中晚期非小細(xì)胞肺癌的外科治療進(jìn)展

代敏，洪志鵬(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，昆明650032)

·綜述·

中晚期非小細(xì)胞肺癌的外科治療進(jìn)展

代敏，洪志鵬(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，昆明650032)

摘要：以外科手術(shù)切除為主的綜合性治療仍是治療非小細(xì)胞肺癌的主要方法；隨著外科切除理論與技術(shù)手段的不斷改進(jìn)，中晚期非小細(xì)胞肺癌的外科治療方式及觀念有了新的變化。本文主要論述了現(xiàn)階段中晚期非小細(xì)胞肺癌的術(shù)前分期、外科治療以及圍術(shù)期新輔助治療的諸多進(jìn)展情況。

關(guān)鍵詞：肺腫瘤；中晚期；手術(shù)治療

迄今，外科手術(shù)仍然是肺癌的首選治療方法，對于大部分非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)患者選擇完整的腫瘤切除都具有較好的長期生存率[1,2]。然而如何選擇合適的病例以及采取適宜的手術(shù)方式才能獲得更好的遠(yuǎn)期療效一直是研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。隨著新輔助化療、放療及分子靶向治療的改善，NSCLC外科治療的適應(yīng)證范圍較前明顯擴(kuò)大。以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，明確術(shù)前分期，正確掌握NSCLC手術(shù)適應(yīng)證，規(guī)范淋巴結(jié)清掃，降低手術(shù)創(chuàng)傷，減少圍術(shù)期并發(fā)癥的精準(zhǔn)手術(shù)切除是提高NSCLC外科治療效果的唯一手段。本文就中晚期NSCLC術(shù)前分期、外科治療以及新輔助治療的新進(jìn)展予以綜述。

1中晚期NSCLC術(shù)前分期

目前常用的無創(chuàng)分期方法主要包括胸部CT、PET聯(lián)合CT、MRI以及全身骨顯像(ECT)等。研究認(rèn)為，PET聯(lián)合CT無論在特異性還是在敏感性方面都優(yōu)于單用PET或CT檢查[3]。有創(chuàng)分期主要手段包括應(yīng)用經(jīng)支氣管鏡針吸活檢(TBNA)、氣管鏡超聲引導(dǎo)針吸活檢(EBUS-NA)、食管鏡超聲引導(dǎo)針吸活檢(EUS-NA)等，可以對任何部位的縱隔淋巴結(jié)進(jìn)行穿刺活檢，逐漸替代縱隔鏡的金標(biāo)準(zhǔn)地位[4]。臨床最常用的分期方法依然是美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)第7版TNM分期法[5]。有文獻(xiàn)報(bào)道，認(rèn)為臟胸膜受侵(VPI)是NSCLC患者預(yù)后較差的因素之一[6]。因此，最新AJCC指南的TNM分期方案已將VPI考慮在內(nèi)。目前研究認(rèn)為，CT檢查主要用來術(shù)前評估腫瘤胸壁侵襲情況，但其準(zhǔn)確性有限。超聲因其便捷性和實(shí)時(shí)性而逐漸受到重視。Tahiri等[7]研究結(jié)果顯示超聲檢查的敏感性為90%，特異性為85.7%，而CT檢查的敏感性和特異性分別為61.5%和84.6%。外科醫(yī)生操作的胸壁超聲診斷效果較CT確切，在患者的診斷、分期和手術(shù)決策時(shí)可用作替代方案。目前VPI對直徑<3 cm腫瘤研究較多，而對3～7 cm的腫瘤研究較少。然而，就VPI是否作為早期肺癌獨(dú)立的預(yù)后因素以及VPI的預(yù)后作用是否有腫瘤大小的依賴性，先前的研究也沒有得出一致的結(jié)論。Al-Alao等[8]通過分析接受肺葉切除術(shù)(直徑<7 cm)且術(shù)后診斷為T1～2N0M0NSCLC患者資料，認(rèn)為VPI是早期NSCLC患者預(yù)后不良的因素之一，與腫瘤大小無關(guān)，VPI患者應(yīng)歸為惡性程度較高一類人群治療。腫瘤負(fù)荷和驅(qū)動基因改變是NSCLC的重要預(yù)后因素。最新研究表明，晚期(Ⅳ期)NSCLC可以根據(jù)基因型、轉(zhuǎn)移器官和轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量進(jìn)一步分為3個(gè)亞組，即MI-Ⅰ組：表皮生長因子(EGFR)突變陽性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性；MI-Ⅱ組：EGFR 和 ALK野生型合并胸內(nèi)轉(zhuǎn)移或1個(gè)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移(轉(zhuǎn)移病灶≤3個(gè))；MI-Ⅲ組：EGFR 和 ALK野生型伴有1個(gè)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移(轉(zhuǎn)移病灶>3個(gè))或多臟器轉(zhuǎn)移[9]。

2NSCLC淋巴結(jié)清掃

近年來，可切除NSCLC患者關(guān)于術(shù)中淋巴結(jié)的清掃一直是討論的熱點(diǎn)。淋巴結(jié)清掃是手術(shù)治療NSCLC的重要組成部分，這包括完整清掃同側(cè)縱隔淋巴結(jié)以及少數(shù)清掃對側(cè)縱隔淋巴結(jié)。而在早期肺癌中，同側(cè)淋巴結(jié)清掃并不能提高生存率，主要是為了后續(xù)治療提供更準(zhǔn)確的分期[10]。而最近影像學(xué)檢查與肺癌篩查的結(jié)合提出是否可基于肺葉而進(jìn)行選擇性淋巴結(jié)清掃，這對無明顯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而肺功能較差的高齡患者有重要意義。Whitson等[11]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤位置并不能提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情形，在NSCLC的手術(shù)治療中，系統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃仍是僅有的可選方式。與采樣式淋巴結(jié)清掃相比，根治性縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)可以改善患者的分期和整體生存率。此外一些學(xué)者觀察到Ⅰ期NSCLC患者術(shù)后病理學(xué)檢查更多的淋巴結(jié)可能有助于適當(dāng)?shù)姆制诩坝绊戭A(yù)后生存率。Riquet等[12]前瞻性地收集和回顧整理了2004～2009年共1 095例行肺癌切除+系統(tǒng)性淋巴清掃術(shù)患者已清掃肺和縱隔淋巴結(jié)的數(shù)量，用高斯曲線分析了反應(yīng)淋巴結(jié)數(shù)量變化的個(gè)體差異和對預(yù)后整體生存率的影響，研究結(jié)果認(rèn)為淋巴結(jié)清掃數(shù)量的可變性應(yīng)根據(jù)研究的設(shè)計(jì)類型、腫瘤分期和淋巴結(jié)站數(shù)來決定。

3中晚期NSCLC的外科治療

2013年美國胸科醫(yī)師學(xué)會推薦肺葉切除作為早期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)外科治療，然而中晚期NSCLC的治療始終困擾胸外科醫(yī)師；尤其是Ⅲa期NSCLC，采用手術(shù)、放療、化療何種方法，學(xué)術(shù)觀點(diǎn)也不相同，許多學(xué)者傾向于將手術(shù)作為多學(xué)科綜合治療中的重要環(huán)節(jié)[13]，手術(shù)應(yīng)體現(xiàn)最佳的臨床療效和患者的耐受程度。在許多情況下，對于少部分患者有限的切除可能是更可行的治療方法[14]。

在診治過程中，確診NSCLC為Ⅲa期的時(shí)機(jī)、N2轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)目及形態(tài)至關(guān)重要，將直接影響治療方案的選擇[15]。對于T3N1的NSCLC患者首選手術(shù)切除，術(shù)后行輔助化療。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)單組縱隔淋巴結(jié)腫大或兩組縱隔淋巴結(jié)非融合腫大，可進(jìn)一步行縱隔鏡檢查明確后行新輔助化療，然后行手術(shù)治療。術(shù)前臨床分期為N0，術(shù)中意外發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)分期為N2的患者，更傾向于實(shí)施根治性肺葉切除和縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，其5年生存率有望達(dá)到35%[16]。而對于術(shù)前分期即診斷為Ⅲa期的病變，更傾向于實(shí)施新輔助化/放療，再根據(jù)誘導(dǎo)治療后的療效來決定是否進(jìn)行外科治療。最近的臨床報(bào)道中并沒有顯示化療和放療后進(jìn)行全肺切除術(shù)有較高的術(shù)后并發(fā)癥。

對于T4病變，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)是決定是否實(shí)施手術(shù)治療的關(guān)鍵所在。在Ⅲb期，如果是T4N0～1則手術(shù)切除是唯一的選擇，而不應(yīng)等到疾病進(jìn)展到N2期。T4N0～1病變5年生存率可達(dá)43%，而T4N2～3僅為17%[17]。鑒于完整切除及鎖骨下動脈侵犯是影響T4N0～1病變預(yù)后的重要因素，故切除T4病變需要遴選合適的病例，并需要多學(xué)科綜合治療。相同肺葉內(nèi)的衛(wèi)星結(jié)節(jié)首選手術(shù)治療，也可選擇術(shù)前、術(shù)后新輔助化療。不可切除的Ⅲ期NSCLC包括[18]：①影像學(xué)檢查提示縱隔團(tuán)塊轉(zhuǎn)陰影且縱隔鏡檢查陽性的NSCLC；②大部分NSCLC分期為T4和N3患者；③胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)、惡性胸水和惡性心包積液患者。

Ⅳ期NSCLC向來是外科治療的弱項(xiàng)，盡管手術(shù)無法取代化療、靶向治療在Ⅳ期肺癌治療中的地位，但仍有一小部分患者會從手術(shù)中受益，證據(jù)級別最高的是可切除的孤立性轉(zhuǎn)移，如孤立性肺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移及腎上腺轉(zhuǎn)移[19]。有文獻(xiàn)[20]指出NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移且KPS評分較高(RPA Ⅰ級)患者，肺部原發(fā)病灶已控制或達(dá)完全緩解情況下，腦內(nèi)單發(fā)轉(zhuǎn)移灶或腫瘤位于功能相對不重要區(qū)域，可考慮行根治性手術(shù)切除。無論同期或者異期將原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移病灶手術(shù)切除，均可很好地提高患者的中位生存時(shí)間，全切除癌腫及轉(zhuǎn)移灶可以進(jìn)一步減少NSCLC全身進(jìn)展的發(fā)生。賈克剛等[21]研究結(jié)果顯示手術(shù)治療NSCLC合并孤立性腦轉(zhuǎn)移術(shù)后1年生存率為80%，2年生存率為43%，3年生存率為14%，中位生存期可達(dá)2年。孤立性肺轉(zhuǎn)移需與雙原發(fā)肺癌相鑒別，盡管有應(yīng)用廣泛的臨床標(biāo)準(zhǔn)，但在實(shí)際臨床工作中，仍有相當(dāng)一部分病例最終無法鑒別。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)建議將原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶可以作為兩個(gè)原發(fā)灶處理，在機(jī)體可以承受的情況下予以同期或者異期切除。研究結(jié)果表明對側(cè)肺葉轉(zhuǎn)移的NSCLC手術(shù)切除后的5年生存率可達(dá)20.5%[22]。在這種現(xiàn)實(shí)情況下，不錯(cuò)失有可能帶來長期生存益處的外科手術(shù)，應(yīng)是胸外科醫(yī)師不斷努力進(jìn)取的方向。

4中晚期NSCLC圍術(shù)期新輔助治療

目前，臨床常用新輔助治療方案主要包括術(shù)前化療、術(shù)前聯(lián)合放化療、術(shù)后化療及術(shù)后放療。戴赟等[23]薈萃分析顯示，術(shù)前化療后手術(shù)與單純手術(shù)相比可明顯改善NSCLC患者術(shù)后生存率。Cerfolio等[24]回顧性分析216例NSCLC患者的臨床資料，結(jié)果顯示對中晚期的患者術(shù)前給予大劑量放療聯(lián)合化療可明顯延長術(shù)后無復(fù)發(fā)生存期。術(shù)前新輔助化療多推薦選擇第3代化療方案或支氣管動脈介入化療。周清華等[25]研究結(jié)果顯示第3代化療方案的療效優(yōu)于第2代化療方案。術(shù)前化療使患者胸膜、腫瘤周圍組織、淋巴結(jié)均出現(xiàn)程度不等的纖維化，導(dǎo)致胸內(nèi)局部組織厚韌、解剖結(jié)構(gòu)模糊、血管脆性增加[26]。NSCLC患者多數(shù)全身情況較差，化療對患者全身狀況、肝腎功能及骨髓功能均影響較大，化療后休息1個(gè)月左右，待消化道等不良反應(yīng)過后再手術(shù)有利于術(shù)后恢復(fù)。新輔助化療有提高NSCLC患者無病生存率、手術(shù)切除率和完全切除率的趨勢，毒性可耐受，不明顯增加并發(fā)癥[27]。目前，Ⅲa期NSCLC患者手術(shù)切除后以鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的治療，NSCLC患者術(shù)后輔助化療的臨床療效目前已經(jīng)被廣泛肯定，其主要目的是清除微小轉(zhuǎn)移灶或殘存灶，減少復(fù)發(fā)的機(jī)會，改善遠(yuǎn)期生存療效，但其生存獲益在術(shù)后前5年，而對5年以后患者生存的貢獻(xiàn)有下降趨勢。對于N2期可切除NSCLC患者，術(shù)后放療可明顯改善局部復(fù)發(fā)率，亞組分析顯示術(shù)后化療可使無病生存和局部復(fù)發(fā)率降低，應(yīng)注重個(gè)體化治療。臨床應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體差異、具體病情或術(shù)者的臨床經(jīng)驗(yàn)恰當(dāng)選擇輔助治療方案。

目前，中晚期NSCLC以外科為主的綜合治療方法和技術(shù)有了較大進(jìn)步，患者的預(yù)后和無復(fù)發(fā)生存率明顯改善。外科手術(shù)將如何進(jìn)一步規(guī)范化、微創(chuàng)化，更好地與放療、化療以及分子靶向等手段相結(jié)合，使中晚期NSCLC的治療由多學(xué)科綜合治療模式逐步過渡到以外科治療為主的個(gè)體化治療，將是今后研究的重點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Salmenkivi K, Knuuttila A. Diagnostics of non-small cell lung carcinoma[J]. Duodecim, 2014,130(7):701-704。

[2] Dearing KR, Sangal A, Weiss GJ. Maintaining clarity: Review of maintenance therapy in non-small cell lung cancer[J]. World J Clin Oncol, 2014,5(2):103-113。

[3] Subedi N, Scarsbrook A, Darby M, et al. The clinical impact of integrated FDG PET-CT on management decisions in patients with lung cancer[J]. Lung Cancer, 2009,64(3):301-307。

[4] 廖日強(qiáng),楊學(xué)寧,鐘文昭,等.肺癌縱隔分期中聯(lián)合應(yīng)用EBUS-TBNA和EUS-FNA的Meta分析[J].循證醫(yī)學(xué),2012,12(1):47-51。

[5] Backhus LM, Wood DE. Management of centrally located non-small-cell carcinoma[J]. Oncology (Williston Park), 2014,28(3):215-221。

[6] Tao H, Hayashi T, Sano F, et al. Prognostic impact of lymphovascular invasion compared with that of visceral pleural invasion in patients with pN0non-small-cell lung cancer and a tumor diameter of 2 cm or smaller[J]. J Surg Res, 2013,185(1):250-254。

[7] Tahiri M, Khereba M, Thiffault V, et al. Preoperative assessment of chest wall invasion in non-small cell lung cancer using surgeon-performed ultrasound[J]. Ann Thorac Surg, 2014,98(3):984-989。

[8] Al-Alao BS, Gately K, Nicholson S, et al. Prognostic impact of vascular and lymphovascular invasion in early lung cancer[J]. Asian Cardiovasc Thorac Ann, 2014,22(1):55-64。

[9] Park JH, Kim TM, Keam B, et al.Tumor burden is predictive of survival in patients with non-small-cell lung cancer and with activating epidermal growth factor receptor mutations who receive gefitinib[J]. Clin Lung Cancer, 2013,14(4):383-389。

[10] Yang M, Cao H, Guo X, et al. The number of resected lymph nodes (nLNs) combined with tumor size as a prognostic factor in patients with pathologic N0and Nx non-small cell lung cancer[J]. PLoS One, 2013,8(9):e73220。

[11] Whitson BA, Groth SS, Andrade RS, et al. T1/T2non-small-cell lung cancer treated by lobectomy: does tumor anatomic location matter[J]. J Surg Res, 2012,177(2):185-190。

[12] Riquet M, Legras A, Mordant P, et al. Number of mediastinal lymph nodes in non-small cell lung cancer: a Gaussian curve, not a prognostic factor[J]. Ann Thorac Surg, 2014,98(1):224-231。

[13] Desai C, Mehta A, Mishra D. Usage patterns of biomarkers in non-small-cell lung cancer patients in India: Findings from a systematic review and survey[J]. Lung India, 2014, 31(3):249-259。

[14] 王珩,汪國文,王祖義.外科手術(shù)對NSCLC患者生活質(zhì)量的影響[J].中國胸心血管外科術(shù)雜志,2013,20(2):209-213．

[15] Ito M, Yamashita Y, Tsutani Y, et al. Classifications of N2non-small-cell lung cancer based on the number and rate of metastatic mediastinal lymph nodes[J]. Clin Lung Cancer, 2013,14(6):651-657。

[16] Cho HJ, Kim SR, Kim HR, et al. Modern outcome and risk analysis of surgically resected occult N2non-small cell lung cancer[J]. Ann Thorac Surg, 2014,97(6):1920-1925。

[17] Chida M. Surgery for T4N0-1non-small cell lung cancer: from research to clinical practice[J]. Ann Thorac Cardiovasc Surg, 2012,18(3):186-187。

[18] Vallejo OC, Garrido LP, Muguruza TI. Multidisciplinary approach in stage Ⅲ non-small-cell lung cancer: standard of care and open questions[J].Clin Transl Oncol, 2011,13(9):629-635。

[19] Carnio S, Novello S, Mele T, et al. Extending survival of stage IV non-small cell lung cancer[J]. Semin Oncol, 2014,41(1):69-92。

[20] Mintz A, Perry JS, pithoff K, et al. Management of single brain metastasis：a practice guideline[J]. Curr Oncol, 2007,14(4):131-143。

[21] 賈克剛,叢偉,薛洋,等.NSCLC合并孤立腦轉(zhuǎn)移灶手術(shù)療效觀察[J].華西醫(yī)學(xué),2012,8,(11):1634-1637。

[22] Chermiti BF, Ben AG, Sadok Boudaya M, et al.Treatment and prognosis of advanced stage non-small-cell lung cancer[J]. Rev Mal Respir, 2014,31(3):214-220。

[23] 戴赟,韓寶惠,沈潔,等.術(shù)前輔助化療在可切除NSCLC中的地位:一項(xiàng)13個(gè)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的薈萃分析[J].中國肺癌雜志,2008,11(3):398-405。

[24] Cerfolio RJ, Bryant AS, Jones VL, et al. Pulmonary resection after concurrent chemotherapy and high dose (60Gy) radiation for non-small cell lung cancer is safe and may provide increased survival[J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2009,35(4):718-723。

[25] 周清華,劉倫旭,車國衛(wèi),等.術(shù)前新輔助化療加手術(shù)治療Ⅲ期NSCLC的隨機(jī)對照臨床研究[J].中國肺癌雜志,2001,4(4):251-256。

[26] Scheff RJ, Schneider BJ. Non-small-cell lung cancer: treatment of late stage disease: chemotherapeutics and new frontiers[J]. Semin Intervent Radiol, 2013,30(2):191-198。

[27] Liao WY, Chen JH, Wu M, et al. Neoadjuvant chemotherapy with docetaxel-cisplatin in patients with stage Ⅲ N2non-small-cell lung cancer[J]. Clin Lung Cancer, 2013,14(4):418-424。

(收稿日期：2014-09-03)

通信作者：洪志鵬

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81060010)；云南省科技廳、昆明醫(yī)科大學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)研究聯(lián)合專項(xiàng)基金資助項(xiàng)目(2010CD160)。

中圖分類號：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1002-266X(2015)05-0093-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.05.038