原發(fā)性膽汁性肝硬化藥物治療進展

李萍英綜述，陸倫根審校

作者單位：810007西寧市青海省人民醫(yī)院消化科（李萍英）；上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院消化科（陸倫根）

原發(fā)性膽汁性肝硬化藥物治療進展

李萍英綜述，陸倫根審校

作者單位：810007西寧市青海省人民醫(yī)院消化科（李萍英）；上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院消化科（陸倫根）

第一作者：李萍英,女,34歲，主治醫(yī)師。從事消化科臨床工作。E-mail:13897212328@163.com

【摘要】治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的藥物主要包括加速膽汁排泄、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化以及對癥治療等。熊去氧膽酸是目前唯一被批準治療PBC的藥物，對大多數(shù)患者有較好的療效，但仍有部分患者不應答。另外，貝特類、6-乙基鵝去氧膽酸、布地奈德等用于PBC的治療也顯示有很好的前景，這些研究結(jié)果為PBC的治療提供了新選擇。

【關(guān)鍵詞】原發(fā)性膽汁性肝硬化；藥物治療；進展

原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary biliary cirrhosis，PBC）是一種慢性進行性自身免疫性肝病，女性發(fā)病率較高，以肝內(nèi)膽汁淤積為特征，血清抗線粒體抗體陽性，常并發(fā)其他自身免疫性疾病，肝臟病理表現(xiàn)為肝內(nèi)膽管進行性破壞，伴匯管區(qū)炎癥和纖維化，發(fā)生門脈高壓癥，最終導致肝硬化。迄今為止該病病因及發(fā)病機制仍不清楚[1]。治療PBC的藥物主要包括加速膽汁排泄、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化以及對癥治療等。本文就PBC藥物治療進展進行綜述。

1　治療膽汁淤積類藥物

1.1熊去氧膽酸熊去氧膽酸（Ursodeoxycholic acid，UDCA）是迄今唯一被美國FDA批準用于治療PBC的藥物，為目前公認對PBC具有確實療效的首選治療藥物。研究表明，UDCA能提高循環(huán)膽汁酸親水性指數(shù)，刺激肝細胞和管道細胞的分泌功能，保護肝細胞，加速膽汁酸排泄，并表現(xiàn)出廣泛的免疫調(diào)節(jié)和抗炎效果[2，3]。UDCA能顯著改善PBC患者的癥狀，如降低血清膽紅素，延緩組織學病變進程，改善腹水、水腫癥狀，延緩患者的生命[4]，早期應用對延緩肝硬化的發(fā)生效果更加顯著[5]。UDCA的推薦劑量為13～15mg·kg-1·d-1，在肝、腎損害時不需調(diào)整劑量，長期乃至終身應用。部分患者對UDCA不應答。關(guān)于對UDCA的應答，歐洲肝病學會關(guān)于PBC治療指南給出了兩種標準即巴黎標準（UDCA治療1年后膽紅素≤1mg/d，ALP≤3 ULN，AST≤2 ULN）和巴塞羅那標準（UDCA治療1年后ALP下降40%或降至正常）。當PBC患者應用UDCA治療1年后未達到上述兩種標準之一者，可認為“對UDCA不完全應答”。研究表明，對UDCA生化學應答較好的PBC患者的生存率與健康對照組相似，而對UDCA治療無應答的患者生存率明顯低于健康對照組，且UDCA對早期患者療效好，20%～30%無癥狀PBC患者服用UDCA后生化指標可恢復正常，但仍有約30%～40%患者存在對UDCA不應答，即在UDCA治療后肝硬化的程度仍在進展[6]。

1.2 6α-乙基鵝去氧膽酸6α-乙基鵝去氧膽酸（Obeticholic acid，OCA）是人初級膽汁酸中鵝去氧膽酸的一種新型衍生物。OCA通過激活法尼酯衍生物X受體，從而促進膽汁分泌。研究顯示，OCA可促進膽汁分泌，并具有抗纖維化的作用，可以用于治療膽汁淤積性肝病包括PBC及肝臟相關(guān)的代謝紊亂如非酒精性脂肪性肝炎等。Fiorucci et al[7]在膽汁淤積、肝纖維化以及食源性動脈粥樣硬化的研究中發(fā)現(xiàn)，6α-乙基鵝去氧膽酸能引起堿性磷酸酶水平降低，但是足夠的數(shù)據(jù)表明此藥可加劇瘙癢。OCA是近十年來研發(fā)用于治療膽汁淤積性肝病的藥物，研究顯示它是治療PBC確實有效的單藥。盡管UDCA是被批準的治療PBC的唯一藥物，但是患者的個體差異也會出現(xiàn)對UDCA不應答，OCA的誕生可能為PBC的治療開啟另一選擇[8]。

1.3他汀類他汀類作為一種HMG-CoA還原酶抑制劑，可以促進膽汁酸代謝、解毒和轉(zhuǎn)運，從而改善膽汁淤積。在臨床研究中，Cash et al通過對21例PBC患者應用辛伐他汀12個月后，結(jié)果表明辛伐他汀能安全有效地降低血清總膽固醇水平，辛伐他汀在血管內(nèi)皮功能和抗氧化方面具有有利的效果[9]。Stojakovic研究發(fā)現(xiàn)，在15例對UDCA治療不完全應答的早期PBC患者分別加用阿托伐他汀10mg/d、20mg/d和40mg/d各4周，血清堿性磷酸酶在阿托伐他汀20mg和40mg之間有所升高，但是亮氨酸氨基肽酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶無變化。血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、IgM等水平與基線值相比無顯著差異，提示阿托伐他汀可能不能改善PBC患者的膽汁淤積，但是能有效降低血清膽固醇水平[10]。目前，還沒有其他他汀類藥物應用于PBC患者的臨床報道，且他汀類降脂藥在肝毒性及橫紋肌溶解等方面有不良反應的報道，使其用于PBC長期治療的安全性還有待驗證。

1.4舒林酸舒林酸是一種非甾體消炎藥，有報道稱舒林酸可以增加大鼠的膽汁流量。一項初步研究觀察了23例對UDCA不完全應答的PBC患者，其中11例患者在口服UDCA的同時加用舒林酸（100～300mg/d），另外12例患者單用UDCA治療，12個月后，加用舒林酸治療者可觀察到肝臟生化指標和免疫球蛋白IgG、IgM、IgA水平等顯著改善，其中5例患者肝臟組織學檢查也有輕微改善，而單用UCDA治療的患者生化指標無進一步的改善[11]。

2　免疫調(diào)節(jié)類藥物

2.1糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素是臨床上第1個被應用于治療PBC的免疫抑制劑，以往認為糖皮質(zhì)激素具有引起骨質(zhì)疏松等副作用，限制了其長期應用。在對早期PBC患者進行UCDA單獨治療以及進行UCDA聯(lián)合強的松龍治療9個月的結(jié)果表明聯(lián)合治療比UCDA單獨治療在改善肝功能指標方面并無明顯的優(yōu)勢，但是在改善肝組織學方面具有積極的影響。雖然在治療中小劑量、短期服用，但是強的松龍在某些病人身上表現(xiàn)出副作用限制了其長期應用[12]。

2.2布地奈德布地奈德是第二代具有局部高效抗炎效應的腎上腺糖皮質(zhì)激素，約90%經(jīng)肝臟代謝，全身血清低水平，大大減少甚至避免了全身不良反應。在早期PBC患者，布地奈德和UDCA聯(lián)合治療已表明在改善生化和組織學上優(yōu)于單用UDCA者。在早期一項為期3年的多中心開放隨機對照研究表明，在77例對UDCA不應答的Ⅰ～Ⅲ期PBC患者，與單用UDCA治療相比，UDCA聯(lián)合布地奈德（6mg/d）治療更能有效改善患者的生化指標、肝纖維化以及穩(wěn)定肝臟組織學進展，但作者還是建議對UDCA聯(lián)合布地奈德治療的安全性和有效性仍需長期觀察[5]。Rabahi的一項研究聯(lián)合布地奈德聯(lián)合（6mg/d）、霉酚酸酯（1.5g/d）和UDCA三重治療方案治療不應答PBC患者，結(jié)果在15例患者中6例生化學指標降至正常，7例部分應答，組織學炎癥活動度和纖維化程度較治療前顯著改善，副作用很小或沒有[13]。Angulo報道[14]，22例對UDCA治療差的PBC患者在加用布地奈德治療1年后，盡管有一過性的血清總膽紅素水平下降，但反映疾病預后的Mayo風險評分卻顯著增高，同時與患者腰椎骨質(zhì)疏松程度的顯著加重相關(guān)，在個別患者中觀察到布地奈德引起的高血糖[15]。雖然有上述令人鼓舞的研究結(jié)果，但是負面的報道也令我們需全面客觀地對待激素類藥物。因此，UDCA聯(lián)合布地奈德仍需長期隨訪資料以明確其安全性以及是否能降低病死率和肝移植率。

2.3甲氨蝶呤小劑量甲氨蝶呤作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，具有抑制淋巴細胞增生、組織巨噬細胞活化、抑制中性粒細胞產(chǎn)生粒細胞趨化因子和單核細胞趨化因子、抑制IL-6活性等作用。Kaplan et al在對91例對UDCA治療不應答患者聯(lián)合用秋水仙堿和甲氨蝶呤后，從開始使用甲氨蝶呤至觀察結(jié)束，發(fā)現(xiàn)血清ALP水平、肝纖維化和炎癥指數(shù)顯著降低，肝臟生化和組織學得到明顯改善[16]。Giljaca對370例患者的隨機試驗表明，與安慰劑相比，盡管甲氨蝶呤能緩解PBC患者的瘙癢癥狀、降低血清堿性磷酸酶和免疫球蛋白IgM水平，但是并不能提高PBC患者的生存率[17]。鑒于其潛在的不良反應和不確切的療效，目前尚不推薦常規(guī)使用該藥治療PBC患者。

2.4環(huán)孢素A環(huán)孢素A是一種強有力的免疫抑制劑，能預防移植后的免疫排斥反應和骨髓移植后的移植物抗宿主反應。從理論上來說，環(huán)孢素A可應用于治療PBC患者。在一項對349例PBC患者進行的6年隨機試驗，環(huán)孢素A治療組（3mg·kg-1·d-1）和安慰組比較，多元分析表明從開始治療至死亡或進行肝移植過程中，藥物治療組生存時間得到顯著延長，而且肝相關(guān)病死率顯著降低，但是單因素分析兩組在生存率上無顯著性差異，藥物治療組肝臟生化指標惡化相對較慢，但是在治療期間必須密切監(jiān)測腎功能和

血壓[18]。

2.5硫唑嘌呤免疫抑制劑硫唑嘌呤能抑制遲發(fā)型超敏反應和細胞毒作用，已證實對預防移植免疫排斥和治療自身免疫性肝炎有效。雖然硫唑嘌呤已用于PBC的治療，但對其療效目前仍存在爭議。徐克成報道在248例PBC患者中，127例接受硫唑嘌呤，121例接受安慰劑，兩組生存期并未見明顯差異，但Cox多元回歸分析發(fā)現(xiàn)治療組中膽紅素升高者比例高于安慰劑組，而膽紅素升高者的預后較差。糾正此項偏差后，發(fā)現(xiàn)在治療20個月后硫唑嘌呤可明顯延長患者的生存時間[19]。Gong在對293例患者臨床隨機試驗研究發(fā)現(xiàn)，在PBC治療中應用硫唑嘌呤并不能顯著降低病死率，同時提示在臨床研究中注意應用硫唑嘌呤的負面危險[20]。

2.6其他臨床上還有一些不常用的藥物，如苯丁酸氮芥和麥考酚嗎乙酯等?？傊@些免疫抑制藥對PBC療效甚微或無效，長期應用有許多不良反應，不推薦作為PBC的標準治療藥物。

3　肝纖維化治療藥物

秋水仙堿、馬洛替酯和水飛薊素等均曾用于治療PBC。秋水仙堿能抑制膠原蛋白的產(chǎn)生，具有抗肝纖維化功能，認為它可能延緩疾病進展[21]。UDCA聯(lián)合秋水仙堿能使60%患者得到持續(xù)性臨床緩解[22]。馬洛替酯能顯著改善肝臟生化指標，但是在組織學、疾病進展和病死率方面均無改善。臨床和基礎研究顯示，水飛薊素可發(fā)揮多種作用機制保護肝細胞，但對PBC患者肝纖維化的作用不明顯[23]。

4　對癥治療藥物

4.1止癢消膽胺、利福平和阿片拮抗劑是臨床常用控制瘙癢的有效藥物。消膽胺是治療瘙癢最有效的藥物之一。長期使用消膽胺可引起維生素D和鈣吸收不良，應加以額外補充。利福平能有效緩解PBC患者的瘙癢癥，但是治療期間必須檢測可能的肝損害[24]。臨床研究顯示，注射阿片受體拮抗劑納絡酮和口服阿片受體拮抗劑納美芬均可緩解肝病患者的瘙癢癥[25，26]。其他藥物如反應停、苯巴比妥等在一定程度上也有止癢作用。

4.2治療骨質(zhì)疏松二磷酸鹽，如阿侖膦酸鈉和依替膦酸鈉常用于骨質(zhì)疏松癥的治療。應用阿侖膦酸鈉治療1年能顯著提高PBC患者的骨密度值，并且副作用很小[27]。狄諾塞麥是抗IgG2單克隆抗體，能直接對抗RANKL，迄今還沒有用于PBC的治療。狄諾塞麥有可能是防治PBC患者骨質(zhì)疏松癥中替代二磷酸鹽的很有吸引力的一種替代方法[28]。

4.3貝特類貝特類是傳統(tǒng)降血脂藥物之一，主要包括非諾貝特和苯扎貝特。因PBC患者常伴有脂代謝異常，近年來有學者開始關(guān)注降脂藥在PBC治療中的作用。貝特類降脂藥是一類人工合成的過氧化物酶增殖體激活受體（Peroxisome proliferator-activeated receptor，PPAR）α的配體，能有效地降低血脂。同時，因貝特類藥物還可通過激活PPARα增加MDR-3表達、誘導MDR-3糖蛋白表達，使磷脂分泌到膽汁并與疏水膽汁酸結(jié)合形成膠團而對膽管上皮細胞起保護作用，從而可減輕PBC患者的膽管炎癥。Hazzan對8例經(jīng)UDCA治療后不應答的PBC患者加用苯扎貝特400mg/d治療，隨訪4～12個月，其中6例患者ALP恢復正常[29]。Levy對20例患者進行隊列研究，經(jīng)過非諾貝特160 mg/d聯(lián)合UDCA治療48周后，ALP、AST和IgM均顯著下降，而膽紅素和白蛋白治療前后差異無統(tǒng)計學意義[30]。上述研究表明貝特類藥聯(lián)合UDCA有望成為治療UDCA不應答PBC患者新的有效治療方案。

4.4脂溶性維生素的補充晚期PBC患者脂溶性維生素吸收不良，可引起維生素A、維生素D、維生素E、維生素K等缺乏，應根據(jù)病情和實驗室檢查結(jié)果,及時補充上述脂溶性維生素[31]。

4.5抗疲勞藥物PBC患者通常會出現(xiàn)疲勞癥狀，確切原因目前尚不清楚?；颊咴诜肬DCA的同時，聯(lián)合莫達非尼100～200mg/d，清晨口服，疲勞癥狀能得到明顯的改善，但有部分患者出現(xiàn)睡眠困難[32]。

5　其他

有研究報道人B逆轉(zhuǎn)錄病毒、肺炎衣原體等感染可能與PBC的發(fā)病有關(guān)。一項小樣本對照研究結(jié)果表明，在對UDCA治療不應答的PBC患者，給予拉米夫定和齊多夫定聯(lián)合治療6個月，可顯著改善血ALP、ALT和AST等生化指標以及乏力、瘙癢等臨床癥狀[33]。在許多慢性肝病的實驗模型中研究顯示，阻斷血管緊張素Ⅱ的合成可減輕肝纖維化。在一項研究中，20例對UDCA治療不應答的PBC患者加用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥莫西普利治療，僅有14例患者完成了1年的療程，患者ALP、ALT、AST和膽紅素水平及Mayo積分均無顯著變化，不良反應包括有口渴和頭暈等，表明應用莫西普利亦無顯著療效[34]。

6　展望

盡管治療PBC的藥物眾多，但是UDCA依然為目前治療PBC的唯一公認藥物，早期應用可望改善患者的遠期預后。由于PBC病因及發(fā)病機制復雜，對于UCDA治療不應答者，仍需對其它藥物的安全性和療效進行進一步的臨床證實，開拓其它新型治療藥物，探索不同藥物聯(lián)合治療方案，為PBC患者尋求新的治療方法。

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（收稿；2014-10-30）

（本文編輯：張駿飛）

·綜述·

Advances in pharmacotherapy of patients with primary biliary cirrhosis

Li Pingying，Lu Lungen. Department of Gas－

troenterology，Province People’s Hospital，Xining 810007，Qinghai Province，China

【Abstract】Primary biliary cirrhosis（PBC）is one of the autoimmune liver diseases. Ursodeoxycholic acid（UDCA）is the only therapeutic drug approved by FDA. Most patients have a good response to UDCA. Many research on treatment of PBC for the use of fibrates，6- ethyl chenodeoxycholic acid，and budesonide，shows promising results.

【Key words】Primary biliary cirrhosis；Ursodeoxycholic acid；Budesonide

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.02.032

通訊作者：陸倫根，E-mail:Lungenlu1965@163.com