Nedd4L與肝纖維化發(fā)生關(guān)系的研究進(jìn)展*

陳邦濤綜述，趙中夫?qū)徯?/p>

Nedd4L與肝纖維化發(fā)生關(guān)系的研究進(jìn)展*

陳邦濤綜述，趙中夫?qū)徯?/p>

作者單位：046000山西省長(zhǎng)治市山西醫(yī)科大學(xué)長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院肝病研究所

第一作者：陳邦濤，男，26歲，碩士研究生。主要從事肝病的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail:1006626544@qq.com

【摘要】神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)發(fā)育調(diào)控樣基因（Nedd4L）所編碼蛋白屬于泛素連接酶E3，其對(duì)胞內(nèi)蛋白的泛素化和降解過(guò)程至關(guān)重要，涉及到Nedd4L的作用方式以及活化與調(diào)節(jié)。越來(lái)越多的研究提示Nedd4L與癌癥、肥胖、高血壓以及纖維化發(fā)生過(guò)程息息相關(guān)，但其具體機(jī)制不甚明確。本文將討論Nedd4L的研究現(xiàn)狀，并重點(diǎn)介紹Nedd4L與肝纖維化發(fā)生的關(guān)系研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】肝纖維化；神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)發(fā)育調(diào)控樣基因；發(fā)生機(jī)制

神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)發(fā)育調(diào)控樣基因（Neural precursor cell-expressed developmentally down-regulated gene 4-like，Nedd4L）mRNA在肝、腎、肺、心臟組織中呈高水平。眾多研究發(fā)現(xiàn)Nedd4L與人類(lèi)多種疾病的發(fā)生發(fā)展及治療轉(zhuǎn)歸息息相關(guān)。本文將對(duì)Nedd4L的作用方式、Nedd4L活化與調(diào)節(jié)、與人類(lèi)疾病的關(guān)聯(lián)、以及NEDD4L基因敲除的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)，并重點(diǎn)闡述其與肝纖維化發(fā)生的關(guān)系。

1　Nedd4　L的基因位點(diǎn)及作用方式的研究

Nedd4L位于人類(lèi)染色體18q2l.31，其包含38個(gè)外顯子，因而有多樣化的Nedd4L—mRNA，在NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)中，至少有17種人類(lèi)Nedd4L基因的異構(gòu)體，但所有Nedd4L蛋白質(zhì)均具相同的結(jié)構(gòu)域（C2域+4個(gè)WW域+HECT域）[1]。Nedd4L可作用于上皮鈉通道（Epithelial sodium channel，ENaC）、Na-Cl共轉(zhuǎn)運(yùn)體（NCC）、電壓門(mén)控鈉通道（Voltage-gated sodium channels，NAV）、鉀離子通道（KCNQ）等。（1）ENaC是一個(gè)由三個(gè)亞基（α，β和γ）且具有兩個(gè)跨膜區(qū)的異三聚體，功能正常的ENaC對(duì)維持體內(nèi)鈉平衡、維持血壓、肺泡液的清除及氣體的交換至關(guān)重要[2]。在體實(shí)驗(yàn)表明，Nedd4L的WW結(jié)構(gòu)域可直接結(jié)合到ENaC三個(gè)亞基羧基末端的PY基序使ENaC泛素化而下調(diào)ENaC的表達(dá)[3]。（2）研究發(fā)現(xiàn)在SD大鼠腎小管細(xì)胞或培養(yǎng)中的mDCT細(xì)胞中缺失Nedd4L時(shí)可使NCC活性增加，有研究提示Nedd4L可與非洲爪蟾卵母細(xì)胞和轉(zhuǎn)染細(xì)胞表面的NCC相互作用并使其泛素化從而使NCC表達(dá)減少、活性降低，但尚不清楚這兩種蛋白質(zhì)的相互作用方式，因?yàn)镹CC無(wú)典型PY基序[4]。（3）NAV家族中有7個(gè)NAVs含有PY基序，可以與Nedd4L的3WW或4WW結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，在人胚腎細(xì)胞（Human Embryonic Kidney，HEK）中心臟NAv1.5可被Nedd4L的共表達(dá)抑制，有報(bào)道稱(chēng)Nedd4L可下調(diào)成年脊髓背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞表面的NAV，最新研究發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)性疼痛的動(dòng)物模型中，Nedd4L下調(diào)或缺失將導(dǎo)致DRG神經(jīng)元興奮性增高[5，6]。（4）Nedd4L的共表達(dá)可影響心臟鉀離子通道（KCNQ）α亞單位與KCNEβ亞單位組成的KCNQ/KCNE通道復(fù)合物，在體荷蘭豬心肌細(xì)胞中催化滅活Nedd4L活性可增加KCNQ1電流，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在HEK239細(xì)胞中由于Nedd4L共表達(dá)的泛素化作用使KCNQ1水平降低，這種泛素化作用在非洲爪蟾卵母細(xì)胞和導(dǎo)管上皮細(xì)胞中已被證實(shí)[7，8]。最新體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)干擾與HERG（Human ether a go go related gene）鉀通道相結(jié)合的Nedd4L結(jié)構(gòu)域可完全消除毒蕈堿受體對(duì)HERG鉀通道蛋白表達(dá)的影響，其N(xiāo)edd4L是通過(guò)泛素化降解hERG鉀通道[9]。（5）Nedd4L還可通過(guò)其WW結(jié)構(gòu)域使胞膜RNA病毒（如HIV-1）的基質(zhì)蛋白泛素化而降解或變異[10]。其它尚處于爭(zhēng)議的作用物有氯通道、肺泡表面活性物質(zhì)、EAAT1/2、巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體等。

2　Nedd4　L活化與調(diào)節(jié)

（1）.通過(guò)其WW域與HECT域的LPxY基序微弱結(jié)合的這種分子內(nèi)交互作用可抑制其自身泛素化，LPxY基序突變可降低Nedd4L結(jié)合ENaC亞基并抑制ENaC的活性[11]。（2）.去泛素化的泛素特異性蛋白酶2-45（Deubiquitinase ubiquitin-specific protease DUB Usp2-45）：Usp2-45的催化域和N末端與Nedd4L的HECT域相互作用可降低非洲爪蟾卵母細(xì)胞ENaC的泛素化并增加其在細(xì)胞表面的表達(dá)[12]。（3）. Nedd4家族交互作用蛋白（NEDD4 family-interacting protein，NDFIP）適配器：現(xiàn)已在高爾基復(fù)合體、內(nèi)涵體和多囊脂質(zhì)體內(nèi)發(fā)現(xiàn)NDFIP1、NDFIP2兩種具有3個(gè)跨膜區(qū)和3個(gè)PY基序的適配器，通過(guò)NDFIP1，WWP2連接區(qū)和Nedd4L相互作用可調(diào)節(jié)二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，而在神經(jīng)元中高表達(dá)NDFIP1可促進(jìn)Nedd4、Nedd4L、ITCH蛋白進(jìn)入內(nèi)涵體，最近發(fā)現(xiàn)NDFIP1/NDFIP2與水通道蛋白2（Water channel aquaporin 2，AQP2）的相互作用對(duì)Nedd4/Nedd4L泛素化AQP2并使其降解至關(guān)重要[13，14]。（4）. 14-3-3蛋白：14-3-3蛋白是一種廣泛表達(dá)的結(jié)合在磷酸絲/蘇氨酸基序的接頭蛋白，研究顯示14-3-3蛋白可與Nedd4L的磷酸絲氨酸結(jié)合而阻止目標(biāo)蛋白間的相互作用，當(dāng)?shù)鞍准っ溉缪搴吞瞧べ|(zhì)激素誘導(dǎo)蛋白激酶（Serum and glucocorticoid inducible protein kinase1，SGK1）和AKT磷酸化Nedd4L特定的絲氨酸殘基后可促使14-3-3蛋白的結(jié)合，從而抑制Nedd4L的功能，SGK1不僅可磷酸化Nedd4L且本身也是Nedd4L的作用底物[15]。SGK是一種廣泛存在于各種組織和細(xì)胞中的快速誘導(dǎo)的絲／蘇氨酸蛋白激酶，它能夠通過(guò)磷酸化影響目的蛋白的活性、穩(wěn)定性、細(xì)胞內(nèi)分布，而參與調(diào)節(jié)多條信號(hào)通路及細(xì)胞增殖、凋亡等多種細(xì)胞應(yīng)答.

3　Nedd4　L與人類(lèi)疾病的關(guān)聯(lián)研究

既往研究證實(shí)Nedd4L與非小細(xì)胞肺癌、胃癌、預(yù)后較差的神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌、膀胱癌、Sezary綜合征關(guān)系密切，最新研究發(fā)現(xiàn)，Nedd4L基因沉默可減緩培養(yǎng)中的黑色素瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，而Nedd4L過(guò)度表達(dá)可促進(jìn)異體移植模型黑色素瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[16]，在胰腺導(dǎo)管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）中，Nedd4L通過(guò)miR21，miR23a and miR27a而減輕PDAC細(xì)胞的增殖[17]，在由Wnt/β-catenin信號(hào)引起的人肝細(xì)胞癌中，Nedd4L呈高水平表達(dá)[18]。rs4149601（G/A）基因移碼突變?cè)斐删幋a蛋白截短，是Nedd4L基因的隱匿性剪切位點(diǎn)，功能研究表明此基因變異通過(guò)上皮鈉通道通路（ENaC-Nedd4L-SGK1）可引起鈉離子重吸收增加，從而在調(diào)節(jié)機(jī)體血壓方面起重要作用，最新研究證實(shí)rs414960l A等位基因是高血壓的危險(xiǎn)因素（OR值：1.31，95%CI:1.11-1.55），體位性低血壓的保護(hù)因素（OR=0.68，95%CI:0.48-0.98），并對(duì)氫氯噻嗪的降壓效果更敏感（P<0.05）[19]。但一項(xiàng)對(duì)新疆哈薩克族人群的研究顯示，rs414960l多態(tài)性與該人群中心性肥胖相關(guān)而與該人群高血壓病不相關(guān)，D-C-G-C（296921-3delTTG/ rs2288774/rs2288775/rs4149601）單體型可能是該種族人高血壓病的易感因素；rs3865418多態(tài)性與該人群中心性肥胖不相關(guān)，GG基因型可能是哈薩克族人群中心性肥胖的易感因素[20~22]。

4　Nedd4　L基因敲除的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

在Shi et al[23]在大鼠研究中發(fā)現(xiàn)，Nedd4L基因敲除的大鼠可正常生長(zhǎng)發(fā)育且具有正常壽命，但卻表現(xiàn)出ENaC表達(dá)輕度增加以及輕微的鹽敏性高血壓，這表明Nedd4L對(duì)ENaC的調(diào)控至關(guān)重要并進(jìn)一步證實(shí)了相關(guān)體外研究結(jié)果。而與Shi等人研究結(jié)果相反的實(shí)驗(yàn)[24]顯示在C57B16純遺傳背景下，Nedd4L基因敲除大鼠模型顯示出胎兒期或圍產(chǎn)期致死性，同時(shí)在這些大鼠中也未檢測(cè)到Nedd4L-mRNA和蛋白質(zhì)，并且大多數(shù)大鼠由于肺泡塌陷以及在肺和腎臟中高表達(dá)ENaC而在出生前死亡，與ENaC高表達(dá)一致，在II型肺泡上皮細(xì)胞中也檢測(cè)到ENaC電流增加，這極有可能是導(dǎo)致未成熟肺液清除障礙、肺泡充氣受阻的原因；而雖有極少部分大鼠活到了22天，但也因在肺和腎臟中高表達(dá)ENaC以及嚴(yán)重的肺炎而死亡；Kimura et al[25]報(bào)道在大鼠肺上皮細(xì)胞中耗竭Nedd4L基因會(huì)導(dǎo)致一種以氣道粘液排除受阻和嚴(yán)重炎癥為特征的囊性纖維性樣病變，顯得尤其重要的是，在其研究中給予阿米洛利（ENaC抑制劑）可以挽救新生個(gè)體肺泡細(xì)胞的表型。在另一項(xiàng)[26]特異性誘導(dǎo)大鼠腎小管Nedd4L基因耗竭的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)給予高鈉飲食會(huì)顯示出可被氫氯噻嗪（NCC抑制劑）糾正的高鈣尿癥和高血壓，且伴隨著NCC蛋白水平增加、β及γENaC和腎髓質(zhì)K+通道的表達(dá)增加；特異敲除大鼠神經(jīng)元細(xì)胞Nedd4L基因?qū)嶒?yàn)和在非洲爪蟾Nedd4L基因消融實(shí)驗(yàn)中[27～29]發(fā)現(xiàn)Nedd4L基因?qū)τ谳S突的生長(zhǎng)至關(guān)重要，其缺乏將導(dǎo)致軸突復(fù)雜性降低，然而Nedd4L基因是否通過(guò)泛素化途徑調(diào)節(jié)軸突復(fù)雜性抑或通過(guò)Nedd4L基因的作用底物影響軸突尚不甚明確。最近一項(xiàng)在驗(yàn)證敲除Nedd4L基因的大鼠神經(jīng)元細(xì)胞膜Nav.通道是否有畸變的實(shí)驗(yàn)中意外發(fā)現(xiàn)，在脊髓被根神經(jīng)節(jié)和皮質(zhì)神經(jīng)元的Nav.通道表達(dá)如常，提示其不受Nedd4L基因調(diào)控。然而，Nedd4L基因隨著細(xì)胞內(nèi)Na+濃度增加而激活并且下調(diào)皮質(zhì)神經(jīng)元的Nav.通道，提示其如ENaC一樣，Nav.通道蛋白也受Nedd4L蛋白泛素化作用、胞吞作用以及隨后的細(xì)胞內(nèi)降解作用而反饋抑制調(diào)節(jié)[30]。

5　Nedd4　L與肝纖維化的關(guān)系研究

在我國(guó)，各種末期肝病如肝硬化及肝癌已成為嚴(yán)重危害人類(lèi)生命健康的醫(yī)學(xué)問(wèn)題。肝纖維化是慢性肝臟疾病進(jìn)展至肝硬化甚至肝衰竭、肝癌的共同病理過(guò)程，近年來(lái)的大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明，肝纖維化是可逆性病理過(guò)程[31]。肝纖維化的基本病理特征為細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）合成增多和降解相對(duì)不足，而在肝內(nèi)大量堆積[32，33]，而對(duì)其發(fā)生發(fā)展的機(jī)制及其防治的研究已成當(dāng)今醫(yī)學(xué)界防治肝硬化的熱點(diǎn)。肝星狀細(xì)胞（Hepatic stellate cell，HSC）仍然被認(rèn)為是ECM的主要來(lái)源細(xì)胞[34]，由于HSC的激活是肝纖維化發(fā)生發(fā)展中的一個(gè)關(guān)鍵事件，所以研究HSC的激活對(duì)探索肝纖維化發(fā)生機(jī)理及抗肝纖維化的有效防治均有特別重要的臨床意義[35]。目前公認(rèn)的最重要的促肝纖維化細(xì)胞因子當(dāng)屬血小板源性生長(zhǎng)因子（Platelet-derived growth factor，PDGF）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（Transforming growth factorβ1，TGF-β1）[36]，其對(duì)HSC活化、增殖、轉(zhuǎn)化的調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用。另外，HSC轉(zhuǎn)化為肌纖維母細(xì)胞（Myofibroblast，MFB）后除可以產(chǎn)生大量以膠原為主的ECM成分外，又能通過(guò)自分泌和旁分泌方式產(chǎn)生TGF-β1等細(xì)胞因子維持肝纖維化的發(fā)展[37]。因此, TGF-β1對(duì)H S C的激活、轉(zhuǎn)化、分化及調(diào)節(jié)具有極其重要的作用。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)調(diào)控肝纖維化的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路主要有:（1）. TGF-β-Smad信號(hào)通路。（2）. PDGF信號(hào)通路（Ras/ERK信號(hào)通路、磷脂酰肌醇3-激酶PI-3K信號(hào)通路、JAK/STAT信號(hào)通路）。（3）. FAK、PI3K/Akt信號(hào)通路。（4）.核因子-κB （NF-κB）信號(hào)通路。（5）. TLR信號(hào)通路。（6）.整合素（Integrin）信號(hào)通路。（7）. Wnt信號(hào)通路。（8）. Hedgehog（Hh）信號(hào)通路。（9）. Rho-Rock信號(hào)通路。（10）.血管緊張素Ⅱ信號(hào)通路。（11）.氧化應(yīng)激、ROS信號(hào)通路。既往大量研究已經(jīng)證明TGF-β1/Smad信號(hào)通路仍是產(chǎn)生ECM最主要的信號(hào)通路[38，39]?；镜腡GF-β1/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)為：首先由TGF-β結(jié)合到HSC表面TGFβ受體Ⅱ（TβRⅡ），再活化TβR I，然后再磷酸化而激活RSmad（Receptor -phosphorylated SMADs，RSmad）。RSmad蛋白包括Smad1、2、3、5、8，其中主要傳遞蛋白是Smad2和Smad3。p-Smad2、3與CoSmad （Common mediater Smads，Co-Smads）蛋白Smad4形成活性的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物進(jìn)入核內(nèi)，與核協(xié)同或抑制因子結(jié)合，調(diào)節(jié)目的基因的轉(zhuǎn)錄。Smad6和Smad7可以負(fù)性調(diào)節(jié)這一傳導(dǎo)過(guò)程，被稱(chēng)為ISmad（Inhibitory Smads，I-Smads）[40]。其中Smad3是主要促進(jìn)HSC產(chǎn)生組織纖溶酶抑制物（PAI-1）及I型膠原蛋白（Collagen I）的蛋白。PAI-1可通過(guò)抑制纖溶酶和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP）的活性，進(jìn)而抑制ECM的降解。有研究表明缺失Smad3的小鼠可以抵抗DMN、CCL4或TAA誘導(dǎo)的肝纖維化，說(shuō)明Smad3是Smad信號(hào)通路中起決定作用的蛋白。近幾年研究發(fā)現(xiàn)泛素-蛋白酶體途徑（Ubiquitin-proteosome pathway，UPP）可通過(guò)泛素化降解Smads蛋白而調(diào)控TGF-β1/Smad信號(hào)通路。

UPP是目前己知的所有真核生物體內(nèi)具有高度選擇性的最為重要的胞內(nèi)蛋白降解的主要途徑，是由泛素、泛素連接酶（Ubiquitin activating enzyme）、26S蛋白酶體和泛素再循環(huán)酶組成。泛素連接酶包括泛素活化酶E1、E2、E3，其中泛素連接酶E3在識(shí)別靶蛋白及隨后的蛋白質(zhì)降解中起關(guān)鍵作用[41]?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)鑒定的泛素連接酶E3主要有三大類(lèi): HECT結(jié)構(gòu)域家族、RING結(jié)構(gòu)域家族和U-box蛋白家族，其中主要的是HECT E3，它可以通過(guò)調(diào)節(jié)靶蛋白的泛素化，影響靶蛋白的活性、定位以及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，而參與細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)、基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞分裂和分化等許多過(guò)程的調(diào)節(jié)[42]。Zhang等2001年首先發(fā)現(xiàn)降解Smad1、2、7的E3泛素連接酶Smurf（Smad ubiquition regulatory factor），揭示Smads蛋白降解受UPP調(diào)控。

Nedd4L編碼蛋白也即E3泛素連接酶，屬UPP途徑的重要成分，Nedd4L調(diào)節(jié)TGF-β1的信號(hào)通路的研究不盡統(tǒng)一。Kuratomi et al[43]發(fā)現(xiàn)Nedd4L通過(guò)Smad7（含PY基序）下調(diào)TGF-β1受體并通過(guò)泛素化使該受體降解，且Nedd4L 在HepG2細(xì)胞過(guò)度表達(dá)可使TGF-β信號(hào)肽的表達(dá)降低，而沉默Nedd4L可增加TGF-β信號(hào)肽的表達(dá)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Nedd4L是通過(guò)泛素化降解Smad2調(diào)節(jié)該過(guò)程。最近Gao et al[44]發(fā)現(xiàn)在人胚腎細(xì)胞HEK293T中Nedd4L還可通過(guò)泛素化降解磷酸化Smad3，而限制TGF-β1的信號(hào)通路。用蛋白酶體抑制劑MG132或RNAi技術(shù)抑制Nedd4L活性或減少其表達(dá)，均能增加TGF-β1誘導(dǎo)的磷酸化Smad2/3和PAI-1的表達(dá)。有文獻(xiàn)報(bào)道Nedd4L與其他激酶不同，在靜息細(xì)胞中具有活性，可對(duì)靶蛋白維持泛素化狀態(tài)；而當(dāng)其自身被磷酸化時(shí)，就失去酶活性，解除對(duì)靶蛋白的泛素化[45]。

有研究發(fā)現(xiàn)SGK可通過(guò)磷酸化而調(diào)控Nedd4L活性。比如Debonneville[46]發(fā)現(xiàn)在卵母細(xì)胞中SGK可以使Nedd4L發(fā)生磷酸化，而失去降解上皮Na離子通道ENaC的能力，增加ENaC。Flores[47]在體外用醛固醇刺激小鼠mpkCCDcl4細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)醛固酮能增加p-Nedd4L、SGK表達(dá)及ENaC數(shù)量。在切除腎上腺的大鼠腎組織中同樣發(fā)現(xiàn)p-Nedd4L、SGK表達(dá)及ENaC數(shù)量增加。Dieter et al[48]將SGK質(zhì)粒轉(zhuǎn)入卵母細(xì)胞發(fā)現(xiàn)SGK可以增加高糖誘導(dǎo)的p-Nedd4L和Na（+）高糖運(yùn)載體SGLT1表達(dá)。Gao實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)由TGF-β1激活的Smad3的活性的50%可被Nedd4L抑制，并通過(guò)轉(zhuǎn)染HEK293T細(xì)胞SGK質(zhì)粒，發(fā)現(xiàn)SGK可以磷酸化Nedd4L，阻止Nedd4L與Smad3結(jié)合，減少Smad3的泛素化。而且一些臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)已表明，慢性病毒性肝炎肝硬化、肺纖維化、糖尿病腎病患者病變組織中SGK表達(dá)較正常人明顯增高[49，50]。Fillon[51]轉(zhuǎn)染HepG2細(xì)胞具有正?；钚砸吧蚐GK質(zhì)粒和突變體SGK質(zhì)粒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)H2O2可以增加轉(zhuǎn)染野生型SGK的HepG2細(xì)胞纖維連接素（fibronectin，F(xiàn)N）表達(dá),而不增加轉(zhuǎn)染突變體SGK的FN表達(dá)；Feng將SGK野生型和突變體轉(zhuǎn)染腎小球系膜細(xì)胞（HMC），同樣發(fā)現(xiàn)高糖可以增加轉(zhuǎn)染野生型SGK質(zhì)粒的FN表達(dá),而不能增加轉(zhuǎn)染突變體SGK質(zhì)粒的FN表達(dá)。這些結(jié)果均提示Nedd4L和SGK可能參與肝纖維化的發(fā)生。

6　展望

本文主要總結(jié)了近些年Nedd4L在動(dòng)物模型中的相關(guān)研究，其中研究最明確的是對(duì)ENaC的影響，而對(duì)其他如調(diào)節(jié)肝纖維化的TGF-β1的信號(hào)通路的作用方式不甚明確，且在動(dòng)物模型中的相關(guān)研究甚少。在今后的研究工作中，若能明確Nedd4L對(duì)肝纖維化發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制，有望為以Nedd4L為靶點(diǎn)的肝纖維化的防治提出新的理論依據(jù)。

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（收稿：2015-04-28）

（本文編輯：張駿飛）

·綜述·

Fibrogenesis of neural precursor cell- expressed developmentally down- regulated gene 4- like gene in liver fibrosis

Chen Bangtao，Zhao Zhongfu. Institute of Liver Diseases，Changzhi Medical College，Shanxi Medical University，Changzhi 046000，Shanxi Province，China

【Abstract】Protein encoded by neural precursor cell-expressed developmentally down-regulated gene 4-like（Nedd4L）gene belongs to the ubiquitin ligase E3. Tt is important for ubiquitination and degradation process of intracellular proteins，which involves in the action mode，activation and regulation of Nedd4L. More and more researches points out that cancers，obesity，hypertension and fibrosis are closely related to action of Nedd4L，but the specific mechanisms are far from clear. This review focuses on the fibrogenesis of Nedd4L in liver fibrosis.

【Key words】Liver fibrosis;Neural precursor cell-expressed developmentally down-regulated gene 4-like gene；Fibrogenesis

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.030

通訊作者：趙中夫，E-mail:zhaozf_1226@163.com

*基金項(xiàng)目：長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目（編號(hào)：CX201404）