臨床常用銅離子螯合劑藥代動(dòng)力學(xué)和不良反應(yīng)研究進(jìn)展

田馳，黃夏夢(mèng)綜述，王霆審校

作者單位：410013長(zhǎng)沙市中南大學(xué)藥學(xué)院（田馳，黃夏夢(mèng)）；廣州威爾曼新藥研發(fā)有限公司（王霆）

臨床常用銅離子螯合劑藥代動(dòng)力學(xué)和不良反應(yīng)研究進(jìn)展

田馳，黃夏夢(mèng)綜述，王霆審校

作者單位：410013長(zhǎng)沙市中南大學(xué)藥學(xué)院（田馳，黃夏夢(mèng)）；廣州威爾曼新藥研發(fā)有限公司（王霆）

第一作者：田馳，男，25歲，碩士研究生。主要從事藥理學(xué)研究。E-mail：tianchi789@163.com

【摘要】銅離子螯合劑能與銅離子發(fā)生螯合作用進(jìn)而清除人體內(nèi)過多的銅，臨床常用于治療威爾遜疾病。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)該類藥物藥代動(dòng)力學(xué)的相關(guān)報(bào)道較少，且銅離子螯合劑在治療過程中常出現(xiàn)不同類型、程度不一的不良反應(yīng)。本文主要介紹這類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和不良反應(yīng)研究資料，為臨床合理用藥提供參考。

【關(guān)鍵詞】威爾遜疾??；銅螯合劑；藥代動(dòng)力學(xué)；不良反應(yīng)

威爾遜疾?。╓ilson's disease，WD）又稱肝豆?fàn)詈俗冃?，是一種由常染色體上ATP7B基因突變產(chǎn)生的隱性遺傳疾病，可導(dǎo)致銅藍(lán)蛋白合成受阻及膽道排銅障礙，引發(fā)銅代謝異常[1]。過多銅沉積于腦、肝、眼角膜等組織器官中，臨床主要表現(xiàn)為角膜Kayser-Fleischer環(huán)、骨關(guān)節(jié)、肝臟等臟器損害[2]。該疾病從青少年時(shí)期開始發(fā)病，以肝臟損傷為主，成年患者主要表現(xiàn)為錐體外系癥狀。目前臨床上常采用口服銅離子螯合劑等驅(qū)銅措施治療WD，常見藥物有青霉胺（penicillamine，PCA）、曲恩?。╰rientine，TETA）和二巰丁二酸（dimercaptosuccinic acid，DMSA）、二巰基丙磺鈉（sodium dimercaptopropane sulfonate，DMPS）與四硫鉬酸鹽（tetrathiomolybdate，TM）等。

1　PCA

PCA是青霉素的水解產(chǎn)物，含巰基氨基酸，對(duì)銅離子有較強(qiáng)的絡(luò)合作用。PCA能誘導(dǎo)肝臟中金屬巰蛋白合成，后者與銅離子形成無毒化合物，促進(jìn)尿銅排泄。

1.1 PCA的人體藥代動(dòng)力學(xué)特征在人體試驗(yàn)中，口服PCA在胃腸道吸收迅速，生物利用度為40%~70%且不依賴于劑量大小，個(gè)體差異大[3]。達(dá)峰時(shí)間（Tmax）在服藥后1~3h出現(xiàn)，在體內(nèi)藥物濃度達(dá)到峰值時(shí)，紅細(xì)胞中游離PCA濃度低于藥物血漿濃度。另外，食物、防酸劑和鐵補(bǔ)充劑均可使PCA生物利用度下降[4]。PCA進(jìn)入血液循環(huán)后，血漿蛋白結(jié)合率為80%，游離藥物較少[5]。PCA在人體內(nèi)可與多種蛋白緊密結(jié)合，使藥物排出速率變緩。靜脈給藥后PCA在人體內(nèi)表觀分布容積（Vd）為57~931mL·kg-1，個(gè)體差異較大[6]。PCA主要經(jīng)腎臟排泄，1.16%~24.5%的PCA以游離形式通過尿液排出，也有部分原藥以二硫化物形式排出體外[6]。單劑量給藥，半衰期（t1/2）為1.6~3.2h，完全排泄出體外需4~6d[7]，可能是PCA在血液和各組織中與各種蛋白能緊密結(jié)合所致。

餐后立即服用PCA，生物利用度大幅下降，僅為37.3% ~44.4%[9]。建議最佳給藥時(shí)間為飯前1h或飯后2h，這是因?yàn)镻CA可被食物中蛋白質(zhì)氧化為二硫化物[10]，另食物所含的金屬離子也能與PCA發(fā)生絡(luò)合使得其吸收受限。

1.2 PCA藥動(dòng)參數(shù)的測(cè)定方法生物樣品中PCA的測(cè)定方法主要有高效液相色譜（High performance liquid chromatography，HPLC）柱前或柱后煙酸衍生化熒光檢測(cè)法[11，12]、HPLC柱后化學(xué)發(fā)光檢測(cè)法[13]等，但這些方法都存在樣品處理繁瑣，操作麻煩，不適宜大樣本分析等缺點(diǎn)。汪電雷[8]采用HPLC柱前二硫代二硝基苯甲酸試劑衍生化檢測(cè)法，流動(dòng)相為甲醇、醋酸鈉緩沖鹽，檢測(cè)波長(zhǎng)320nm。比較國(guó)外幾種方法，總體上靈敏度稍有下降，但操作簡(jiǎn)單，分析時(shí)間短，且響應(yīng)信號(hào)與濃度具有良好線性關(guān)系，適合大樣本分析。1.3 PCA的不良反應(yīng)長(zhǎng)期接受PCA治療的WD患者不良反應(yīng)發(fā)生率約70%，多數(shù)為頭痛、乏力、胃腸道反應(yīng)和白細(xì)胞減少[14]。另外Medici報(bào)道[15]，約30%的腦型WD患者治療初期因服用PCA產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)如神經(jīng)癥狀不可逆性惡化不得不停藥。這種服藥后的惡化現(xiàn)象可能是由于PCA將肝臟中大量銅離子轉(zhuǎn)移至血液，銅離子隨血液到達(dá)大腦所致。

2　TETA

FDA于1982年批準(zhǔn)TETA用于不能耐受PCA的WD患者，PCA治療后復(fù)發(fā)或因嚴(yán)重不良反應(yīng)不適合PCA繼續(xù)治療的患者[16]。TETA作用機(jī)制與PCA相似且能與鐵絡(luò)合，二者應(yīng)避免同時(shí)服用，若需補(bǔ)充體內(nèi)鐵離子，二者應(yīng)間隔1~2h。

2.1 TETA的人體藥代動(dòng)力學(xué)特征TETA口服后在胃腸道吸收較慢，Tmax為0.8~4h，8~30%吸收進(jìn)入體內(nèi)。早期研究發(fā)現(xiàn)WD患者口服600mgTETA后，達(dá)峰濃度（Cmax）值為0.4~20mg·L-1這一數(shù)值波動(dòng)范圍較大可能是因個(gè)體差異也可能是WD患者肝臟損傷導(dǎo)致的[17，18]。而健康志愿者服用等劑量的TETA后Cmax值為0.8±0.33mg·L-1，并未出現(xiàn)大范圍的波動(dòng)。由于WD患者體內(nèi)TETA的Cmax水平較健康人水平偏高且波動(dòng)范圍大，臨床應(yīng)通過監(jiān)測(cè)尿銅量觀察療效和及時(shí)調(diào)整用量，避免療效不足和過度治療引起患者肝臟鐵超載[19]。

TETA在體內(nèi)各組織具體分布情況文獻(xiàn)較少，Cho et al[20]稱TETA在中央室和周邊室的分布體積分別為393L和292L，心、肝、腎中濃度最高。說明TETA在人體內(nèi)分布廣泛，某些器官中很可能會(huì)出現(xiàn)藥物蓄積性中毒。

TETA主要代謝方式為乙?；?，以原形藥和兩種乙酰化產(chǎn)物N1-乙?；罚∟1-acetyltriethylenetetramine，MAT）與N1，N10-二乙?；齺喴一陌罚∟1，N10-diacetyltriethylenetetramine，DAT）經(jīng)尿液排出體外[21，22]，由于能與多種金屬離子絡(luò)合，TETA的排泄可造成尿液中銅、鐵、鋅濃度和WD患者糞便中銅含量升高[21，23]。

健康志愿者和WD患者空腹服用TETA后，t1/2為1.3~4h，血漿中藥物消除速率較快[24]。200mg·d-1和600mg·d-1每日分兩次給藥，t1/2增加至5h；劑量上升至1200mg·d-1和3600mg· d-1時(shí)t1/2高達(dá)10~14h[20]。相同劑量每日分2~3次給藥比單次給藥耐受性更好，更安全，且符合藥物在體內(nèi)的半衰期。由于TETA在國(guó)內(nèi)未上市，暫未得知其在中國(guó)人和美國(guó)人間的藥動(dòng)學(xué)差異。

Lu報(bào)道[22]健康人尿銅量大部分取決于血漿中TETA的濃度，而糖尿病患者尿銅量則取決于TETA和MAT的總量，且糖尿病患者由于體內(nèi)新陳代謝速率較健康者大，尿液中TETA原藥明顯低于正常水平。這可能是由于糖尿病患者肝臟中CYP2E1酶活性較正常水平高，代謝較快所致[25]。

鏡頭動(dòng)作是微視頻創(chuàng)作中的一種重要剪輯因素。它指因攝像機(jī)位置有目的的移動(dòng)而帶來和構(gòu)成的鏡頭的運(yùn)動(dòng)變化。它是視頻特有的藝術(shù)元素，剪輯時(shí)要盡可能的充分發(fā)揮其獨(dú)特的功用[1]。專業(yè)拍攝中運(yùn)動(dòng)性鏡頭有推、拉、搖、移、跟等多種方式，各有特色和藝術(shù)感染力。比如推鏡頭，指對(duì)象位置不動(dòng)，鏡頭與畫面逐漸靠近，畫面外框逐漸縮小，畫面內(nèi)的景物逐漸放大，使觀眾的視線從整體看到某一布局，引導(dǎo)觀眾更深刻地感受角色的內(nèi)心活動(dòng)，加強(qiáng)情緒氣氛的烘托。再比如移鏡頭，指攝像機(jī)橫向移動(dòng)拍攝，可以把行動(dòng)著的人物和景物交織在一起，形成一種富有流動(dòng)感的拍攝方式，產(chǎn)生強(qiáng)烈的動(dòng)感和節(jié)奏。

2.2 TETA藥動(dòng)參數(shù)的測(cè)定方法TETA極性較強(qiáng)，在紫外檢測(cè)器波長(zhǎng)范圍內(nèi)吸收較弱，常規(guī)HPLC法較難測(cè)定水溶液中TETA的含量。Cho et al[20]用4-（1-芘基）丁酸N-羥基琥珀酰亞胺酯使TETA衍生化，衍生后產(chǎn)物經(jīng)C18柱等度洗脫25分鐘后，在激發(fā)波長(zhǎng)為345nm，檢測(cè)波長(zhǎng)為480nm的熒光檢測(cè)器中進(jìn)行檢測(cè)。但熒光法也有一定局限，比如分析物是否被完全標(biāo)記、主峰是否可能來源于TETA外的其他未知物質(zhì)等。近年來也有采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)用于TETA的檢測(cè)，且能檢測(cè)出水溶液中TETA及其兩種代謝物[26]。

2.3 TETA的不良反應(yīng)TETA副作用較PCA少，排銅效率是否高于PCA，目前仍存爭(zhēng)議。TETA在WD初始治療時(shí)較易產(chǎn)生不良反應(yīng)，常見有貧血[27]、嘴唇麻木[28]、皮膚過敏[29]。短期大劑量服用可導(dǎo)致血漿可逆性鐵粒幼細(xì)胞性貧血[30]、肝臟毒性[31]；長(zhǎng)期服用，可出現(xiàn)肺出血-腎炎綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡[32]。

3　DMSA和DMPS

除以上PCA、TETA二種已經(jīng)批準(zhǔn)為治療WD藥物外，現(xiàn)在臨床上也日益重視用DMSA與DMPS治療該病。DMSA與DMPS均為高水溶性、低毒廣譜重金屬解毒劑，這兩種藥物較PCA療效更好，不良反應(yīng)較少。

3.1 DMSA和DMPS的藥代動(dòng)力學(xué)特征DMSA是一種帶巰基的金屬螯合劑，小劑量口服給藥，有效且低毒。DMSA具有脂溶性，能透過血腦屏障，改善WD神經(jīng)癥狀，較PCA更適合WD初期治療。劉世軍等[33]以單溴二胺使DMSA衍生化，用高效液相色譜熒光法分離檢測(cè)，具有用量少、靈敏度高、重現(xiàn)性好等特點(diǎn)。在健康志愿者中[34]，單次口服500mgDMSA后，t1/2為7.94±2.16h，Cmax為3.77±1.29mg·L-1，血藥濃度-世間曲線下面積（AUC）為27.64±8.64mg·L-1·h，DMSA在體內(nèi)吸收存在較大的個(gè)體差異，目前尚不清楚是否和劑量相關(guān)，在大劑量動(dòng)物試驗(yàn)中[35]，20只昆明小鼠每天分4次口服給予160mgDMSA，發(fā)現(xiàn)血尿素氮和血丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，而肝腎中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶變化較小。暗示了大劑量DMSA可能對(duì)肝臟腎臟有急性毒性。鑒此，臨床大劑量用藥時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)肝腎功能，小劑量多次給藥。

DMPS分子中的巰基能與金屬離子絡(luò)合使含巰基的細(xì)胞酶系統(tǒng)免受破壞。周香雪等[36]對(duì)腦型、肝型WD患者進(jìn)行神經(jīng)癥狀評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)DMPS對(duì)肝型WD療效不佳，但可改善腦型WD的神經(jīng)癥狀。這可能是由于DMPS在治療過程中并未使得血液中游離銅增加，從而經(jīng)血液到大腦神經(jīng)系統(tǒng)的銅水平未顯著躍升，且DMPS排銅效果優(yōu)于PCA，不良反應(yīng)發(fā)生率低，有替代PCA治療腦型WD的可能性。

3.2 DMSA和DMPS的不良反應(yīng)任明山等[37]采用DMSA、DMPS和PCA治療WD的研究發(fā)現(xiàn)DMSA組總有效率為75%，DMPS組總有效率為78%，而PCA組僅為58%；經(jīng)過24h治療后尿液排銅量DMPS組增加最明顯，DMSA次之，PCA增加幅度最少。DMPS與DMSA不良反應(yīng)發(fā)生率低，多為食欲減退、鼻腔牙齦少量出血或球結(jié)膜充血等輕微不良反應(yīng)，固定性藥疹、溶血較少發(fā)生[38]。而PCA不良反應(yīng)發(fā)生率較高且多為發(fā)熱、皮疹、多形性紅斑等全身反應(yīng)或肝腎損害等重度不良反應(yīng)。DMPS與DMSA較PCA更適合治療WD，尤其是使用PCA治療出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者或?qū)CA不耐受者可以考慮優(yōu)先選擇DMPS、DMSA或TETA。DMPS和DMSA在絡(luò)合銅時(shí)，也與體內(nèi)鋅、鐵、鈣等發(fā)生絡(luò)合，治療時(shí)可適當(dāng)補(bǔ)充鋅劑。

4　TM

TM是一種治療銅代謝紊亂的口服藥物，起效快、特異性強(qiáng)、毒性低。驅(qū)銅機(jī)制根據(jù)藥物作用部位大致分為兩種：TM隨食物一起服用，在腸道中和食物蛋白、食物銅形成穩(wěn)定三重復(fù)合物，抑制銅吸收；如在兩餐間服用，TM將進(jìn)入血漿與血銅和白蛋白結(jié)合成一種無毒性的三重復(fù)合物，使銅不能被細(xì)胞吸收，沒有生物活性，緩慢通過膽汁和尿液排出。小劑量TM可置換金屬硫鐵蛋白上的銅，通常在服藥一至二周后，體內(nèi)多種器官沉積銅大幅下降[39]。該藥物國(guó)外已經(jīng)完成III期臨床試驗(yàn)，但一直沒有獲得批準(zhǔn)上市。

4.1TM的藥代動(dòng)力學(xué)特征銅負(fù)荷可導(dǎo)致大鼠肝臟、腦中銅過度蓄積而出現(xiàn)損傷，主要是因?yàn)槠浣M織中JNK、P38、ERK等信號(hào)通路被激活，TM能降低大鼠體內(nèi)銅離子含量改善肝功能，且未發(fā)生肝腎功能不良反應(yīng)。由于銅是血管形成與分化的重要誘導(dǎo)劑，銅能促進(jìn)動(dòng)脈損傷引起再狹窄，TM的螯合作用還具有抗炎、抗血管形成和抗纖維化作用。

目前對(duì)TM藥動(dòng)學(xué)報(bào)道文獻(xiàn)較少，現(xiàn)有相關(guān)藥動(dòng)學(xué)文獻(xiàn)主要來自于TM治療轉(zhuǎn)移性癌癥的研究成果。通過小鼠模型證明，TM能有效抑制MCA205纖維肉瘤的生長(zhǎng)且可保持體內(nèi)銅處于較低水平削弱轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤中血管的形成[40]。Brewer[41]在18名患乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等癌癥腫瘤病人身上進(jìn)行了三個(gè)不同口服劑量（90，105，120mg·d-1）的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，120mg·d-1劑量能降低血漿中銅藍(lán)蛋白低于基礎(chǔ)值20%且紅細(xì)胞比容不低于正常值80%的水平，毒性相對(duì)于其他兩個(gè)劑量未有增加。

4.2 TM的不良反應(yīng)值得注意的是，TM在降低血銅時(shí)血漿銅藍(lán)蛋白水平并未和PCA與TETA治療WD時(shí)一樣得到提高，反而是維持在由TM誘導(dǎo)的血漿銅藍(lán)蛋白降低至約基礎(chǔ)值20%，并且對(duì)人體影響不大，可長(zhǎng)期耐受。TM過量使用導(dǎo)致的白細(xì)胞減少或輕微貧血可在降低服藥劑量或停藥后可恢復(fù)。當(dāng)由TM誘導(dǎo)的血漿銅藍(lán)蛋白低于基礎(chǔ)值20%時(shí)，會(huì)出現(xiàn)輕微的貧血癥，部分患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥。長(zhǎng)時(shí)間使用可以導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶上升，隨著TM劑量的增大，可發(fā)生骨髓抑制或轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)。

5　小結(jié)與展望

目前國(guó)外對(duì)藥物治療WD報(bào)道主要集中于TETA與TM。TETA為不能耐受PCA的WD患者治療藥物，餐前或餐后1~2h服用，以避免食物中蛋白和金屬離子對(duì)藥物的吸收造成影響。同時(shí)由于人體內(nèi)N-乙酰轉(zhuǎn)移酶的多態(tài)性對(duì)TETA代謝影響較大[42]，因此應(yīng)監(jiān)測(cè)TETA在體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并根據(jù)療效及時(shí)調(diào)整劑量。TM在用餐時(shí)和兩餐間都能服用，因不需誘導(dǎo)肝臟中金屬巰蛋白生成，TM能很快與銅形成復(fù)合物并通過膽汁和血液逐漸排出體外，不會(huì)出現(xiàn)停藥反應(yīng)。在WD治療前期可改善PCA造成的神經(jīng)系統(tǒng)不可逆性惡化癥狀，適合治療初期使用，但過量鉬自身具有毒性，且可能會(huì)蓄積于內(nèi)臟器官及骨髓內(nèi)，不適合長(zhǎng)期使用。

由于國(guó)內(nèi)僅有PCA批準(zhǔn)用于WD治療，因此對(duì)WD研究大多為藥物用法用量和嘗試各種先進(jìn)的治療方法。臨床上則較單一的使用PCA作為主力治療藥，且由于WD需終身治療，常給患者帶來較多較重的不良反應(yīng)，甚至可能出現(xiàn)治療后病情惡化。鑒此，使用PCA時(shí)除用法用量外，還應(yīng)結(jié)合藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與病人肝腎功能具體情況綜合考慮。需大劑量給藥者，應(yīng)監(jiān)測(cè)其血藥濃度與尿銅量，避免藥物蓄積和減少不良反應(yīng)發(fā)生。臨床使用上也推薦通過小劑量PCA口服給藥（5~10mg·kg-1·d-1、11~16 mg·kg-1·d-1）并同時(shí)服用硫酸鋅以獲得較好的治療效果，且利于連續(xù)治療[43]。對(duì)于不耐受PCA 的WD患者，DMSA與DMPS療效好、不良反應(yīng)發(fā)生率低，可作為替代治療，DMPS進(jìn)入體內(nèi)4h后代謝完全，臨床應(yīng)小劑量多次靜推給藥，保持有效血藥濃度，利于癥狀的改善。未來如TETA和TM能進(jìn)入中國(guó)，或許可解決國(guó)內(nèi)不耐受PCA的WD患者可選藥物較少，和長(zhǎng)期單一使用PCA不良反應(yīng)較多的問題。

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（收稿：2014-10-09）

（本文編輯：張駿飛）

Pharmacokinetics and adverse reactions of copper ion chelating agents

Tian Chi，Huang Xiameng，Wang Ting.School of

Pharmaceutical Sciences，Central South University，Changsha410013，Hunan Province，China

【Abstract】Copper chelators，such as penicillamine，trientine and dimercaptosuccinic acid，ets，has been commonly used in treatment of patients with Wilson's disease（WD）. We summarized some different types of adverse reactions often occurredin clinical practice and introduced some pharmacokinetic data，which might be useful for clinicians.

【Key words】Wilson's disease；Copper chelator；Pharmacokinetic；Adverse reactions

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.02.033

通訊作者：王霆，E-mail：wmrd@welman.com.cn