應用核苷類似物治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者短期療效觀察

吳家箴，楊興祥，江南，林健梅，黃仁剛

作者單位: 610072成都市四川省人民醫(yī)院感染病科

應用核苷類似物治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者短期療效觀察

吳家箴，楊興祥，江南，林健梅，黃仁剛

作者單位: 610072成都市四川省人民醫(yī)院感染病科

第一作者：吳家箴，女，34歲，大學本科，主治醫(yī)師。主要從事慢性肝病診斷與治療學研究。E-mail:260036412@qq.com

【摘要】目的分析應用核苷類似物（NUCs）治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭（ACLF）患者的短期療效。方法選擇2009年11月～2013年7月在我科住院的122例乙型肝炎ACLF患者，應用拉米夫定治療69例，未抗病毒治療53例。兩組其他基礎治療方法相同。結果在治療4周末，接受抗病毒治療的患者血清HBV DNA水平為（3.5±2.2）lg copies/ml，而未抗病毒治療患者則為[（4.5±2.4）lg copies/ml，P<0.05]；兩組肝功能指標和終末期肝病模型評分無顯著性相差（P>0.05）。結論已經(jīng)發(fā)生ACLF的乙型肝炎患者接受NUCs治療，在短期內(nèi)很難改善肝功能。

【關鍵詞】乙型肝炎；肝衰竭；核苷類似物；治療

Short- term observation of nucleoside analogues therapy in patients with acute- on- chronic hepatitis B liver failure

Wu Jiazhen，Yang Xingxiang，Jiang Nan，et al. Department of Infectious Diseases，Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，Sichuan Province，China

【Key words】Hepatitis B；Liver failure；Nucleoside analogues；Therapy

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染呈世界性流行。2006年全國乙型肝炎流行病學調查表明我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例[1]。乙型肝炎肝衰竭病情嚴重、并發(fā)癥多、治療困難、病死率高，發(fā)病多以男性居多，女性較少，年齡則以青壯年為主，且發(fā)病率有上升趨勢[2]。中華醫(yī)學會發(fā)布的慢性乙型肝炎防治指南指出，乙型肝炎肝衰竭患者只要HBV DNA可檢出，均應應用核苷類似物（Nucleoside analogues，NUCs）抗病毒治療。目前，己獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市的NUCs有5種，即拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋酯。除替諾福韋酯外，其余四種藥物均己獲得我國國家食品藥品管理局的批準上市。干擾素不能應用于有黃疸的乙型肝炎患者，因此，肝衰竭患者均不考慮干擾素治療[3，4]。本研究著重分析了NUCs治療慢加急性肝衰竭（acute-on- chronic liver failure，ACLF）患者短期內(nèi)病毒抑制和預后的改善情況，現(xiàn)將結果報告如下。

1　資料與方法

1.1研究對象2009年11月～2013年7月在我科住院的ACLF患者122例，男性102例，女性20例；平均年齡（42.0± 12.9）歲。符合2012年發(fā)布的《肝衰竭診治指南》的診斷標準[2]。納入標準：所有患者均系HBV DNA陽性、HBsAg和抗-HBc陽性，其中HBeAg陽性40例。排除合并嚴重心肺疾病、惡性腫瘤、妊娠、藥物性肝損害、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、肝豆狀核變性及甲型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒感染患者。

1.2治療方法采取內(nèi)科綜合治療，均未進行人工肝和肝移植治療。69例患者接受拉米夫定（英國葛蘭素史克公司）100 mg口服，1次/d；53例患者未接受抗病毒治療。

1.3檢測使用日本Olympus AU2700型全自動生化分析儀檢測血清ALT；采用ELISA法檢測血清乙型肝炎病毒標志物（北京萬泰生物藥業(yè)有限公司）；采用實時熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA（中山大學達安基因股份有限公司）。1.4終末期肝病模型（MELD）評分按文獻報道的方法[5]。

1.5統(tǒng)計學分析應用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析。對正態(tài)分布的肝功能指標和MELD評分以（x±s）表示，兩組均數(shù)比較采用t檢驗；對呈非正態(tài)分布的血清HBV DNA水平，轉化為對數(shù)值進行比較，以中位數(shù)±四分位數(shù)間距（M±QR）表示，兩組比較采用Wilcoxon秩和檢驗。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1兩組患者治療前后肝功能指標的變化比較在治療4周時，患者均生存，并發(fā)自發(fā)性腹膜炎或其它感染35例（28.7%），肝腎綜合征10例（8.2%），肝性腦病18例（14.8%）。兩組患者肝功能指標的比較見表1。

2.2血清HBV DNA和MELD評分比較在治療4周末，兩組患者血清HBV DNA水平和MELD評分比較見表2。

3　討論

我國2012年發(fā)布的《肝衰竭診治指南》指出，肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致其合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發(fā)生嚴重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。在

我國，引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒（主要是HBV），其次是藥物和毒性物質（如乙醇、化學制劑等）。慢加急性肝衰竭是在慢性肝病基礎上出現(xiàn)的急性肝功能失代償。我國最近一項有關1977例肝衰竭研究證明，ACLF較急性肝衰竭（Acute liver failure，ALF）和亞急性肝衰竭（Subacute liver failure，SALF）為多，為最常見的肝衰竭類型，其中HBV感染所導致的ACLF占三類肝衰竭總數(shù)的82.8%[6]。HBV相關的ACLF的發(fā)病機制十分復雜。在一部分慢性HBV感染患者，HBV DNA載量的反復波動可啟動肝病的加重，發(fā)生慢加急性肝衰竭[7]。大量研究指出，主要病因系HBV持續(xù)復制誘發(fā)亢進的免疫應答反應，導致肝實質壞死[8～11]。因此，在針對病因治療方面，慢性乙型肝炎防治指南指出，對于HBV DNA陽性的乙型肝炎肝衰竭患者，在知情同意的基礎上盡早使用NUCs抗病毒治療[3]。對于已經(jīng)發(fā)生ACLF的乙型肝炎患者再加用NUCs抗病毒治療，因患者病情進展快和短期內(nèi)病死率高，臨床抗病毒治療療程通常較短，短期內(nèi)能否出現(xiàn)病毒復制的抑制，短期內(nèi)能否改善預后，降低病死率需進一步研究。

本研究使用MELD評分判斷預后。MELD是主要應用血清膽紅素、凝血酶原時間的國際標準化比值和血清肌酐水平來評價終末期肝病病情嚴重程度及預后的評分系統(tǒng),其在預測終末期肝病短、中期病死率及肝移植病例選擇、移植器官的管理應用中已漸趨被認可，應用范圍開始擴大到肝衰竭和原發(fā)性肝癌[12]。MELD評分能較準確地判斷終末期肝病患者疾病的嚴重程度,并能預測患者3個月的病死率，在臨床應用中顯示出簡單、準確和客觀的優(yōu)點[13～19]。Kamath et al[5，20]報道，MELD分值越高，其死亡的風險越大，生存率越低，30 d內(nèi)MELD評分的差值能更準確地預測終末期肝病患者的病死率。

本研究結果顯示，雖然抗病毒治療患者病毒復制水平抑制較未抗病毒組明顯，但入院和治療4周末兩組MELD評分無統(tǒng)計學差異，提示NUCs短期內(nèi)不能改善已經(jīng)發(fā)生ACLF的乙型肝炎患者的預后。造成這種結果的原因，我們認為肝衰竭患者肝細胞己大量壞死，殘存肝細胞過少，肝功能儲備能力較差，肝臟再生能力嚴重受損，病毒的持續(xù)復制只是導致肝衰竭的眾多因素之一，此時加用NUCs并不能改善短期病情。越來越多的研究[21，22]表明，對于乙型肝炎肝衰竭患者進行抗病毒治療，盡管顯著降低了血清HBV DNA水平，但短期內(nèi)患者生存率無顯著提高，肝功能指標和MELD評分沒有顯著改善，HBV DNA水平的高低已不是此類患者預后的獨立危險因素。但有研究顯示，長期治療對患者的預后還是有很大的提高。

對于已經(jīng)發(fā)生ACLF的乙型肝炎患者加用NUCs治療在短期內(nèi)雖然可以抑制乙型肝炎病毒復制，但并不能顯著改善肝功能。在臨床上，對于HBV DNA陽性的乙型肝炎ACLF患者，在給予內(nèi)科綜合治療的同時在知情同意的基礎上仍應盡早使用強效、快速的NUCs抗病毒治療，盡可能有較長的抗病毒治療時間，才有可能改善患者預后。本研究因觀察時間僅4周，還不能全面地反映NUCs的治療效果，有必要延長觀察時間或增加病例數(shù)繼續(xù)觀察。

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（收稿：2014-10-20）

（本文編輯：陳宗炳）

·短篇論著·

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.022

通訊作者：楊興祥，E-mail:xxyang508@tom.com