替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑一線治療晚期肝內(nèi)膽管癌患者療效和安全性評(píng)價(jià)

郝文勝，張東成，桂東，唐亮

作者單位：230031合肥市　解放軍第105醫(yī)院腫瘤二科

替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑一線治療晚期肝內(nèi)膽管癌患者療效和安全性評(píng)價(jià)

郝文勝，張東成，桂東，唐亮

作者單位：230031合肥市解放軍第105醫(yī)院腫瘤二科

第一作者：郝文勝，男，46歲。E-mail:hws69@sina.com

【摘要】目的評(píng)價(jià)替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑（SOX）方案治療晚期肝內(nèi)膽管癌患者的臨床療效和安全性。方法19例晚期肝內(nèi)膽管癌患者一線接受SOX方案化療，即第1天給予奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注（2 h內(nèi)滴完），第1～14天給予替吉奧80 mg. m2-1.d-1，分2次口服，休息7天，即每21天為1個(gè)周期。在化療結(jié)束后評(píng)價(jià)療效和毒副反應(yīng)。結(jié)果19例患者均接受2個(gè)周期以上的SOX方案化療，平均（4.3±1.8）周期；PR 3例（15.8%），SD 7例（36.8%），PD 9例（47.4%）。臨床獲益10例（52.6%）；平均疾病進(jìn)展時(shí)間為（5.1±3.6）月，平均總生存時(shí)間為（8.5±6.5）月；主要的毒副反應(yīng)為骨髓抑制17例、惡心/嘔吐7例、外周神經(jīng)毒性3例，均為I～I(xiàn)I級(jí)。結(jié)論SOX方案一線治療晚期肝內(nèi)膽管癌患者有一定的療效，毒性反應(yīng)可耐受，值得臨床進(jìn)一步研究。

【關(guān)鍵詞】肝內(nèi)膽管癌；替吉奧；奧沙利鉑；化療

Efficacy and safety of S- 1 plus oxaliplatin as first- line treatment in patients with advanced intrahepatic cholangio-

carcinomas

Hao wensheng，Zhang dongcheng，Gui dong，et al. Second Department of Radiotherapy，105th Hospital of PLA，

Hefei 20031，Anhui Province，China

【Key words】Intrahepatie cholangiocarcinomas；S-1；Oxaliplatin；Chemotherapy

膽管癌是起源于膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，其中發(fā)生在二級(jí)膽管及其遠(yuǎn)端的肝內(nèi)小膽管的膽管癌被稱(chēng)為肝內(nèi)膽管癌（Intrahepatie cholangiocarcinomas，ICCs）[1，2]，以手術(shù)治療為主。對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的ICC患者行最佳支持治療的平均生存時(shí)間不足6個(gè)月。到目前為止，針對(duì)該類(lèi)患者尚無(wú)明確的姑息治療指南。近20年來(lái)，化療作為一種姑息治療手段被廣泛應(yīng)用。隨著奧沙利鉑、替吉奧、卡培他濱等新型化學(xué)治療藥物的出現(xiàn)，化療反應(yīng)率有了很大程度的提高[3]。本研究旨在分析應(yīng)用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑方案一線治療的19例晚期肝內(nèi)膽管癌患者的療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1病例來(lái)源我院2011年10月至2013年1月收治的經(jīng)肝穿刺細(xì)胞學(xué)確診的無(wú)法手術(shù)切除的晚期肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌19例，男12例，女7例；年齡（56.3±8.7）歲。所有患者KPS評(píng)分＞70分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。病理學(xué)類(lèi)型為高分化腺癌11例，中低分化腺癌8例。11例因黃疸行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)（Percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD），5例在確診時(shí)已發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，1例在確診時(shí)已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。

1.2治療方法患者均簽署化療知情同意書(shū)。選用SOX方案化療：即第1天給予奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）130 mg/m2，靜脈滴注（2 h內(nèi)滴完），第1～14天給予替吉奧（S-1，日本Taibo制藥公司）80 mg.m2-1.d-1，分2次口服，休息7天，即每21天為1個(gè)周期。每例患者接受6個(gè)周期的化療。在使用奧沙利鉑前，常規(guī)行止吐、護(hù)胃治療，不使用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）預(yù)防性治療。當(dāng)出現(xiàn)Ⅱ度以上的骨髓抑制時(shí)，給予相應(yīng)的支持治療。當(dāng)患者拒絕化療、疾病進(jìn)展或者發(fā)生不良反應(yīng)難以耐受時(shí)，停止化療。

1.3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)2.0（Response evaluation criteria in solid tumors，RECIST 2.0）評(píng)價(jià)治療效果，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。按美國(guó)癌癥研究所（NCI）化療毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（CTC）觀察不良反應(yīng)，分為0～Ⅳ級(jí)。根據(jù)奧沙利鉑的感覺(jué)神經(jīng)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，觀察用藥后的末梢神經(jīng)反應(yīng)，0級(jí)是感覺(jué)正常；Ⅰ級(jí)是遇冷后出現(xiàn)感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)遲鈍，7天內(nèi)癥狀完全消失；Ⅱ級(jí)是出現(xiàn)感覺(jué)異常或感覺(jué)遲鈍，21天內(nèi)完全消退；Ⅲ級(jí)是感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)遲鈍，21天內(nèi)不能完全消退；Ⅳ級(jí)是感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)遲鈍，伴功能障礙。疾病進(jìn)展時(shí)間（Time to progression，TTP）是從患者開(kāi)始化療到出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時(shí)間；總生存（Overall survival，OS）是從患者化療開(kāi)始到因各種原因引起死亡的時(shí)間。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理計(jì)量資料以（x±s）表示，應(yīng)用Kaplan-Meier法估計(jì)生存率。統(tǒng)計(jì)分析在SPSS 13.0軟件中完成。

2　結(jié)果

2.1臨床療效19例患者均接受2個(gè)周期以上SOX方案化療，平均（4.3±1.8）周期。在化療結(jié)束后評(píng)價(jià)治療效果及毒副反應(yīng)，結(jié)果PR 3例（15.8%），SD 7例（36.8%），PD 9例（47.4%）。臨床獲益10例（52.6%）。隨訪截止至2013年7月21日，患者全部死亡，平均TTP為（5.1±3.6）月，平均OS為（8.5±6.5）月，其TTP和OS曲線見(jiàn)圖1、圖2。典型患者化療前后腹部CT表現(xiàn)見(jiàn)圖3。

2.2毒副反應(yīng)主要毒副作用有外周神經(jīng)毒性、骨髓抑制、消化道反應(yīng)，均為I～I(xiàn)I級(jí)，未出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡。出現(xiàn)貧血及中性粒細(xì)胞和血小板減少的患者均在化療結(jié)束后自行恢復(fù)。最常見(jiàn)的非血液學(xué)毒性是惡心、嘔吐，其次是外周神經(jīng)毒性，在停用化療藥物后癥狀自行緩解（表1）。

3　討論

全世界膽管癌發(fā)病率占消化系統(tǒng)惡性腫瘤的3%左右，其中大約五分之一的膽管癌為肝內(nèi)膽管癌[4，5]。最近幾年，肝內(nèi)膽管癌的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)[6]。肝內(nèi)膽管癌的惡性程度高，治療首選手術(shù)切除，但大部分患者確診時(shí)已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會(huì)[7]，對(duì)體能評(píng)分較高的晚期膽管癌患者進(jìn)行化療，能夠延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，在一定程度上能提高生活質(zhì)量[8，9]。目前，臨床對(duì)肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌、膽囊癌、壺腹部癌等進(jìn)行了深入的研究[10]，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)外膽管癌在分子水平、，臨床行為及對(duì)化療的反應(yīng)上有其特點(diǎn)，部分研究顯示肝內(nèi)膽管癌的預(yù)后比肝外膽管癌差[11]。我們旨在對(duì)肝內(nèi)膽管癌進(jìn)行研究。針對(duì)晚期肝內(nèi)膽管癌有效的藥物有奧沙利鉑、順鉑，吉西他濱、卡培他濱、替吉奧等，然而有效的聯(lián)合化療方案還沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[12]。

替吉奧（S-1）是氟尿嘧啶類(lèi)抗腫瘤口服藥，最先由日本Taibo制藥公司研制開(kāi)發(fā)，由替加氟和吉美嘧啶或奧替拉西鉀共同組合而成。吉美嘧啶能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從替加氟釋放出來(lái)的5-氟尿嘧啶的分解代謝，有助于延長(zhǎng)血中和腫瘤組織中5-氟尿嘧啶有效藥物濃度時(shí)間，從而達(dá)到與5-氟尿嘧啶持續(xù)靜脈滴注類(lèi)似的療效。奧替拉西鉀能夠阻斷5-氟尿嘧啶的磷酸化，口服給藥之后，奧替拉西鉀在胃腸組織中具有很高的分布濃度，從而降低5-氟尿嘧啶導(dǎo)致的胃腸道不適。

奧沙利鉑為新型鉑類(lèi)抗腫瘤藥，其藥理學(xué)特點(diǎn)與其他鉑類(lèi)抗腫瘤藥物相似，也是以DNA作為靶作用部位，從而阻斷DNA的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制。奧沙利鉑結(jié)合DNA后形成復(fù)合結(jié)構(gòu)，更加牢固和緊密，因此認(rèn)為奧沙利鉑擁有更加強(qiáng)烈的細(xì)胞毒作用。而且，奧沙利鉑與多種抗腫瘤藥物，如吉西他濱、伊立替康、5-氟尿嘧啶等有協(xié)同增加藥效的作用[13]，因而可以聯(lián)合使用。大量臨床試驗(yàn)證實(shí)奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案在消化道腫瘤，尤其是胃癌、腸癌中療效好、安全性高，得到了廣泛的應(yīng)用和認(rèn)可，但其在膽管癌中的使用僅在國(guó)外有小樣本的報(bào)道。

我們的研究發(fā)現(xiàn)在晚期肝內(nèi)膽管癌應(yīng)用SOX方案的有效率為15.8%，臨床獲益率為52.6%，中位生存時(shí)間為8.5個(gè)月。應(yīng)用SOX方案的主要不良反應(yīng)為貧血、白細(xì)胞下降、外周神經(jīng)毒性、惡心/嘔吐，均為I～I(xiàn)I級(jí)，可耐受，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生情況與在胃癌中的應(yīng)用相似。

本研究說(shuō)明SOX方案對(duì)晚期肝內(nèi)膽管癌有一定的療效，安全性較高，可在一定程度上延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。因肝內(nèi)膽管癌發(fā)病率低，本研究納入的病例數(shù)有限，故SOX方案在晚期肝內(nèi)膽管癌治療中的地位有待進(jìn)一步的大樣本研究。

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（收稿：2014-08-22）

（本文編輯：陳宗炳）

·短篇論著·

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.023