大劑量異環(huán)磷酰胺聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素治療骨肉瘤的臨床研究

陳　豐　郭　智　瞿　嶸

?

大劑量異環(huán)磷酰胺聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素治療骨肉瘤的臨床研究

陳豐郭智瞿嶸

【摘要】目的觀察大劑量異環(huán)磷酰胺聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素治療原發(fā)性骨肉瘤的有效性和安全性。方法武漢市中心醫(yī)院2012年1月至2014年1月應(yīng)用大劑量異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide，2 g/m2，d1～5)聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素(Liposomal Doxorubicin，20 mg/m2，d1～3)共治療8例原發(fā)性骨肉瘤，觀察其臨床療效和安全性。結(jié)果全組8例患者總有效率為87.5%(7/8)，2年無瘤生存率為62.5%(5/8)。全部患者均能耐受化療，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。結(jié)論大劑量異環(huán)磷酰胺聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素治療原發(fā)性骨肉瘤療效肯定，值得臨床推廣使用。

【關(guān)鍵詞】骨肉瘤；異環(huán)磷酰胺；脂質(zhì)體阿霉素；序貫治療；無病生存

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:676～678)

骨肉瘤是常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤，好發(fā)于青少年，約占兒童和青少年惡性骨腫瘤的60%[1]。盡管骨肉瘤可以發(fā)生在任何骨，但最常見的部位是長骨干骺端，絕大多數(shù)為單發(fā)病灶并且比較隱匿[2]。在有效化療應(yīng)用以前的主要治療手段為截肢術(shù)，治愈率一般不超過20%[3]。隨著化療的廣泛應(yīng)用，原發(fā)性骨肉瘤的預(yù)后有了顯著的改善，5年生存率也提高到50%～80%[4]。骨肉瘤無統(tǒng)一的治療方案，化療方案的選擇大多情況下都引用國外方案，這些方案的藥物組成大致相同，主要包括甲氨喋呤(MTX)、順鉑(DDP)、阿霉素(ADM)和異環(huán)磷酰胺(IFO)等，但組合方式各有不同。如何組合療效最佳的方案尚無定論，且臨床上缺乏前瞻性、隨機(jī)性臨床試驗研究，選擇不同的治療方式會顯著影響預(yù)后 。我們應(yīng)用大劑量異環(huán)磷酰胺聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素組成ID方案治療8例原發(fā)性骨肉瘤患者，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1病例資料

武漢市中心醫(yī)院骨科于2012年1月至2014年1月收治了8例原發(fā)性骨肉瘤患者，其中男性5例，女性3例，平均年齡18.6歲(8～41歲)，全部患者均經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診，符合典型骨肉瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)。按Enneking分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅱa～Ⅱb期6例，Ⅲ期2例。按部位分類為股骨下端4例，脛骨上端2例，股骨上端1例，肱骨1例?；熐叭炕颊哐?、肝腎功能、心電圖等檢查均正常，無嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，化療方案均獲得患者家屬知情同意。

1.2化療方案

化療方案為大劑量異環(huán)磷酰胺聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素組成ID方案，具體為：異環(huán)磷酰胺(商品名：匹服平，江蘇恒瑞醫(yī)藥)，2 g/m2，d1～5；脂質(zhì)體阿霉素(商品名：多美素，石藥集團(tuán))20 mg/m2，d1～3。異環(huán)磷酰胺使用后應(yīng)用美司那解救，具體劑量為美司那400 mg/m2；IFO用后第0、4、8小時輸注。化療期間注意水化、堿化等對癥支持治療，共序貫治療6～8個周期，每次化療周期間隔時間約3周，每3～4個化療周期后進(jìn)行療效評價，出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移時可更換化療方案，應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤、順鉑等藥物化療，或者進(jìn)行二線化療、臨床試驗，主要藥物包括吉西他濱、多西紫杉醇、自體造血干細(xì)胞移植等。

1.3療效評價及隨訪

療效評價按照WHO實體瘤標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(NC)及進(jìn)展(PD)，不良反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)評價。化療期間監(jiān)測患者血常規(guī)、肝腎功能及疾病狀態(tài)，治療結(jié)束后定期隨訪，監(jiān)測病情變化。隨訪至2015年1月，統(tǒng)計全部患者的不良反應(yīng)、并發(fā)癥及療效評價，有效率=CR+PR，統(tǒng)計2年無瘤生存率及總有效率。

2結(jié)果

全部患者在序貫治療結(jié)束后均進(jìn)行隨訪及療效評價，隨訪至2015年1月，中位隨訪28.5個月(14～36個月)。全部8例患者中，獲得完全緩解有5例，部分緩解2例，無變化1例，總有效率為87.5%(7/8)，2年無瘤生存率為62.5%(5/8)。

統(tǒng)計全組患者的不良反應(yīng)，常見的治療相關(guān)毒副作用主要包括惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)75.0%(6/8)；脫發(fā)、靜脈炎、發(fā)熱、皮疹等化療副作用發(fā)生率分別為87.5%(7/8)、25.0%(2/8)、37.5%(3/8)、12.5(1/8)；主要不良反應(yīng)為肝功能損害，發(fā)生1、2級肝功能損害4例，3級肝功能損害1例。全組患者均有不同程度的骨髓抑制，發(fā)生1、2度白細(xì)胞減少5例，3度2例，4度1例；發(fā)生1、2度血小板減少6例，3度1例，4度1例。全部患者無臟器功能衰竭、腦出血等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

3討論

骨肉瘤發(fā)病率為3/100萬，男女發(fā)病比為1.5∶1[5]，80%～90%的骨肉瘤發(fā)生于四肢長管狀骨干骺端，尤其是股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端和肱骨近端[6]。由于骨肉瘤對放射治療不是很敏感，所以放療僅用在骨肉瘤手術(shù)前后輔助治療或無切除指征及發(fā)生肺轉(zhuǎn)移時[7]。目前國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)骨肉瘤治療方案為術(shù)前化療-手術(shù)-術(shù)后化療，手術(shù)前化療的意義是避免患者在等待手術(shù)這段時間出現(xiàn)病灶進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，一般化療周期為6～8個療程[4]。骨肉瘤的外科技術(shù)也有了快速的發(fā)展，保肢術(shù)逐漸取代了傳統(tǒng)截肢術(shù)，患者還可以接受人工假體置換而避免截肢[8]。最新的研究顯示[9]干細(xì)胞在包括骨肉瘤在內(nèi)的腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)機(jī)制中有重要作用，骨肉瘤干細(xì)胞的治療研究是當(dāng)今骨肉瘤治療的最新進(jìn)展，已有自體造血干細(xì)胞移植治療骨肉瘤的報道，但缺乏較以信服的數(shù)據(jù)說明干細(xì)胞治療的優(yōu)越性和療效顯著性。盡管骨肉瘤的最佳化療方案和周期還存在頗多分歧和爭論[10]，但是絕大多數(shù)學(xué)者都認(rèn)為化療是目前提高骨肉瘤長期生存率的主要手段，而且對幾種公認(rèn)的化療藥物治療骨肉瘤的有效性已達(dá)成了共識[11]。

根據(jù)2009年ESMO推薦公認(rèn)有效且常用的一線化療藥物分別是多柔比星、甲氨蝶呤、順鉑和異環(huán)磷酰胺[12]，ADM、MTX、DDP和IFO是骨肉瘤化療中最常用的藥物。多柔比星屬于蒽環(huán)類藥物，多柔比星化療累積劑量偏大有顯著的心臟毒性，順鉑對骨肉瘤有良好的局部治療效果。采用大劑量甲氨蝶呤化療和甲酰四氫葉酸鈣解救治療骨肉瘤因藥物劑量和解救方式不一致，療效不確切，重復(fù)性差。異環(huán)磷酰胺是第4個用于骨肉瘤化療的藥物，其研究結(jié)果得到國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)可。以上藥物單獨(dú)使用的有效率極低，聯(lián)合化療可有協(xié)同作用，減少耐藥性的產(chǎn)生。較多的研究都是以大劑量甲氨蝶呤為主的化療，但我們認(rèn)為臨床使用大劑量甲氨蝶呤毒副作用較多，可出現(xiàn)肝功能損害、骨髓抑制、黏膜炎和消化道潰瘍等，且監(jiān)測MTX濃度較為困難，若出現(xiàn)嚴(yán)重消化道潰瘍出血則可能是致死性的；且發(fā)生肝功能的損害較常見，且都為重度肝損害，短時期很難恢復(fù)，對完成序貫治療也有較大的影響。如果MTX再聯(lián)合其它藥物則會導(dǎo)致毒副作用增多[13]。因此，本研究中我們選擇了以大劑量異環(huán)磷酰胺化療為主，聯(lián)合一個比阿霉素更安全、更有效的脂質(zhì)體阿霉素來完成序貫治療，最終取得了較好的療效。

異環(huán)磷酰胺屬烷化劑類細(xì)胞周期性非特異性藥物，進(jìn)入體內(nèi)被磷酰胺酶水解，變?yōu)榛钚宰饔眯土柞０返娑鹱饔茫瑢Χ喾N腫瘤有抑制作用，主要不良反應(yīng)有出血性膀胱炎，聯(lián)合美司那能夠減輕異環(huán)磷酰胺泌尿系毒性作用，我們的患者化療后均應(yīng)用美司那，未發(fā)生出血性膀胱炎[14]。脂質(zhì)體阿霉素是新劑型化療藥物，直接作用于腫瘤部位，具有抑制DNA、RNA和蛋白合成的細(xì)胞毒作用，克服了游離的阿霉素藥物心臟毒性大的缺陷，同時又保留了阿霉素的抗腫瘤效果，這種蒽環(huán)類抗生素能嵌入DNA雙螺旋的相鄰堿基對之間，從而抑制其解鏈后再復(fù)制[15]，因此應(yīng)用于臨床可取得較好的治療效果，化療過程中部分患者骨髓抑制較為嚴(yán)重，但基本可以安全渡過，聯(lián)合異環(huán)磷酰胺化療未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。有相關(guān)文獻(xiàn)報道[16]應(yīng)用脂質(zhì)體阿霉素代替阿霉素治療骨肉瘤獲得了較好的療效。異環(huán)磷酰胺和脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合化療過程中應(yīng)密切監(jiān)測血象。我們應(yīng)用ID方案化療后都出現(xiàn)骨髓抑制，其中受影響最大的是白細(xì)胞和血小板，骨髓抑制出現(xiàn)的時間多在化療后7～12天，約2周基本恢復(fù)正常。如果白細(xì)胞水平出現(xiàn)3～4度抑制就會導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏，可轉(zhuǎn)潔凈病房行全環(huán)境保護(hù)，應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子升白治療；還應(yīng)該經(jīng)驗性預(yù)防感染，出現(xiàn)發(fā)熱時選用廣譜抗生素，收集分泌物標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)，感染嚴(yán)重還可適當(dāng)輸注免疫球蛋白；出現(xiàn)嚴(yán)重貧血或者4度血小板降低可輸注紅細(xì)胞、血小板等成分血。

本研究結(jié)果表明，以大劑量異環(huán)磷酰胺聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素組成的ID方案序貫治療原發(fā)性骨肉瘤，可以較好地控制病情并提高療效，保證用藥劑量強(qiáng)度基礎(chǔ)上降低了化療毒副作用。我們的全組患者經(jīng)過6～8個周期的序貫治療，總有效率為87.5%，2年無瘤生存率為62.5%，且全部患者均能耐受化療周期，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。總之，我們應(yīng)用大劑量異環(huán)磷酰胺聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素治療原發(fā)性骨肉瘤療效肯定，值得臨床推廣使用。

參考文獻(xiàn)

[1]Ferrari S，Meazza C，Palmerini E，et al.Nonmetastatic osteosarcoma of the extremity.Neoadjuvant chemotherapy with methotrexate，cisplatin，doxorubicin and ifosfamide.An Italian Sarcoma Group study (ISG/OS-Oss) 〔J〕.Tumori，2014，100(6):612-619.

[2]白榮杰，程曉光，顧翔，等.長骨骨干骨肉瘤X線、CT及MRI表現(xiàn)〔J〕.中華放射學(xué)雜志，2011，45(1):60-64.

[3]牛曉輝.中國骨肉瘤的規(guī)范化診治勢在必行〔J〕.中華腫瘤雜志，2013，35(3)：161-163.

[4]牛曉輝，徐海榮.骨肉瘤的化療進(jìn)展〔J〕.中國癌癥雜志，2012，22(9)：663-664.

[5]Nedelcu D，Andreescu N，Boeriu E，et al.Retrospective study on osteosarcoma and ewing sarcoma-our experience〔J〕.Maedica (Buchar)，2014，9(2):151-156.

[6]喻紫晨，肖兢，徐海聲,等.四肢骨肉瘤患者的治療及預(yù)后分析〔J〕.實用癌癥雜志，2014，29(2):199-201.

[7]魯大路，李斌，楊大興，等.新輔助化療聯(lián)合保肢術(shù)治療合并病理性骨折骨肉瘤的臨床觀察〔J〕.實用癌癥雜志，2014，29(7):879-882.

[8]朱忠勝，張春林.骨肉瘤保肢與截肢〔J〕.國際骨科學(xué)雜志，2012，33(2)：124-125.

[9]浦飛飛，邵增務(wù).骨肉瘤基因治療研究進(jìn)展〔J〕.國際骨科學(xué)雜志，2013，34(3)：193-195.

[10]黃飛，王顯勛，羅小江，等.青少年骨肉瘤的治療及預(yù)后〔J〕.實用癌癥雜志，2014，29(2)：196-198.

[11]施鑫，徐明，劉玉秀，等.一線化療方案聯(lián)合血管生成抑制劑治療四肢成骨肉瘤隨機(jī)、對照、多中心研究的初步報告〔J〕.中華骨科雜志，2012，32(11)：1027-1031.

[12]Bielack S，Carrle D，Casali PG.Osteosarcoma：ESMO clinical recommendations for diagnosis，treatment and follow-up〔J〕.Ann Oncol，2009，20(4)：137-139.

[13]尚冠寧，王玉名，邱恩鐸，等.大劑量IFO治療骨及軟組織肉瘤的泌尿系統(tǒng)毒性分析〔J〕.實用癌癥雜志，2010，25(5):514-516.

[14]Batschinski K，Dervisis NG，Kitchell BE.Evaluation of ifosfamide salvage therapy for metastatic canine osteosarcoma〔J〕.Vet Comp Oncol，2014，12(4):249-257.

[15]Wang B，F(xiàn)eng D，Han L，et al.Combination of apolipoprotein A1-modi liposome-doxorubicin with autophagy inhibitors overcame drug resistance in vitro 〔J〕.J Pharm Sci，2014，103(12):3994-4004.

[16]Zheng S，Zhou S，Qiao G，et al.Pirarubicin-based chemotherapy displayed better clinical outcomes and lower toxicity than did doxorubicin-based chemotherapy in the treatment of non-metastatic extremity osteosarcoma〔J〕.Am J Cancer Res，2014，5(1):411-422.

(編輯：甘艷)

Clinical Study of Large Dose Ifosfamide Combined with Liposomal Doxorubicin

for Osteosarcoma

CHENFeng，GUOZhi，QURong.CentralHospitalofWuhan，Wuhan,430014

【Abstract】ObjectiveTo observe the efficacy and safety of large dose ifosfamide combined with liposomal doxorubicin in the treatment of osteosarcoma.MethodsClinical efficacy and safety of large dose ifosfamide (2 g/m2，d1～5) combined with liposomal doxorubicin (20 mg/m2，d1～3) for 8 cases of osteosarcoma were observed.ResultsThe total effective rate was 87.5% (7/8)，2-year disease-free survival rate was 62.5% (5/8).All patients tolerated the chemotherapy and no serious complications occurred.ConclusionLarge dose ifosfamide combined with liposomal doxorubicin in the treatment of osteosarcoma is safe and effective,it is worthy of clinical application.

【Key words】Osteosarcoma；Ifosfamide；Liposome doxorubicin；Sequential therapy；Disease-free survival

(收稿日期2015-02-16修回日期 2015-03-19)

中圖分類號：R738.1

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1001-5930(2015)05-0676-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.05.014

通訊作者：瞿嶸

基金項目：廣東省醫(yī)學(xué)科研基金(編號：A2013772)
作者單位:430014 湖北省武漢市中心醫(yī)院(陳豐)；100700 北京軍區(qū)總醫(yī)院(郭智)；516001 廣東省惠州市中心人民醫(yī)院(瞿嶸)