影像學檢查診斷非酒精性脂肪性肝病研究進展

周龍，張茜綜述，佘會元審校

作者單位：750004銀川市　寧夏醫(yī)科大學（周龍，張茜）；上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院感染病科（佘會元）

影像學檢查診斷非酒精性脂肪性肝病研究進展

周龍，張茜綜述，佘會元審校

作者單位：750004銀川市寧夏醫(yī)科大學（周龍，張茜）；上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院感染病科（佘會元）

第一作者：周龍，男，26歲，碩士研究生。主要從事慢性肝臟疾病的基礎(chǔ)與臨床研究

【摘要】隨著健康管理的觀念普及，精確地診斷和科學地管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者變得越來越緊迫。影像學在NAFLD診斷中的作用越來越重要，深入研究影像學方法進行肝臟脂肪量化診斷對于NAFLD患者的預(yù)后和健康管理有著重大而深遠的意義。

【關(guān)鍵詞】非酒精性脂肪性肝??；影像學；超聲；磁共振

近年來，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成為導致世界范圍內(nèi)各類慢性肝臟疾病的首要病因[1]。在西方國家，NAFLD和肥胖一樣普遍流行，約占人口的20~30%[2]。在我國，NAFLD的患病人群僅次于乙型肝炎患者，隨著我國人口飲食結(jié)構(gòu)變化所致的肥胖人群持續(xù)增長，NAFLD發(fā)病率也有逐年升高趨勢[3]。NAFLD是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細胞癌[4]。目前，肝活檢仍然被認為是診斷NAFLD的金標準。然而，有創(chuàng)操作的風險使其臨床應(yīng)用受到很大限制，不適合作為常規(guī)篩查手段[5]。影像學技術(shù)由于準確、無創(chuàng)、易于開展等特點在NAFLD的診斷方面日益受到重視[6，7]，下面就影像學技術(shù)在該方面的研究進展進行概述。

1　超聲

超聲是目前最常用的檢測肝臟脂肪變性的無創(chuàng)檢查方法。由于成本低、無輻射和使用方便等特點，超聲通常用于NAFLD患者的篩查。超聲定量分析技術(shù)主要包括以下幾個方面：肝腎回聲比值及肝臟回聲衰減系數(shù)、組織器官脂肪囊厚度、超聲組織定征視頻法等。

1.1肝腎回聲比值及肝臟回聲衰減系數(shù)：超聲檢查受檢查者主觀因素影響較大，其檢查結(jié)果存在觀察者間的差異，并且同一觀察者在不同時候?qū)ν徊∪艘矔霈F(xiàn)判斷差異，同時超聲對于輕度NAFLD的檢出率不高，無法實現(xiàn)量化評估肝臟脂肪含量。為了提高超聲診斷NAFLD的靈敏度和準確度，國內(nèi)外研究者開始研究通過計算機輔助分析技術(shù)對肝臟脂肪含量進行超聲定量評估。Webb et al[8]對NAFLD患者應(yīng)用計算機輔助測定的超聲肝腎回聲比值與肝臟穿刺活檢測定的肝臟脂肪含量呈正相關(guān)。Borges et al[9]研究也顯示超聲肝腎回聲比值與NAFLD肝臟脂肪含量顯著相關(guān)，提示超聲肝腎回聲比值可作為肝脂肪定量評估的一個敏感指標。此外，關(guān)于肝臟回聲衰減系數(shù)的相關(guān)研究顯示超聲肝臟回聲衰減系數(shù)與NAFLD的嚴重程度呈正相關(guān)[10，11］。綜上，超聲肝腎回聲比值及肝臟回聲衰減系數(shù)可作為NAFLD診斷的客觀定量指標，為臨床NAFLD患者隨診和評估治療效果提供簡易有效的輔助診斷工具。

1.2組織器官脂肪囊厚度：國內(nèi)外一些學者針對腹壁皮下脂肪、腸系膜脂肪及腹腔內(nèi)臟脂肪等對NAFLD進行了研究，證明了其與NAFLD的相關(guān)性。Liu et al[12]對291例受檢者通過超聲進行腸系膜脂肪、皮下脂肪和腹膜前脂肪厚度的測量，對結(jié)果進行多元回歸對照分析，發(fā)現(xiàn)腸系膜脂肪厚度可以作為NAFLD診斷的獨立指標，并且其厚度每增1mm，NAFLD的患病率提高1.5倍，而皮下脂肪和腹膜前脂肪厚度與NAFLD的發(fā)生沒有明確的相關(guān)性。Kim et al[13]通過對1898 例2型糖尿病患者進行內(nèi)臟脂肪厚度的測量研究脂肪厚度與NAFLD的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)兩者存在正相關(guān)性。同時，Illouz et al[14]通過研究2型糖尿病合并NAFLD患者的脂肪分布,也發(fā)現(xiàn)腹部脂肪的分布與NAFLD存在相關(guān)性。既往研究超聲測量腹壁皮下脂肪與腹腔內(nèi)臟脂肪證明了其與NAFLD的相關(guān)性,但是也存在其他因素可能導致所測數(shù)據(jù)誤差較大的不足，選取腎周脂肪囊進行測量，受探頭壓力影響小，加之位于胃腸之后，從腹側(cè)探入，基本不受腸內(nèi)容物、氣體的干擾，是一種更加準確、可行的方法，國內(nèi)已有研究證實通過超聲測量受檢者的腎周脂肪囊厚度是NAFLD超聲診斷的參考指標?？傊?，超聲測量組織器官脂肪囊厚度是一種簡單、實用的方法，可作為NAFLD超聲診斷的參考指標。但是其對于脂肪肝的分度未顯示出相應(yīng)價值。

1.3超聲組織定征視頻法：超聲組織定征視頻法是利用組織聲學特征進行量化來辨別和分析正常和病理狀態(tài)，它的研究范圍包括聲衰減、回聲強度（Echo Intensity，EI）、組織彈性、聲散射、超聲造影、聲速、超聲顯微鏡等。利用超聲組織定征視頻法對脂肪肝聲像圖進行EI值的測定，探討超聲組織定征技術(shù)在脂肪肝分級診斷中的應(yīng)用價值成為近年來NAFLD研究的熱點。劉玉蕾等研究[15]發(fā)現(xiàn)，通過將NAFLD患者進行超聲定量分析，測定二維肝臟圖像的近、中、遠場和膽囊的EI，并測定肝腎EI之比值。從這些特征中選取的最優(yōu)特征向量能最有效地區(qū)分正常肝和輕度、中度、重度NAFLD，該方法是另一種肝脂肪量化方法。超聲組織定征視頻法的超聲回聲強度EI值定量可以準確的反應(yīng)圖像每一個部分的回聲強度，這就意著人體組織、器官的各種病理變化所引起的組織結(jié)構(gòu)介質(zhì)大小、多少、形狀的變化會導致EI值的變化。綜上表明，超聲組織定征視頻法中的EI值可以作為診斷脂肪肝嚴重程度的指標，為無創(chuàng)性診斷脂肪肝的嚴重程度、治療評價提供了一種便捷、安全、可靠的方法，具有一定的臨床應(yīng)用價值，但該項操作受各方面條件限制較大，有待進一步研究。

超聲檢查與組織學研究相比，在區(qū)分脂肪浸潤低于30%的肝臟時，其敏感性低[16]。2010新指南[4]超聲診斷也未明確NAFLD的輕、中、重分度標準。目前，臨床上通過超聲進行NAFLD定量測定時，意見分歧仍較大。

2　瞬時肝臟彈性掃描（Fibroscan）

Fibroscan主要基于超聲技術(shù)，根據(jù)聲波傳導速率與組織硬度相關(guān)的原理對肝臟進行瞬時彈性測定。新一代實時組織超聲彈性成像（RTE）技術(shù)搭載了組織彌散定量分析功能，在RTE原理的基礎(chǔ)上，提高了彈性成像信號采集的敏感性。它在對感興趣區(qū)域進行成像時，除了根據(jù)所測組織軟硬度給出彩色編碼圖外，還可以選取其中的組織給出其在受力過程中的藍色區(qū)域面積百分比、形變的標準偏差、復(fù)雜度、峰度、偏度、對比度、均等性、雜亂度、一致性、應(yīng)變均值、相關(guān)性等一系列相關(guān)參數(shù)，可通過對這些成像參數(shù)的分析研究去探討它們在NAFLD診斷上的價值。通過對不同程度NAFLD組織受力后所產(chǎn)生的藍色區(qū)域面積百分比進行分析，比較各組NAFLD組織的藍色區(qū)域面積百分比，從而探討超聲彈性成像組織彌散定量分析在診斷NAFLD分度中的價值，當肝組織發(fā)生脂肪變時，其在受力時產(chǎn)生的藍色區(qū)域面積百分比要比無脂肪變組織產(chǎn)生的藍色區(qū)域面積百分比大。同時，藍色區(qū)域面積百分比與病理學分度呈正密切相關(guān)。藍色區(qū)域面積百分比隨脂肪肝程度的上升而增高。該項新技術(shù)通過觀察組織的彈性模量變化了解肝組織脂肪變信息，并給出定量數(shù)值，克服了依靠目測圖像而診斷脂肪肝的一定主觀性，有助于脂肪肝分度診斷。Wong等[17]應(yīng)用Fibroscan對NAFLD患者和慢性乙肝患者進行研究，發(fā)現(xiàn)Fibroscan對脂肪肝的陽性預(yù)測值＞95%。Sasso等[18]利用基于Fibroscan的CAP(可控衰減系數(shù))對115例患者進行檢查，發(fā)現(xiàn)CAP能檢測很小的脂肪變(10%)并可對肝纖維化程度進行評判。超聲彈性成像組織彌散定量分析作為一種新方法，其超聲彈性圖像特點是實時成像，比較直觀，并能給出量化數(shù)值，組織彌散定量分析藍色區(qū)域面積比值可以作為無創(chuàng)、迅速、高效的定量診斷脂肪肝的較好的輔助診斷指標，具有一定的臨床應(yīng)用價值。

3　計算機X線斷層掃描（Computed tomography，CT）

CT是目前檢測肝脂肪定量較成熟的技術(shù)，具有較高的敏感性和特異性。研究證實[19，20]，肝組織CT值降低與肝臟脂肪含量呈線性關(guān)系。并且，肝脾CT值差或比值對診斷含量為30%以上的肝脂肪變性特異性可達到100%。中華醫(yī)學會最新指南[4]規(guī)定：CT診斷NAFLD的依據(jù)為肝臟密度普遍降低，肝/脾CT值之比小于1.0，其中，肝/脾CT比值小于1.0但大于0.7者為輕度，≤0.7但大于0.5者為中度，≤0.5者為重度NAFLD。目前，該標準在臨床上判定NAFLD分度時較為通用。

3.1 CT平掃CT在檢測含量>30%的脂肪時敏感度達到88~95%,而特異性為90~99%[22]。傳統(tǒng)上肝臟CT值的測量常以脾臟為標準化的參照物作體內(nèi)對比。Park et al[23]最近比較了315例掃描同日接受肝穿活檢的肝移植供體的肝脾CT差值（CTL-P），發(fā)現(xiàn)CTL-P=1HU可作為是否存在NAFLD的保守診斷標準。但是，Kodama et al[21]對比了單純測量肝臟CT值和采用脾作為標準化參照的方法，發(fā)現(xiàn)兩者沒有明顯差異，提示脾臟作為參照值并不是十分理想。為尋找更好的體內(nèi)對比方式，Panicek等[24]提出，為消除脾臟病變及增強后強化情況帶來的影響，應(yīng)用肋間肌或脊柱旁肌肉代替脾臟可能敏感度更好。有研究者嘗試將肝臟主要血管作為參照物，計算所謂去血流肝臟衰減CT值（CTL-B），其公式為CTL-B= [L-0.3×（0.75×P+0.25×A）]/0.7，其中變量L、P和A分別表示肝臟實質(zhì)、門脈主干和腹主動脈的CT值，在平掃和增強時均取得較好的敏感性和特異性[20,22]。目前，后者尚缺乏更多的實驗數(shù)據(jù)支持，且在臨床實際應(yīng)用中不夠方便快捷。盡管CT在診斷中、重度脂肪肝時十分可靠,但是該方法對脂肪浸潤<30%的NAFLD診斷敏感度低,不能用于檢測輕度的脂肪變性。

3.2 CT增強：早期研究認為增強后使用肝脾對比方法的敏感度與特異度都有所降低，即使在門脈期改用脊柱旁或肋間肌作為對比，對輕中度肝脂肪變性的敏感度依然只有30%左右。Kim[22]等選擇192例潛在肝臟供體并嚴格控制各相關(guān)參數(shù)后進行了研究，證實增強后肝脾CT值差的診斷準確度較平掃降低的結(jié)論。他們還提出取增強后肝臟與血管CT值對比,發(fā)現(xiàn)新方法較平掃肝脾CT值對比,在脂肪含量5%-30%時有相似的特異性和更高的敏感度（30%時分別為84.6%和64.2%），而且該方法使得肝臟與血管的CT差值絕對值明顯增大,便于直觀地發(fā)現(xiàn)病變,產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因可能為脂肪浸潤部分肝臟血流的減少。

3.3雙能量CT：研究發(fā)現(xiàn)兩種能量掃描間CT值增加可以初步判定脂肪浸潤程度,相關(guān)研究結(jié)果顯示:兩種能量掃描間肝臟CT值降低一定數(shù)值時提示脂肪浸潤，同時差值隨脂肪含量增加而增加。目前尚沒有足夠的研究依據(jù)支持雙能量CT能夠準確有效地對肝臟脂肪浸潤程度分度，并且當存在鐵沉積時對脂肪探測存在一定影響。

4　磁共振（Magnetic Resonance，MR）

在關(guān)于成人和兒童的研究中，用磁共振成像（MRI）和磁共振波譜（MRS）成像技術(shù)來確定肝脂肪含量被證明精度最高[25]，并且，MRI對于纖維化也有較高的敏感性（>85%）和特異性（>90%）[26]。Jimenez-Aguero et al[27]前瞻性研究129例，通過多功能MRI得到減肥手術(shù)前后入選病例脂肪變性得到改善的結(jié)果，相比之下,對肥胖病人進行部分肝切除,肝脂肪變性保持不變的結(jié)果，驗證了多功能MRI以在不同的臨床情況下監(jiān)測肝脂肪含量的變化。但是，MR不能區(qū)分單純脂肪變性、脂肪性肝炎和纖維化，而這些會直接影響疾病預(yù)后的管理[28]。

4.1氫質(zhì)子磁共振波譜原理：目前運用MR進行氫質(zhì)子波譜采集均主張采用單體素采集方式進行肝脂肪定量波譜分析。Thomas[29]通過單體素波譜采集獲得的脂肪分數(shù)來評估肥胖人群與正常人群中肝內(nèi)脂肪含量與肌肉內(nèi)脂肪含量的關(guān)系，結(jié)果顯示，NAFLD人群中氫質(zhì)子波譜測得的肝內(nèi)脂肪含量高于正常志愿者，且與個體肥胖指數(shù)相關(guān)，上述結(jié)果均與肝活組織檢查結(jié)果一致。除此之外，Health[30]對胃囊?guī)Хp肥術(shù)患者術(shù)前、術(shù)后3個月和12個月的肝臟、內(nèi)臟脂肪及皮下脂肪進行磁共振氫質(zhì)子波譜采集，結(jié)果顯示肝臟內(nèi)脂肪含量在術(shù)后3個月和12個月時與術(shù)前相比降低了50%，且與內(nèi)臟脂肪含量減低的程度有相關(guān)性，而與皮下脂肪含量的降低無關(guān)。橫向研究中，Kantartzisk[31]運用氫質(zhì)子波譜技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，過度表達不同肝臟甘油?；D(zhuǎn)移酶（DGAT2）基因亞型的大鼠之間，在相同的干預(yù)狀態(tài)下，肝內(nèi)脂肪含量存在差異。Silbernagel[32]運用氫質(zhì)子波譜技術(shù)對42名正常志愿者攝入單糖后肝臟脂肪含量進行測量，結(jié)果顯示在攝入產(chǎn)脂肪物質(zhì)飲食的狀態(tài)下，肝內(nèi)脂肪的沉積情況與肝內(nèi)硬脂酰輔酶A脫氫酶1（SCD1）的活性緊密相關(guān)。上述研究表明，MRS脂肪量化分析是一種安全、有效的肝脂肪量化方式。然而，由于該方法處理步驟較為繁瑣，測量肝臟區(qū)域有限，在臨床的應(yīng)用不是很廣泛。

4.2脂肪敏感磁共振顯像技術(shù)：MRS技術(shù)僅能對局部小區(qū)域的肝臟脂肪進行評估，而運用通過MR評估的質(zhì)子密度脂肪分數(shù)（MRI -estimated proton density fat fraction， MRI-PDFF）技術(shù)，可以繪制全肝臟脂肪圖。Tang等[33]通過PDFF對77名NAFLD患者脂肪變性的情況進行測量，并以組織病理學評分作為參考標準，結(jié)果顯示MRI-PDFF得到的脂肪含量級別較組織學高，但兩者具有很好的相關(guān)性。此外，Noureddin等[34]運用MRI-PDFF的方法對肝臟脂肪的變化情況進行縱向研究，通過24周的觀察，MRI-PDFF與MRS-PDFF測量的結(jié)果隨著組織學評估得到的脂肪變性級別升高而增加，同時MRI-PDFF得到的脂肪含量減低時，患者的體重、血清轉(zhuǎn)氨酶水平亦減低，而這些微小的肝脂肪變化無法通過組織病理學測出。因此，MRI-PDFF聯(lián)合MRS-PDFF對肝臟進行量化分析時，檢測肝臟脂肪變性級別的升高或者減少的敏感性高于組織病理學，這項成果使作者對MR肝臟脂肪定量測量有了全新的認識。

5　總結(jié)

影像學檢查已成為NAFLD診斷不可或缺的方法。但是，這些成像技術(shù)尚不能進行肝脂肪變性的階段區(qū)分[35]，不能完全取代肝活檢的作用。目前，超聲因為操作簡單、經(jīng)濟實惠、安全可靠等優(yōu)勢，臨床上最為常用，而CT和MRI對于脂肪變性的量化擁有更高的敏感性和特異性。相信，隨著臨床研究的深入，CT、MR、Fibroscan等影像學技術(shù)在NAFLD中的應(yīng)用前景將十分光明。

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（收稿：2014-11-18）

（本文編輯：張駿飛）

·綜述·

Ultrasonography and magnetic resonance imaging in diagnosis of patients with nonalcoholic fatty liver diseases

Zhou

Long，Zhang Qian，She Huiyuan. Ningxia Medical University，Yinchuan 750004，China

【Abstract】The accurate diagnosis and scientific management of patients with nonalcoholic fatty liver diseases（NAFLD）is becoming more and more urgent. Ultrasonography and magnetic resonance imaging are applied to the diagnosis of NAFLD in clinical practice，and the imaging methods for liver fat quantitation for patient with NAFLD are reviewed in this paper.

【Key words】Nonalcoholic fatty liver diseases；Ultrasound；Magnetic resonance

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.02.031

通訊作者：佘會元，E-mail:shehuiy@sina.com