不同重建方法治療下肢骨肉瘤效果觀察

王巍　張曉晶

[摘 要] 目的：觀察不同重建方法治療下肢骨肉瘤的臨床療效。方法：選取2005年6月-2010年6月期間我院骨科收治的下肢骨肉瘤患者67例，隨機(jī)分為A、B兩組，A組31例患者在新輔助化療2個(gè)療程基礎(chǔ)上行人工假體置換術(shù)，B組36例在新輔助化療2個(gè)療程基礎(chǔ)上行瘤體滅活再植術(shù)，兩組患者術(shù)后均再化療4個(gè)療程，并隨訪36個(gè)月，比較兩種重建方法治療的下肢骨肉瘤患者3年總生存率、局部復(fù)發(fā)率和肢體術(shù)后功能重建情況。結(jié)果： A、B兩組患者隨訪期間分別死亡11例和13例，兩組3年總生存率分別為64.5%和63.9%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（c2=0.003 P=0.957）； A、B兩組患者隨訪期間局部復(fù)發(fā)率分為9.7%和16.7%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（fisher P=0.488）； A、B兩組患者術(shù)后半年Enneking評(píng)分分別為（26.38±1.08）分和（22.73±1.35）分，A組評(píng)分顯著高于B組（t=3.163 P=0.002）。結(jié)論：若經(jīng)濟(jì)條件允許，在術(shù)前行新輔助化療基礎(chǔ)上，實(shí)施人工假體置換術(shù)治療是四肢骨肉瘤保肢治療較為理想方法。

[關(guān)鍵詞] 骨肉瘤；保肢手術(shù)；新輔助化療；肢體功能；生存率

中圖分類號(hào)：R739.96 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：2095-5200（2014）05-005-03

[Abstract] Objective：To observe clinical efficacy of limb salvage treatment based on neoadjuvant chemotherapy for patients with limb osteosarcoma. Methods：67 admitted cases with limb osteosarcoma of Jun.2008 to Jun.2010 were randomly divided into A & B group，31 patients in group A were applied with prosthetic replacement based on 2 cycles of neoadjuvant chemotherapy preoperatively，and 36 cases in group B were applied with tumor inactivation & reconstruction after 2 cycles of neoadjuvant chemotherapy，and all cases received 4 cycles of postoperative chemotherapy，follow-up for 36 months after surgery，after which 3 year overall survival rate，local recurrence rate and limb function after reconstruction were compared between 2 groups. Results：There were 11 and 13 cases died of group A and B respectively during follow-up period，3 year overall survival rates of 2 groups were 64.5% and 63.9%，the difference was not statistically significant （c2=0.003 P=0.957 ）； Local recurrence rate of group A and B were 9.7% and 16.7%，and there was no significant difference （fishe rP=0.488）； Enneking scores of A & B group half a year postoperatively were（26.38 ±1.08） and （22.73±1.35）%，group A score was significantly higher than group B （t=3.163 P=0.002）. Conclusion： Under the permission of economy， prosthetic replacement therapy based on 2 cycles of neoadjuvant chemotherapy preoperatively is an ideal method in limb salvage treatment for osteosarcoma.

[Key words] osteosarcoma；limb salvage surgery；neoadjuvant chemotherapy；limb function；survival rate

骨肉瘤是骨科惡性骨腫瘤，年發(fā)病率約百萬(wàn)分之三，好發(fā)于脛骨近端、股骨遠(yuǎn)端和肱骨近端的干骺端[1]。成骨性肉瘤多發(fā)生于兒童和青少年[2]，皮質(zhì)旁骨肉瘤多發(fā)生于30-40歲，繼發(fā)性骨肉瘤多發(fā)于老年人。骨肉瘤臨床表現(xiàn)為局部進(jìn)行性腫塊、腫脹、疼痛、功能障礙，病理性骨折偶見(jiàn)[3]，X線下可見(jiàn)受累骨干骺端溶骨性及成骨性損害[4]。骨肉瘤惡性程度較高，死亡率和致殘率高，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。20世紀(jì)70年代前，骨肉瘤的治療主要是截肢，術(shù)后患者5年生存率低于20%，隨著手術(shù)技術(shù)、新輔助化療、肢體功能重建等治療方法的發(fā)展，骨肉瘤保肢術(shù)逐漸應(yīng)用，患者5年生存率已提高至60%-80%。制定骨肉瘤個(gè)體化的保肢治療方案，降低局部復(fù)發(fā)率，提高患者生存期，改善患者肢體功能是臨床研究重點(diǎn)。2008年6月-2010年6月，我院對(duì)兩種保肢手術(shù)聯(lián)合新輔助化療治療四肢骨肉瘤的臨床效果進(jìn)行研究，旨在比較兩種治療方案在短期生存率、復(fù)發(fā)率及術(shù)后功能評(píng)分方面的差異，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選取我院骨科2005年6月-2010年6月期間收治的四肢骨肉瘤患者67例。其中，男性35例，女性32例，年齡11-47歲，平均（22.2±7.2）歲；病例入選標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前活檢確診為原發(fā)性四肢骨肉瘤；②CT、X線及全身骨掃描未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；3主要血管、神經(jīng)未受累，Enneking分期為ⅡA期和ⅡB；④采用新輔助化療。67例患者中股骨遠(yuǎn)端腫瘤34例，股骨中上端腫瘤11例，脛骨上端腫瘤20例，脛骨下端腫瘤2例；腫瘤分期ⅡA期17例，ⅡB期50例。所有患者按照隨機(jī)數(shù)字表分為A（n=31例） 、B兩組（n=36例）。兩組患者基本信息對(duì)比情況見(jiàn)表1。

1.2 治療方案

67例患者均采用新輔助化療聯(lián)合保肢手術(shù)進(jìn)行治療，術(shù)前先全身靜脈化療2個(gè)療程后休息2周，然后行保肢手術(shù)，術(shù)后化療4個(gè)療程。化療方案為：多柔比星60-80mg/m2、順鉑100-120mg/m2，同時(shí)應(yīng)用保護(hù)心肌、保肝、抑酸、止吐、抗過(guò)敏等藥物，降低毒副作用。術(shù)前2個(gè)療程的化療結(jié)束后，A組患者行人工假體置換術(shù)，假體為人工髖關(guān)節(jié)假體或鉸鏈?zhǔn)较リP(guān)節(jié)定制假體；B組行瘤體滅活再植術(shù)，瘤體滅活是將腫瘤徹底清除后，離體腫瘤骨經(jīng)60CO射線（劑量為70Gy/次）滅活后再原位植入，用鈦板或瑣式髓針內(nèi)固定。兩組患者保肢手術(shù)結(jié)束后均再行4個(gè)療程的化療，化療方案同術(shù)前方案。所有患者每次化療前均復(fù)查胸片及患肢X線片，化療結(jié)束后每3-6個(gè)月復(fù)查胸片或胸部CT、患肢X線片。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組患者化療后均隨訪36個(gè)月，比較兩組患者3年總生存率、局部復(fù)發(fā)率和肢體術(shù)后功能重建情況。其中，肢體術(shù)后功能按Enneking骨骼肌肉系統(tǒng)腫瘤保肢術(shù)后評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行評(píng)估，評(píng)價(jià)分別從功能、疼痛、支持物、心理承受、行走、步態(tài)6部分進(jìn)行評(píng)分，每部分總分是5分，6部分共30分，得分越高，功能越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)量資料用x±s表示，兩組間計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)，構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)，所有數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，P<0.05視為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3年總生存率比較

67例患者術(shù)后隨訪36個(gè)月，隨訪期間共24例患者死亡，A、B兩組患者隨訪期間死亡人數(shù)分別為11例和13例。假體置換組患者術(shù)后3年總生存率64.5%，瘤體滅活再植組3年總生存率63.9%，兩組患者術(shù)后3年總生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（c2=0.003 P=0.957），結(jié)果見(jiàn)表2。

2.2 局部復(fù)發(fā)情況比較

假體置換組隨訪期間3例術(shù)后局部復(fù)發(fā)，瘤體滅活再植組隨訪期間6例局部復(fù)發(fā)，兩組復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（fisher P=0.488）。

2.3 兩組患者術(shù)后肢體功能重建評(píng)價(jià)

假體置換組患者術(shù)后半年肢體功能Enneking評(píng)分為（26.38±4.08）分，瘤體滅活再植組術(shù)后半年肢體功能評(píng)分為（22.73±5.35）分，兩組評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.163 P=0.002）。

3 討論

早在20世紀(jì)70年代以前，骨肉瘤的治療方法還主要以截肢為主，患者術(shù)后5年生存率很低，直到臨床將化療藥物與手術(shù)聯(lián)合應(yīng)用以來(lái)，患者術(shù)后5年生存率才逐漸提高[6]。隨著手術(shù)技術(shù)的不斷提高、新輔助化療方案的實(shí)施及骨重建等新型治療方法的應(yīng)用，骨肉瘤尤其是四肢骨肉瘤的治療越來(lái)越傾向于保肢治療，有研究顯示約有70%-80%的四肢骨肉瘤患者得以保留肢體[7]。但是并不是所有的四肢骨肉瘤都可以保留肢體，一般來(lái)講下列幾種情況可以接受保肢手術(shù)：①主要神經(jīng)、血管未受累，Enneking分期為ⅡA期和ⅡB期；②遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶可治愈或未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的；③病灶可廣泛切除、局部軟組織條件允許及全身狀況尚可，能承受高強(qiáng)度化療的；④患者有強(qiáng)烈的保肢愿望，有一定經(jīng)濟(jì)承受力的。

骨肉瘤的術(shù)前新輔助化療方案是由Rosen[8]于1982年提出的，提議骨肉瘤患者在活檢確診后立即按術(shù)前化療—手術(shù)—術(shù)后化療的步驟進(jìn)行治療，主張術(shù)前化療2-3個(gè)月后行手術(shù)切除腫瘤，然后術(shù)后繼續(xù)化療6月-12月[9]。新輔助化療目的是最大程度的限制原發(fā)灶發(fā)展，使腫瘤局部切除得以順利進(jìn)行，術(shù)前及時(shí)化療還可殺死微小轉(zhuǎn)移灶，防止腫瘤復(fù)發(fā)，評(píng)估化療方案的有效性。本研究采用多柔比星+順鉑組合的化療方案，此方案是國(guó)際公認(rèn)的治療骨肉瘤有效的治療方法。多柔比星可使腫瘤細(xì)胞DNA鍵裂解，干擾DNA和RNA的合成，同時(shí)本藥還能破壞細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)與功能，主要作用于S期，不良反應(yīng)除了骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)外，還表現(xiàn)為明顯的心臟毒性。順鉑主要作用于DNA鏈上的堿基，阻礙DNA復(fù)制，從而抑制癌細(xì)胞分裂，毒副作用主要表現(xiàn)為腎臟、耳及神經(jīng)毒性。

手術(shù)切除聯(lián)合新輔助化療是治療四肢骨肉瘤的金標(biāo)準(zhǔn)[10]，手術(shù)方法有假體置換術(shù)和瘤體滅活再植術(shù)，無(wú)論采取哪種術(shù)式，提高患者術(shù)后生存率的最有效手段都是盡可能的完整切除腫瘤，降低局部復(fù)發(fā)率。無(wú)瘤原則是腫瘤邊緣與正常組織邊緣距離不小于5cm，骨肉瘤惡性程度較高，外科手術(shù)切除主張根治性切除或廣泛性切除。一般來(lái)講分期為ⅡA期和對(duì)化療敏感的分期為ⅡB期骨肉瘤多采用根治性切除，而ⅠA期和ⅠB期多采用廣泛性切除。本研究用的兩種保肢術(shù)分別是瘤段切除人工假體置換術(shù)和瘤體滅活再植術(shù)，31例行人工假體置換術(shù)，其中2例是人工髖關(guān)節(jié)假體，29例是膝關(guān)節(jié)人工鉸鏈?zhǔn)郊袤w，術(shù)后患者功能均恢復(fù)良好，缺點(diǎn)是假體價(jià)格昂貴，尚不能在國(guó)內(nèi)普及。行瘤體滅活再植術(shù)的患者36例，瘤體滅活是指將腫瘤段骨徹底切除后，用60CO射線（劑量為70Gy/次）滅活后再原位植入體內(nèi)，此術(shù)式操作簡(jiǎn)便、無(wú)排異現(xiàn)象、無(wú)需假體匹配、價(jià)格低廉，缺點(diǎn)是骨修復(fù)與重建過(guò)程中骨折現(xiàn)象比較多。兩種術(shù)式聯(lián)合新輔助化療治療四肢骨肉瘤，在患者術(shù)后功能重建方面評(píng)分比較發(fā)現(xiàn)，患者對(duì)假體置換術(shù)后功能評(píng)分顯著高于瘤體滅活再植術(shù)，提示骨肉瘤患者人工假體置換術(shù)后功能恢復(fù)較瘤體滅活再植術(shù)要好，但是也存在假體松動(dòng)、感染等風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)由于價(jià)格昂貴，在人群中應(yīng)用受限。

雖然骨肉瘤手術(shù)方法逐漸在更新，骨重建也不斷發(fā)展，但很多患者在確診時(shí)已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移，因此患者一旦確診，應(yīng)及早實(shí)施新輔助化療，控制腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在經(jīng)濟(jì)條件允許下，新輔助化療后實(shí)施人工假體置換術(shù)是四肢骨肉瘤保肢治療的較為理想方案。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Ritter J，Bielack SS.Osteosarcoma[J].Ann Oncol，2010，21（suppl 7）：320-325.

[2] Kim MS，Lee SY，Cho WH，et a1. Tumor necrosis rate adjusted by tumor volume change is a better predictor of survival of localized osteosarcoma patients[J]. Annals of Surgical Oncology，2007，15（3）：906-914.

[3] Liu B，Ma W，Jha RK，et al.Cancer stem cells in osteosarcoma： recent progress and perspective[J].Acta Oncol，2011，50（8）：798-803.

[4] Tan JZ，Schlichtl SM，Powell GJ，et a1.Multidisciplinary approach to diagnosis and management of osteosarcoma-a review of the St VincentS Hospital experience[J]. International Seminars in Surgical Oncology.2006，3（38）：1-8.

[5] Enneking WF，Dunham W，Gebhardt MC，et a1. A system for the functional evaluation of reconstructive procedures after surgical treatment of tumors of themusculoskeletal system[J]. Clin Orthop Relat Res，1993，（286）：241-246.

[6] 張清，徐萬(wàn)鵬，郭衛(wèi)，等.我國(guó)骨肉瘤治療現(xiàn)狀及改進(jìn)建議-17家骨腫瘤治療中1998-2008年資料分析[J].中國(guó)骨腫瘤骨病，2009，8（3）：129-132.

[7] 陳孝平主編.外科學(xué)[M].第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：1132-1134.

[8] Rosen G，Caparros B，Huvos AG，et a1. Preoperative chemotherapy for osteogenic sarcoma： selection ofpostoperative adjuvant chemotherapy based on the response of the primary tumor to preoperative chemotherapy[J].Cancer，1982，49（6）：1221-1230.

[9] Bielack SS，Kempf-Bielack B，Delling G，et a1.Prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities or trunk：an analysis of 1，702 patients treated onneoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols[J].J Clin Oncol，2002，20（3）：776-790.

[10] Machak GN，Tkachev SI，Solovyev YN，et a1. Neoadjuvant Chemotherapy and Local Radiotherapy for High-Grade Osteosarcoma of the Extremities[J].Mayo Clin Proc.2003，78（2）：147-155.

雖然骨肉瘤手術(shù)方法逐漸在更新，骨重建也不斷發(fā)展，但很多患者在確診時(shí)已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移，因此患者一旦確診，應(yīng)及早實(shí)施新輔助化療，控制腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在經(jīng)濟(jì)條件允許下，新輔助化療后實(shí)施人工假體置換術(shù)是四肢骨肉瘤保肢治療的較為理想方案。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Ritter J，Bielack SS.Osteosarcoma[J].Ann Oncol，2010，21（suppl 7）：320-325.

[2] Kim MS，Lee SY，Cho WH，et a1. Tumor necrosis rate adjusted by tumor volume change is a better predictor of survival of localized osteosarcoma patients[J]. Annals of Surgical Oncology，2007，15（3）：906-914.

[3] Liu B，Ma W，Jha RK，et al.Cancer stem cells in osteosarcoma： recent progress and perspective[J].Acta Oncol，2011，50（8）：798-803.

[4] Tan JZ，Schlichtl SM，Powell GJ，et a1.Multidisciplinary approach to diagnosis and management of osteosarcoma-a review of the St VincentS Hospital experience[J]. International Seminars in Surgical Oncology.2006，3（38）：1-8.

[5] Enneking WF，Dunham W，Gebhardt MC，et a1. A system for the functional evaluation of reconstructive procedures after surgical treatment of tumors of themusculoskeletal system[J]. Clin Orthop Relat Res，1993，（286）：241-246.

[6] 張清，徐萬(wàn)鵬，郭衛(wèi)，等.我國(guó)骨肉瘤治療現(xiàn)狀及改進(jìn)建議-17家骨腫瘤治療中1998-2008年資料分析[J].中國(guó)骨腫瘤骨病，2009，8（3）：129-132.

[7] 陳孝平主編.外科學(xué)[M].第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：1132-1134.

[8] Rosen G，Caparros B，Huvos AG，et a1. Preoperative chemotherapy for osteogenic sarcoma： selection ofpostoperative adjuvant chemotherapy based on the response of the primary tumor to preoperative chemotherapy[J].Cancer，1982，49（6）：1221-1230.

[9] Bielack SS，Kempf-Bielack B，Delling G，et a1.Prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities or trunk：an analysis of 1，702 patients treated onneoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols[J].J Clin Oncol，2002，20（3）：776-790.

[10] Machak GN，Tkachev SI，Solovyev YN，et a1. Neoadjuvant Chemotherapy and Local Radiotherapy for High-Grade Osteosarcoma of the Extremities[J].Mayo Clin Proc.2003，78（2）：147-155.

雖然骨肉瘤手術(shù)方法逐漸在更新，骨重建也不斷發(fā)展，但很多患者在確診時(shí)已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移，因此患者一旦確診，應(yīng)及早實(shí)施新輔助化療，控制腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在經(jīng)濟(jì)條件允許下，新輔助化療后實(shí)施人工假體置換術(shù)是四肢骨肉瘤保肢治療的較為理想方案。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Ritter J，Bielack SS.Osteosarcoma[J].Ann Oncol，2010，21（suppl 7）：320-325.

[2] Kim MS，Lee SY，Cho WH，et a1. Tumor necrosis rate adjusted by tumor volume change is a better predictor of survival of localized osteosarcoma patients[J]. Annals of Surgical Oncology，2007，15（3）：906-914.

[3] Liu B，Ma W，Jha RK，et al.Cancer stem cells in osteosarcoma： recent progress and perspective[J].Acta Oncol，2011，50（8）：798-803.

[4] Tan JZ，Schlichtl SM，Powell GJ，et a1.Multidisciplinary approach to diagnosis and management of osteosarcoma-a review of the St VincentS Hospital experience[J]. International Seminars in Surgical Oncology.2006，3（38）：1-8.

[5] Enneking WF，Dunham W，Gebhardt MC，et a1. A system for the functional evaluation of reconstructive procedures after surgical treatment of tumors of themusculoskeletal system[J]. Clin Orthop Relat Res，1993，（286）：241-246.

[6] 張清，徐萬(wàn)鵬，郭衛(wèi)，等.我國(guó)骨肉瘤治療現(xiàn)狀及改進(jìn)建議-17家骨腫瘤治療中1998-2008年資料分析[J].中國(guó)骨腫瘤骨病，2009，8（3）：129-132.

[7] 陳孝平主編.外科學(xué)[M].第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：1132-1134.

[8] Rosen G，Caparros B，Huvos AG，et a1. Preoperative chemotherapy for osteogenic sarcoma： selection ofpostoperative adjuvant chemotherapy based on the response of the primary tumor to preoperative chemotherapy[J].Cancer，1982，49（6）：1221-1230.

[9] Bielack SS，Kempf-Bielack B，Delling G，et a1.Prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities or trunk：an analysis of 1，702 patients treated onneoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols[J].J Clin Oncol，2002，20（3）：776-790.

[10] Machak GN，Tkachev SI，Solovyev YN，et a1. Neoadjuvant Chemotherapy and Local Radiotherapy for High-Grade Osteosarcoma of the Extremities[J].Mayo Clin Proc.2003，78（2）：147-155.