血脂比值預測心血管疾病的臨床研究進展

王超，張萍(北京積水潭醫(yī)院，北京大學第四臨床醫(yī)學院，北京100035)

血脂比值預測心血管疾病的臨床研究進展

王超，張萍
(北京積水潭醫(yī)院，北京大學第四臨床醫(yī)學院，北京100035)

摘要:風險評估是心血管疾病預防的重要內(nèi)容，血脂代謝異常是血管疾病最重要的危險因素。目前，LDL-C水平是心血管疾病風險的主要預測指標和治療靶點。研究發(fā)現(xiàn)，TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C和ApoB/ApoA-Ⅰ比單項血脂指標(尤其是LDL)對心血管疾病具有更高的風險預測價值。本研究對上述血脂比值的臨床研究進展進行總結(jié)，強調(diào)臨床實踐中將這些血脂比值作為心血管疾病危險因素的理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞:心血管疾病;血脂比值;膽固醇比;載脂蛋白比

心血管疾病是威脅當代人類健康及生命的重要疾病，據(jù)WHO統(tǒng)計，冠心病目前仍是世界上最常見的死亡原因，超過所有腫瘤的總和，列死因首位。大量研究證實，血脂異常是心血管疾病最重要的危險因素，與其發(fā)生、發(fā)展和預后密切相關(guān)。臨床常用TC、TG、LDL-C和HDL-C等脂蛋白膽固醇指標的水平預測其發(fā)病風險，近年來循證醫(yī)學證據(jù)表明，與傳統(tǒng)脂質(zhì)指標相比，脂蛋白比值和載脂蛋白(Apo)比值等對心血管疾病的預測價值更大［1］?，F(xiàn)就脂蛋白比值和Apo比值及二者對預測心血管疾病的價值的研究現(xiàn)狀及進展作一綜述。

1　脂蛋白比值及其對心血管疾病的預測作用

盡管近年來心血管疾病管理方面有相當進步，但流行病學家和臨床醫(yī)生均一致認為僅靠LDL-C評估冠狀動脈風險并不理想［2］。因此，為了進一步優(yōu)化血脂指標的預測價值，幾項血脂比值被定義，這些比值能提供常規(guī)血脂分析很難得出的危險信息，能更好地反映各血脂組分間在代謝和臨床上的相互關(guān)系。

1.1 TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C①TC/HDL-C:國外大型臨床觀察研究發(fā)現(xiàn)，TC/HDL-C比單用TC、LDL-C、HDL-C預測冠狀動脈風險的能力強、預測價值高［3］。Assmann等［4］研究發(fā)現(xiàn)，TC/HDL-C是最好的風險預測因子，在調(diào)整其他因子后，其每升高1個單位，心肌梗死風險相應增加53%。Nam等［5］研究發(fā)現(xiàn)，無論TC、LDL-C水平高低，心血管疾病風險均與TC/HDL-C相關(guān)，并得出結(jié)論: LDL-C升高的男性患者，若TC/HDL-C低，并不一定需要過度積極的處理，相反，LDL-C輕度升高，但TC/HDL-C高，則更需積極治療。這揭示了TC/HDL-C對心血管疾病風險預測的準確性，是決定不同情況下治療必要性和干預強度的良好指標。研究表明，脂蛋白比值存在性別差異，TC/HDL-C是女性冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生、進展和預測嚴重程度的最強有力的血脂指標［6，7］。TC/HDL-C還能較好地預測來自降脂干預的臨床獲益程度。赫爾辛基心臟研究中心對吉非羅齊所致血脂改變與心血管疾病發(fā)生率之間的關(guān)系進行多變量分析發(fā)現(xiàn)，TC/HDL-C變化的預測價值最高，比值降低1個單位，預計風險下降17.6%［8］。此外，有研究證實，TC/HDL-C是頸動脈內(nèi)-中膜厚度的良好預測指標，預測力強于單項血脂指標［9］。Katakami等［10］研究發(fā)現(xiàn)，TC/HDL-C是動脈內(nèi)膜中層厚度的獨立決定因素，且與頸動脈斑塊呈線性相關(guān)。Nair等［11］研究發(fā)現(xiàn)，TC/HDL-C≥4時，心血管疾病和AS風險明顯上升，在TC/HDL-C≥4的人群中有19%發(fā)現(xiàn)冠脈有明顯狹窄或阻塞，而在比值＜4人群中則為9%(P = 0.009)，且兩組人群冠狀動脈粥樣斑塊的發(fā)生率亦有明顯差異(P = 0.04)。Arsenault等［12］研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)協(xié)變量調(diào)整，與TC/HDL-C＜5者相比，TC/HDL-C≥5人群罹患冠心病的風險比為2.19。我國雷大洲等［13］研究發(fā)現(xiàn)，TC/HDL-C為冠心病的獨立危險因素，其OR值為2.754。②LDL-C/HDL-C:血漿中膽固醇的儲存和運輸需要首先與蛋白相結(jié)合，形成不同密度的脂

蛋白膽固醇，其中，低密度脂蛋白LDL結(jié)合血漿中約2/3的膽固醇，因此TC與LDL-C密切相關(guān)。研究表明，基線LDL對冠脈事件發(fā)生率無預測價值，LDL-C/HDL-C則有，且在調(diào)整后，預測性更顯著［3］。Assmann等［4］研究發(fā)現(xiàn)，LDL-C/HDL-C＞5人群冠脈事件發(fā)生率是＜5人群的6倍。LDL-C/HDL-C也能較好預測降脂干預的臨床獲益程度。Brensike等［14］對882例冠心病患者平均隨訪34個月，治療以LDL-C/HDL-C＜3.7或下降≥15%為達標標準，與未達標者相比，達標組因心血管疾病住院率和病死率降低到一半以下。兩項血管造影研究也提示，LDL-C/HDL-C的變化是冠脈狹窄獲益的獨立預測因子［15］。同TC/HDL-C一樣，LDL-C/HDL-C也被Katakami等［10］的研究證實是動脈內(nèi)膜中層厚度的獨立決定因素，且與頸動脈斑塊線性相關(guān)。Nichols等［16］對服用他汀類藥物的冠狀動脈粥樣硬化患者采用血管內(nèi)超聲掃描進行隨訪，相關(guān)的一項meta分析發(fā)現(xiàn)，LDL-C/HDL-C是粥樣硬化病變程度的有力預測指標。Yokokawa等［17］對24 566名日本人進行隨訪平均2.7年的隊列研究，LDL-C/HDL-C最高組(＞2.6)的心肌梗死率高于其他組，認為LDL-C/ HDL-C可作為心肌梗死的獨立預測指標。③LDLC/HDL-C、TC/HDL-C比較及其與TG的關(guān)系:對于TC/HDL-C與LDL-C/HDL-C的價值高低比較，未得出結(jié)論性數(shù)據(jù)。只是在女性中發(fā)現(xiàn)TC/HDL-C更有預測價值。研究發(fā)現(xiàn)，如果將TG考慮在內(nèi)，兩比值的預測力可能更強［18］。Kim等［18］研究表明，若同時存在高TG血癥，兩比值預測的危險度顯著增高。該研究發(fā)現(xiàn)，最高風險出現(xiàn)在LDL-C/HDL-C＞5伴TG＞200mg/dL者，此類患者占研究人群的10%，也正是這一人群在吉非羅齊的治療中獲益最大，冠脈事件發(fā)生率顯著下降達71%，降幅是整個積極治療組的2倍。Assmann等［3］也發(fā)現(xiàn)，LDL-C/HDL-C ＞5同時伴TG＞200mg/dL者與單純LDL-C/HDLC＞5相比，心血管疾病風險加倍。但當TG超過300mg/dL、無法準確計算LDL-C時，應用TC/HDLC更好。

1.2非HDL-C/HDL-C非HDL-C用以衡量在LDL、IDL、VLDL粒子中總的膽固醇(簡單解釋為HDL-C = TC-HDL-C)。因此，非HDL-C被推薦為高TG血癥患者的次級治療目標，并認為其在臨床上可能是血清ApoB濃度的替代標志。然而，非HDL-C并不總與ApoB密切相關(guān)，尤其是并存高TG時。有關(guān)非HDL/HDL值對心血管病預測的研究很少，因為此比值是TC/HDL-C的一種線性組合，故而推測其預測價值可能類似TC/HDL-C或LDL-C/HDL-C。但最新的一項以韓國人為對象的研究提示，非HDLC/HDL-C判斷代謝綜合征和胰島素抵抗方面的價值優(yōu)于ApoB/ApoA-Ⅰ［18］。

1.3 TG與TG/HDL-C關(guān)于高TG是否為冠心病的獨立危險因素，一直存在爭議。Helsinki研究證實，強降TG藥物吉非羅齊可降低冠心病發(fā)生率及死亡率，多數(shù)學者也傾向于將TG看作獨立危險因素，但美國國家膽固醇教育計劃(NCEP)指南認為TG水平高的患者首選飲食控制，而不首推藥物治療，除非空腹血清TG＞400mg/dL(4.5mmol/L)或同時伴確診的冠心病或胰腺炎。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，TG對女性冠脈病變風險的預測能力強于男性。

TG/HDL-C反映了致AS脂蛋白(包括LDL、VLDL等，與HDL等保護性脂蛋白)和保護性脂蛋白間的平衡。TG/HDL-C與HDL酯化率(FERHDL)呈正相關(guān)，與LDL大小呈負相關(guān)。低α脂蛋白和高TG血癥均使小HDL和小而致密LDL粒子比例增加。同時應用TG和HDL可反映脂蛋白代謝的復雜相互作用，對預測血漿AS有用［19］。目前認為，以動脈粥樣硬化血漿指數(shù)［Log(TG/HDL-C)］＞0.5作為界值點可提示AS風險。

1.4 LDL-C/ApoB雖然ApoB并非LDL所特有，但LDL-C/ApoB可大致提示LDL的顆粒大小。現(xiàn)認為LDL-C/ApoB＜1.3提示低膽固醇含量的LDL占優(yōu)勢。然而，一項對健康受試者和高脂血癥者的研究，分別用梯度凝膠電泳技術(shù)判定和LDL-C/ ApoB比值估算LDL大小，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)良好相關(guān)，故目前暫不推薦將此比值用作判斷LDL顆粒大小的標志［20］。

2　Apo比值及其對心血管疾病的預測作用

血漿中脂質(zhì)成分不溶于水，需與特殊蛋白Apo結(jié)合以脂蛋白的形式運輸，Apo可分為ApoA、B、C、E族和脂蛋白(a)［Lp(a)］族。近年來研究顯示ApoB、ApoA-Ⅰ和ApoB/ApoA-Ⅰ對冠心病風險和預后有較高預測價值。

2.1 ApoB與ApoA-ⅠApoB是分子量最大的載脂蛋白，包括ApoB48和ApoB100兩種，其中ApoB100由肝臟合成，是血漿中致動脈粥樣硬化脂蛋白顆粒的主要蛋白成分，每一分子LDL、IDL和VLDL顆粒中均僅攜帶一分子ApoB，其數(shù)量過多會使動脈壁捕獲LDL顆粒而觸發(fā)動脈粥樣硬化。ApoB反映LDL中的絕大部分蛋白，多數(shù)情況下，血漿超過90%的ApoB存在于LDL，但并非始終一致。若LDL-C正?；蚱?，高水平ApoB則可能表示最

易致動脈粥樣硬化的小而密的LDL數(shù)量增加，更易氧化并促進炎癥反應和斑塊生長［21］。ApoA-Ⅰ是HDL顆粒的主要Apo，參與膽固醇的逆轉(zhuǎn)運，接受外周過多的膽固醇并將其轉(zhuǎn)運至肝臟，同時具有抗炎、抗氧化和抗動脈粥樣硬化作用，并能協(xié)助NO生成，而含ApoB的致動脈粥樣硬化顆粒中不含ApoA-Ⅰ。脂蛋白相關(guān)死亡危險性(AMORIS研究)等多個流行病學研究發(fā)現(xiàn)，低ApoA-Ⅰ是心肌梗死的危險因素，ApoA-Ⅰ是最好的心血管疾病危險預測標志物之一。

2.2ApoB/ApoA-ⅠApoB、ApoA-Ⅰ水平和ApoB/ ApoA-Ⅰ反映了膽固醇運輸至外周組織和逆轉(zhuǎn)運至肝臟兩個完全相反過程間的平衡，體現(xiàn)了促動脈粥樣硬化和抗動脈粥樣硬化因素間的關(guān)系。臨床常規(guī)檢測的HDL-C、LDL-C或非HDL-C僅僅反映脂蛋白的膽固醇水平，與脂蛋白顆粒水平及比值并不完全平行，此為ApoB、ApoA-Ⅰ水平及其比值能更好預測動脈粥樣硬化及冠心病風險和預后提供了理論依據(jù)。

與膽固醇比值相比，ApoB/ApoA-Ⅰ的優(yōu)越性基于ApoB和ApoA-Ⅰ，有更好的預測力。ApoB優(yōu)于LDL-C的病生基礎(chǔ)是明確的:當富含膽固醇的小而密的殘粒占主導時，LDL-C不能反映LDL數(shù)量，而事件危險性更多是與顆粒數(shù)量相關(guān)，直接導致疾病的是LDL，而不是LDL-C，臨床上以后者的測定結(jié)果反映前者水平，但二者相關(guān)性有時并不很好，而ApoB始終可以較穩(wěn)定反映LDL的水平，因而ApoB更好，優(yōu)于LDL-C。而近期有研究提示HDL-C是否為冠心病保護因素尚與其濃度高低相關(guān)。Vander Steeg等［22］研究發(fā)現(xiàn)，HDL-C水平過高或HDL顆粒過大可能使其變?yōu)槲ｋU因素，而ApoA-Ⅰ則無此情況，此外，氧化修飾的HDL也可產(chǎn)生多種致動脈粥樣硬化作用。因此，在一定程度上，ApoA-Ⅰ優(yōu)于HDL-C，從而使ApoB/ApoA-Ⅰ預測價值可能高于LDL-C/HDL-C。MeQueen等［23］研究發(fā)現(xiàn)，ApoB/ ApoA-Ⅰ對心肌梗死的預測價值優(yōu)于所有傳統(tǒng)脂質(zhì)指標(所有膽固醇、脂蛋白和載脂蛋白指標)，且不受種族、地區(qū)、性別和年齡影響。AMORIS研究對175 553名健康者長期隨訪，分析致死性急性心肌梗死的風險評估指標，多變量分析顯示ApoB/ApoA-Ⅰ較TC、LDL-C和HDL-C預測價值更佳，是所有缺血性事件最強、最特異的預測指標。Walldius等繼續(xù)AMORIS研究得出: ApoB/ApoA-Ⅰ值是冠心病的最強風險因子。Talmud等得出相同結(jié)論，并發(fā)現(xiàn)ApoB聯(lián)合TG對冠心病預測非常有價值。最近針對中國人的最新研究也發(fā)現(xiàn)，ApoB與心血管事件的強預測指標之一高敏CRP呈正相關(guān)［24］。通過對類風濕患者炎患者18年的長期隨訪發(fā)現(xiàn)，ApoB/ ApoA-Ⅰ同樣能較好預測類風濕患者炎患者的心血管事件，并與炎癥介質(zhì)CRP呈負相關(guān)［25］。

大量研究證實，降脂治療后ApoB/ApoA-Ⅰ對心血管事件風險仍有預測價值。LDL-C經(jīng)他汀類藥物治療后降至目標濃度，已不再是心血管疾病的預測指標，但此時仍有發(fā)生冠心病殘余風險，而對這一殘余風險的預測評估已成為目前冠心病防治的又一焦點。早期關(guān)于AFCAPS/TexCAPS以及LIPID的研究均得出:無論是基線測定還是他汀類藥物治療后，ApoB和ApoA-Ⅰ都是AS的強預測因子。Kastelein等［26］研究TNT和IDEAL中應用他汀藥物的冠心病患者發(fā)現(xiàn)，ApoB和非HDL-C與主要心血管事件發(fā)生率相關(guān)，而與LDL-C不相關(guān)。在血脂達標組中，LDL-C與主要心血管事件(MCVE)相關(guān)性消失，ApoB和非HDL-C仍相關(guān)，而以ApoB/ApoA-Ⅰ關(guān)聯(lián)最強。提示按目前指南降脂達標后仍有殘余的MCVE風險，且可被ApoB和非HDL-C識別。最近啟動的一項旨在減少殘余風險的項目指出，致AS性血脂異常與殘余風險密切相關(guān)，且不受LDL-C等因素影響，因此亟需新的對策，進行大規(guī)模研究力求尋找其他可修正的風險因子，而ApoB、ApoA-Ⅰ及其比值可能在此領(lǐng)域發(fā)揮重要作用［27］。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，青少年基線ApoB、ApoB/ApoA-Ⅰ與成年時頸動脈中層厚度呈正相關(guān)，而ApoA-Ⅰ與其呈負相關(guān)，且ApoB/ApoA-Ⅰ對于青少年未來發(fā)生動脈頸動脈中層厚度增厚的預測價值高于LDL-C/HDL-C。針對家族性混合性高脂血癥的研究也表明，ApoB、ApoB/ApoA-Ⅰ是頸動脈內(nèi)膜增厚的獨立預測因子。然而，目前載脂蛋白測定方法尚未完全普及，且無一致的參考范圍和治療目標，故ApoB、ApoA-Ⅰ及其比值的應用暫且受到限制。

總之，心血管疾病的風險評估是其防治的關(guān)鍵。越來越多的循證醫(yī)學證據(jù)表明，除傳統(tǒng)經(jīng)典的血脂指標外，TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C和ApoB/apoA-Ⅰ等血脂成分比值在心血管疾病的風險預測和預后評估中有獨特優(yōu)勢，具有更高的預測價值。然而，目前探討血脂比值與斑塊的進展和消退以及與斑塊穩(wěn)定性之間關(guān)系的研究很少，因此，臨床上應予以足夠關(guān)注，進一步論證其實際價值，并指導臨床，以期能預測心血管疾病殘余風險，為心血管疾病的防治發(fā)揮更大價值。

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收稿日期:( 2014-10-15)

通信作者:張萍，E-mail: zhpfreefly@163.com

文章編號:1002-266X(2015)36-0099-04

文獻標志碼:A

中圖分類號:R541; R446.11

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.36.039