小容量注射劑的無菌質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析

歐陽繼和

摘要：中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）》（2010年修訂）第46條第）項(xiàng)指出，綜合考慮藥品特性、技術(shù)和預(yù)定用途等因素，確定現(xiàn)場(chǎng)、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，應(yīng)有相應(yīng)的評(píng)估報(bào)告。因此，從法規(guī)規(guī)定來看，不同品種產(chǎn)品的分段共線生產(chǎn)可以接受，但前提是要進(jìn)行全面評(píng)估和有效控制。注射劑由于其給藥途徑的高風(fēng)險(xiǎn)性，對(duì)質(zhì)量的要求比其他劑型更高，特別是無菌要求非常嚴(yán)格，這在一定程度上也限制了小容量注射劑的同一條線生產(chǎn)情況，對(duì)注射劑的同一條線生產(chǎn)提出了更高的控制要求。

關(guān)鍵詞：小容量注射劑;無菌質(zhì)量;風(fēng)險(xiǎn)分析

【中圖分類號(hào)】R97 ? ? ? ? ? ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2021）13--01

引言

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)實(shí)力和科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，我國制藥技術(shù)也在不斷創(chuàng)新，目前我國制藥技術(shù)不輸西方發(fā)達(dá)國家，但制藥裝備還很落后。關(guān)于制藥設(shè)備，許多國民以仿制為主，自主創(chuàng)新能力差，嚴(yán)重限制了我國制藥工程的發(fā)展。

1注射劑的定義與用途

1.注射劑在使用中，藥物經(jīng)身體注射或血管注射，從未從體內(nèi)循環(huán)，吸收效果好，作用迅速。特別是靜脈注射吸收和效果好，特別適用于危重患者的救治。2.不適合口服的藥物：一些進(jìn)入消化道后效果會(huì)下降的藥物，如果做成注射劑型，會(huì)盡量發(fā)揮該藥物的效果。在不能接受口服給藥指示的危重患者中，也有給藥方式只能通過注射給藥的人。3.局部使用：拔牙時(shí)使用的麻醉藥等，在現(xiàn)實(shí)生活中需要能夠局部使用的藥物。在全身給藥對(duì)患者的危害很大的情況下，使用可局部使用的注射劑，可以更好地為患者定位使用

2小容量注射劑產(chǎn)品共線生產(chǎn)概述

2.1小容量注射劑介紹

小容量注射劑俗稱水注射劑，容量通常不超過20ml，常見規(guī)格為1、2、5、10、20ml。小容量注射劑按包裝形式可分為安瓿瓶小容量注射劑、西林瓶小容量注射劑、卡式小容量注射劑和塑料瓶小容量注射劑等;根據(jù)無菌技術(shù)的特點(diǎn)，可以分為最終滅菌小容量注射劑和非最終滅菌小容量注射劑。

2.2共線生產(chǎn)方式介紹

注射劑共線生產(chǎn)不如固體制劑應(yīng)用普遍靈活，根據(jù)注射劑的產(chǎn)品特性和質(zhì)量要求，注射劑產(chǎn)品共線生產(chǎn)多采用分步生產(chǎn)的方式。即在共用產(chǎn)區(qū)內(nèi)，集中生產(chǎn)一定期限內(nèi)的產(chǎn)品，對(duì)相應(yīng)的共用產(chǎn)區(qū)、設(shè)施、設(shè)備、工具等進(jìn)行徹底清潔，然后更換其他產(chǎn)品進(jìn)行生產(chǎn)的方式。階段性的生產(chǎn)方式根據(jù)共用的程度分為三種。一是共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。二是共用設(shè)施、專用設(shè)備三是共享設(shè)施、直接接觸藥品的專用設(shè)備和器具。具體應(yīng)用哪種生產(chǎn)方式，要根據(jù)共線產(chǎn)品的特性和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的結(jié)果來決定。

2.3共線生產(chǎn)的一般要求

一種是劑型和包裝形式相同，如安瓿注射劑和青霉素注射劑因包裝容器的處理和密封方式不同而不能共線生產(chǎn);二是生產(chǎn)工藝相同或相似，如非最終滅菌小容量注射劑和最終滅菌小容量注射劑因產(chǎn)品無菌保證技術(shù)不同，不宜同時(shí)生產(chǎn);三是產(chǎn)品品種特性相似或相似，且同時(shí)生產(chǎn)的產(chǎn)品之間不存在直接或間接的配伍禁忌。例如，中藥注射劑和化藥注射劑在共線生產(chǎn)前必須考慮中藥注射劑的相關(guān)成分（包括微量成分）和化藥之間是否發(fā)生反應(yīng)。

3法規(guī)要求

2010年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》無菌附錄第三條、第四十六條、第六十一條。保證注射劑的無菌水平，即是指通過相應(yīng)的滅菌工藝使產(chǎn)品的無菌程度達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，并通過產(chǎn)品中非無菌品部分的概率進(jìn)行表示。如當(dāng)SAL=10-6即是指滅菌產(chǎn)品數(shù)量為106時(shí)，其中僅具有小于1個(gè)的活菌產(chǎn)品數(shù)量。滅菌：殺滅微生物，使其存活概率達(dá)到無菌保證水平的過程。F0：指的是在121的條件下，待滅菌物通過相應(yīng)的時(shí)間進(jìn)行滅菌的一種蒸汽型滅菌程序，可用來評(píng)估多種滅菌程序所具有的滅菌能力。

4小容量注射劑生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)分析

從工藝流程圖中可見注射劑生產(chǎn)過程中的影響因素分為：a.內(nèi)源性影響因素：系統(tǒng)、設(shè)備、工藝過程、物料和中間體的質(zhì)量。b.外源性影響因素：人員

5、提高注射劑無菌安全水平對(duì)策和建議

5.1劑型的選擇

劑型選擇應(yīng)以安全為首要標(biāo)準(zhǔn)，主藥相同時(shí)，應(yīng)盡量以無菌保證水平值高的劑型生產(chǎn)。簡單地說，在可以制成劑型進(jìn)行終端滅菌的情況下，制造商應(yīng)該盡量選擇終端滅絕。主藥熱穩(wěn)定性良好，且能耐受濕熱滅菌的。主藥.熱固定性差，但在水溶液中穩(wěn)定性良好時(shí)，可選擇小容量注射劑或冷凍干燥粉及。在這種情況下，不能使用大容量注射劑。因?yàn)榇笕萘孔⑸鋭o菌生產(chǎn)工藝成本很高，同時(shí)感染細(xì)菌的風(fēng)險(xiǎn)很高。如果主藥在溶液中也沒有良好的穩(wěn)定性，可以采用無菌粉體工藝制備粉針劑。生產(chǎn)企業(yè)必須盡量停止生產(chǎn)劑型不合理的藥物，對(duì)必須生產(chǎn)的不合理產(chǎn)品，也必須確保無菌保證水平和理化指標(biāo)的平衡。

5.2采用殘留概率或過量殺菌法對(duì)大容量注射劑進(jìn)行終末滅菌

小容量采用殘留概率法或無菌制造工藝生產(chǎn)時(shí)，可以在無菌制造后進(jìn)行滅菌，提高無菌保證水平。在將新的滅菌工藝投入人使用之前，應(yīng)該加深對(duì)工藝的研究，提高產(chǎn)品的耐熱性。對(duì)不能達(dá)到產(chǎn)品無菌要求的滅菌技術(shù)，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)做好充氮保護(hù)，不能創(chuàng)造充氮條件時(shí)，嚴(yán)格控制生產(chǎn)環(huán)節(jié)使用的技術(shù)和生產(chǎn)輔料中的微生物，將微生物污染水平降至最低，充分保證注射劑的無菌水平。

5.3加大力度重視無菌檢查方法和檢驗(yàn)結(jié)果

重視無菌檢查方法和相關(guān)的檢查結(jié)果，嚴(yán)格規(guī)范生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的試驗(yàn)操作，科學(xué)分析無菌檢查結(jié)果，對(duì)檢查不合理的無菌產(chǎn)品進(jìn)行銷毀處理，同時(shí)分析染菌的原因，染菌后的藥液絕對(duì)不可以進(jìn)行再加工二次生產(chǎn)。

5.4.提高所有生產(chǎn)環(huán)節(jié)中的無菌操作

使用無菌制造技術(shù)，與產(chǎn)品直接接觸的相關(guān)橡膠塞、容器，或配液的緩沖罐、管道等必須滅菌。在繼續(xù)填充之前，必須對(duì)藥液進(jìn)行除菌過濾，以保證室內(nèi)的清潔空調(diào)始終處于工作狀態(tài)，防止氣體源性芽胞污染。

結(jié)束語

充分了解影響小劑量注射劑質(zhì)量的環(huán)節(jié)和因素，并據(jù)此采取相應(yīng)措施。在微生物影響注射劑質(zhì)量的情況下，加強(qiáng)采購環(huán)節(jié)和貯存環(huán)節(jié)的管理，可以避免原材料和貯存不當(dāng)造成的微生物污染等。必須重視生產(chǎn)環(huán)節(jié)、使用設(shè)備及工作人員的日常工作行為等，從各個(gè)環(huán)節(jié)保護(hù)注射劑免受污染。通過一系列措施保障小劑量注射劑的質(zhì)量，促進(jìn)藥品生產(chǎn)行業(yè)的發(fā)展和進(jìn)步，保障人們用藥的安全性。

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