多卵泡發(fā)育，潛在的OHSS 風(fēng)險(xiǎn)不可避免。合適的Gn起始劑量以及劑量調(diào)整是避免OHSS發(fā)生的關(guān)鍵因素之一。

在COH 中，通常依據(jù)預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)選擇合適的Gn起始劑量。在一項(xiàng)大型回顧性研究中，單獨(dú)依據(jù)AMH 決定Gn起始劑量，當(dāng)AMH＞4ng／ml時(shí)，采用150IU HMG 促排，其與根據(jù)年齡、基礎(chǔ)FSH 制定Gn起始劑量相比，不僅可以增加胚胎移植率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率，而且可以顯著降低OHSS的發(fā)生率［8］。在另一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究中，單純依據(jù)AFC 決定Gn起始劑量，與固定起始劑量150IU 對(duì)照組相比，可以顯著降低OHSS的發(fā)生率［9］。這些研究均提示單獨(dú)應(yīng)用AMH 或AFC 指導(dǎo)Gn 起始劑量可以降低OHSS的發(fā)生，但目前對(duì)于高?；颊逜MH、AFC 的臨界值尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此單一指標(biāo)尚不能獨(dú)立指導(dǎo)臨床確定Gn起始劑量。目前臨床普遍使用多個(gè)變量指標(biāo)（AMH、AFC、基礎(chǔ)FSH、年齡和體重等）綜合評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能，協(xié)同制定個(gè)體化的Gn 起始劑量［7］。

臨床常用Gn類型為重組FSH（rFSH）和尿人絕經(jīng)期促性腺激素（uHMG）等，不同Gn類型是否對(duì)OHSS產(chǎn)生影響亦存在爭(zhēng)議。2008年，Coomarasamy等［10］納入7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究，共2 159名 患 者 比 較uHMG 和rFSH 在IVF 中 的 療效，發(fā)現(xiàn)兩種Gn類型的IVF 結(jié)局以及OHSS的發(fā)生均無(wú)顯著差異。

在COH 中，常用卵泡數(shù)目和E2水平評(píng)估促排卵效果，當(dāng)直徑≥11 mm 的卵泡數(shù)目≥14個(gè)和／或血清E2＞11 010～18 300pmol／L，可預(yù)測(cè)為卵巢高反應(yīng)，此時(shí)應(yīng)適當(dāng)降低FSH 劑量，并且避免在HCG日添加FSH［11］，從而降低OHSS 的發(fā)生。同時(shí)還有研究表明在晚卵泡期降低FSH 劑量而添加重組LH（rLH）75單位可以顯著降低OHSS發(fā)生率［12］。晚卵泡期添加rLH 降低OHSS 發(fā)生機(jī)制可能與LH 受體在優(yōu)勢(shì)卵泡的生長(zhǎng)中顯著增加相關(guān)［13］，添加外源性LH 可以與主導(dǎo)卵泡顆粒細(xì)胞LH 受體結(jié)合，促進(jìn)大卵泡成熟，并誘導(dǎo)小卵泡閉鎖，從而能夠降低OHSS的發(fā)生。

三、拮抗劑方案中誘發(fā)排卵藥物類型的選擇

HCG 誘發(fā)排卵是臨床上的常規(guī)用藥，其能誘發(fā)卵母細(xì)胞的最后成熟和促發(fā)排卵。HCG 半衰期長(zhǎng)，持續(xù)時(shí)間約為7d，能夠刺激卵巢釋放血管活性物質(zhì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等多種血管活性因子，在OHSS的發(fā)生中起了關(guān)鍵性的作用。高反應(yīng)人群選擇拮抗劑方案時(shí)采用HCG 誘發(fā)排卵，并不能完全避免OHSS的發(fā)生，其中重度OHSS的發(fā)生率為2%～15%［14-16］。OHSS的發(fā)生與HCG 誘發(fā)排卵劑量密切相關(guān)。常規(guī)HCG 誘發(fā)排卵劑量為5 000～10 000IU。對(duì)于卵巢高反應(yīng)者，文獻(xiàn)報(bào)道2 500～5 000IU 是安全有效的誘發(fā)排卵劑 量［17］。研究表明HCG5 000IU 與10 000IU 相比，能夠促進(jìn)卵母細(xì)胞的最后成熟，但并不影響獲卵率、受精率、妊娠率以及活產(chǎn)率［18］。提示適當(dāng)降低HCG 劑量對(duì)卵母細(xì)胞和胚胎質(zhì)量并無(wú)不良影響，但能顯著降低OHSS的發(fā)生率。2013年，Chen 等［19］的回顧性臨床研究表明HCG 最低有效劑量為2 000～3 300IU。

拮抗劑方案也可以采用GnRH-a 誘發(fā)排卵。拮抗劑的特點(diǎn)是競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合垂體細(xì)胞表面GnRH受體，并不導(dǎo)致受體的耗竭，使用后即時(shí)產(chǎn)生抑制效應(yīng)，抑制Gn的分泌，對(duì)LH 的抑制呈劑量依賴性，其抑制作用可以被大劑量的GnRH 所逆轉(zhuǎn)。因此，拮抗劑方案可以選擇GnRH-a誘發(fā)排卵，逆轉(zhuǎn)拮抗劑對(duì)垂體的抑制作用，促發(fā)垂體產(chǎn)生LH 峰，誘發(fā)卵泡的最后成熟。早發(fā)OHSS的發(fā)生主要與外源性HCG 應(yīng)用相關(guān)，GnRH-a代替HCG 誘發(fā)排卵可以顯著降低甚至完全避免早發(fā)型中、重度OHSS 發(fā)生，但并不能避免妊娠產(chǎn)生的內(nèi)源性HCG 導(dǎo)致晚發(fā)型OHSS的發(fā)生。為避免早發(fā)和晚發(fā)OHSS 的發(fā)生，可以采用拮抗劑方案聯(lián)合GnRH-a 誘發(fā)排卵，同時(shí)進(jìn)行全胚冷凍或者卵母細(xì)胞冷凍，尤其適用于既往有重度OHSS病史的患者、高危OHSS的卵巢高反應(yīng)周期以及贈(zèng)卵的IVF供者。在2 077個(gè)供卵周期中，采用HCG 誘發(fā)排卵時(shí)中、重度OHSS發(fā)生率為1.26%，而GnRH-a誘發(fā)排卵組未見1 例OHSS發(fā)生［20］。

在拮抗劑方案中，GnRH-a 聯(lián)合低劑量HCG（1 000～2 500IU）共同誘發(fā)排卵，既能改善單獨(dú)GnRH-a誘發(fā)排卵導(dǎo)致鮮胚移植周期臨床妊娠率低，同時(shí)與單獨(dú)HCG 誘發(fā)排卵相比，可以顯著降低中、重 度OHSS 發(fā) 生 率［21］。但 需 要 注 意 的 是，GnRH-a聯(lián)合低劑量HCG 共同誘發(fā)排卵方案給予了小劑量HCG，不能完全避免中、重度OHSS 發(fā)生。對(duì)于OHSS高風(fēng)險(xiǎn)的周期，單獨(dú)予GnRH-a誘發(fā)排卵是最安全可靠的措施。

rLH 可模擬自然生理LH 峰，促進(jìn)卵母細(xì)胞的成熟。rLH 無(wú)HCG 活性，可降低OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但其可能會(huì)降低臨床妊娠率，成本-效益差，未能在臨床中廣泛應(yīng)用。

四、拮抗劑方案中黃體支持的選擇

2014年，Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)納入14 篇RCT 研究，比較分析GnRH-a誘發(fā)排卵和HCG 誘發(fā)排卵在拮抗劑方案中的應(yīng)用，Meta分析提示GnRH-a誘發(fā)排卵可以顯著降低OHSS發(fā)生率，但與HCG 誘發(fā)排卵相比，新鮮胚胎移植周期活產(chǎn)率低、流產(chǎn)率高［22］。單獨(dú)GnRH-a誘發(fā)排卵時(shí)黃體功能不足，子宮內(nèi)膜容受性降低，影響IVF 臨床結(jié)局。因此在單獨(dú)使用GnRH-a誘發(fā)排卵時(shí)鮮胚移植周期中，需要加強(qiáng)黃體支持：適當(dāng)添加低劑量HCG 或者強(qiáng)化雌孕激素的使用，能夠提高鮮胚移植周期臨床妊娠率［23］。但對(duì)于OHSS高危的卵巢高反應(yīng)患者，黃體支持應(yīng)避免使用HCG。

在卵巢高反應(yīng)患者中，應(yīng)用拮抗劑方案可以顯著降低OHSS的發(fā)生率，但不能完全避免OHSS的發(fā)生。正確識(shí)別和判斷卵巢高反應(yīng)患者，制定合適的Gn 起始劑量，選擇GnRH-a 誘發(fā)排卵或降低HCG 誘發(fā)排卵劑量，可以有效地避免中重度OHSS的發(fā)生。

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