我院藥物臨床試驗(yàn)不良事件監(jiān)測(cè)的方案設(shè)計(jì)質(zhì)量調(diào)查

張莉等

[摘要] 目的 分析濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）藥物臨床試驗(yàn)不良事件監(jiān)測(cè)的方案設(shè)計(jì)現(xiàn)狀，推動(dòng)不良事件監(jiān)測(cè)方案的規(guī)范化設(shè)計(jì)。 方法 調(diào)查我院2007～2013年Ⅱ～Ⅲ期項(xiàng)目的試驗(yàn)方案，對(duì)照不良事件的方案設(shè)計(jì)質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，分析不良事件設(shè)計(jì)質(zhì)量的年均得分及各要素的年均得分率。并統(tǒng)計(jì)2012～2013年項(xiàng)目的不良事件設(shè)計(jì)質(zhì)量中各要素的得分率以及各要素得分點(diǎn)的缺失率。 結(jié)果 我院藥物臨床試驗(yàn)不良事件監(jiān)測(cè)的方案設(shè)計(jì)質(zhì)量得分及各要素得分率均逐年提高。2012～2013年項(xiàng)目方案中，仍存在不良事件監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵信息設(shè)計(jì)缺失，其中缺失率>50%的得分點(diǎn)包括：妊娠事件、非不良事件的特殊事宜說(shuō)明、不良事件的監(jiān)測(cè)時(shí)間段、實(shí)驗(yàn)檢查值的臨床意義判定標(biāo)準(zhǔn)、不良事件與試驗(yàn)藥物關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法、重要不良事件及導(dǎo)致受試者退出不良事件的報(bào)告要求、不良事件的源文件記錄要求。 結(jié)論 試驗(yàn)方案中完善而周全的不良事件監(jiān)測(cè)計(jì)劃的制訂是項(xiàng)目安全性評(píng)價(jià)質(zhì)量的重要保證。通過(guò)對(duì)不良事件監(jiān)測(cè)計(jì)劃的各步驟細(xì)節(jié)進(jìn)行探討，提出不良事件監(jiān)測(cè)方案的規(guī)范化設(shè)計(jì)。

[關(guān)鍵詞] 藥物臨床試驗(yàn)；不良事件；設(shè)計(jì)質(zhì)量

[中圖分類號(hào)] R95 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2015）02（b）-0156-05

[Abstract] Objective To analyze design quality of adverse events monitoring in clinical drug trial of Ji'nan Military General Hospital （“our hospital” for short） and to promote normalization design of adverse events protocol. Methods The Ⅱ-Ⅲ period clinical drug trial protocol from 2007 to 2013 in our hospital was investigated， in comparison with score criterions of design quality for adverse events， the average scores per year and the score rate of items were analyzed. In addition， the score rate of items and the missing rate of each score point from 2012 to 2013 clinical drug trial protocol were also analyzed. Results The design quality score of adverse events in clinical drug trial protocol of our hospital， as well as the score rate of items， increased year by year. However， there were still some defects in 2012-2013 clinical drug trial protocol. The missing score point of design items， with the missing rate more than 50%， were shown as follows： pregnancy events， exclusions of adverse events， monitoring time of adverse events， criteria for clinical significance of experimental test value， the methods of association evaluation between adverse events and trail drugs， reporting requirements of significant adverse events and adverse events which caused the withdraw of subjects， the source file record requirements. Conclusion Establishing of a complete and comprehensive monitoring plan of adverse events in protocol is an important guarantee for assessment guality of project safety. By the discussion in details to each step of adverse events monitoring plan， normalization design of adverse events monitoring protocol is proposed.

[Key words] Clinical drug trial； Adverse events； Design quality

藥物安全性一直是藥物研發(fā)過(guò)程乃至上市后的臨床運(yùn)用中人們關(guān)注的重要問(wèn)題。臨床試驗(yàn)中監(jiān)督試驗(yàn)藥物的安全性是臨床試驗(yàn)最重要的目標(biāo)之一。不良事件的監(jiān)測(cè)及管理是藥物安全性評(píng)價(jià)的重要組成部分，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2003年發(fā)布了《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）[1]，從試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、實(shí)施和記錄等各方面對(duì)規(guī)范不良事件的監(jiān)測(cè)和管理做出了明確的規(guī)定。

藥物臨床試驗(yàn)方案是指導(dǎo)臨床試驗(yàn)實(shí)施的綱領(lǐng)性文件，根據(jù)GCP要求，試驗(yàn)方案中應(yīng)對(duì)不良事件的監(jiān)測(cè)和管理進(jìn)行詳細(xì)的闡述，以指導(dǎo)研究者和申辦者進(jìn)行相應(yīng)的安全性評(píng)價(jià)[2]。試驗(yàn)方案制訂的好壞是藥物臨床試驗(yàn)是否能取得成功的決定性因素。因此，為了探索不良事件管理的方案設(shè)計(jì)質(zhì)量，筆者探索并建立了不良事件的方案設(shè)計(jì)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)照評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，回顧性分析濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）2007～2013年藥物臨床試驗(yàn)方案中不良事件管理的設(shè)計(jì)質(zhì)量，探討設(shè)計(jì)中的不足，旨在切實(shí)提高我院臨床試驗(yàn)中不良事件的方案設(shè)計(jì)質(zhì)量。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

檢索2007年1月～2013年12月在我院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的專業(yè)科室進(jìn)行的Ⅱ～Ⅲ期藥物臨床試驗(yàn)。

1.2 方法

1.2.1 資料收集方法 從我院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室檢索Ⅱ～Ⅲ期藥物臨床試驗(yàn)，調(diào)查其不良事件監(jiān)測(cè)的方案設(shè)計(jì)情況，調(diào)查材料主要是試驗(yàn)方案和研究者手冊(cè)。

1.2.2 不良事件方案設(shè)計(jì)的質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）及文獻(xiàn)調(diào)研[3-5]，制訂藥物臨床試驗(yàn)不良事件方案設(shè)計(jì)質(zhì)量的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)行百分制，分為8要素：已知的不良反應(yīng)事件（4分）、不良事件嚴(yán)重性評(píng)價(jià)（14分）、不良事件的收集（12分）、不良事件的處理及隨訪（15分）、不良事件的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（10分）、不良事件的報(bào)告（19分）、不良事件的記錄（24分）、不良事件的分析匯總（2分）。詳細(xì)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

1.2.3 觀察指標(biāo) ①項(xiàng)目年均得分：對(duì)照評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)各試驗(yàn)項(xiàng)目的不良事件設(shè)計(jì)質(zhì)量的得分，年均得分=年各項(xiàng)目的得分之和/年項(xiàng)目總數(shù)。②各要素的得分率和年均得分率：對(duì)照評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)項(xiàng)目中各要素的得分率（某要素的得分率=項(xiàng)目中某要素的得分/該要素的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分×100%），計(jì)算各要素的年均得分率（某要素的年均得分率=年各項(xiàng)目中某要素的得分率之和/年項(xiàng)目總數(shù)×100%）。③要素得分點(diǎn)的缺失率：對(duì)照評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)項(xiàng)目中各要素得分點(diǎn)的缺失率（要素某得分點(diǎn)的缺失率=缺失某得分點(diǎn)的項(xiàng)目數(shù)/項(xiàng)目總數(shù)×100%）。

1.2.4 指標(biāo)比較 ①為回顧性了解我院試驗(yàn)項(xiàng)目的不良事件設(shè)計(jì)質(zhì)量，統(tǒng)計(jì)2007～2013年各項(xiàng)目的不良事件設(shè)計(jì)質(zhì)量的得分情況，計(jì)算項(xiàng)目的年均得分及各要素的年均得分率，比較不良事件設(shè)計(jì)質(zhì)量的逐年變化。②為集中分析目前我院不良事件方案設(shè)計(jì)中存在的主要問(wèn)題，統(tǒng)計(jì)近兩年（即2012～2013年）項(xiàng)目中各要素的得分率以及各要素得分點(diǎn)的缺失率，以分析我院目前存在的核心問(wèn)題。

2 結(jié)果

2.1 2007～2013年不良事件方案設(shè)計(jì)質(zhì)量得分情況

由表2可見(jiàn)，我院不良事件方案設(shè)計(jì)的質(zhì)量得分逐年增加。2007～2011年得分較低，位于及格線以下。從2012年開(kāi)始，得分大幅度增加，至2013年已增加至80分，為2007年均得分的2倍。為進(jìn)一步分析不良事件方案設(shè)計(jì)的各要點(diǎn)情況，對(duì)各要素的年均得分率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)（表3），總體來(lái)說(shuō)，各要素的年均得分率亦逐年增加。截至2013年得分率不足60%的要素有1個(gè)，為不良事件的收集（54.2%）。

2.2 2012～2013年不良事件方案設(shè)計(jì)中各要素的質(zhì)量得分情況

結(jié)合不良事件的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，集中分析2012～2013年項(xiàng)目各要素的得分率以及各要素中質(zhì)量得分點(diǎn)的缺失率，以評(píng)價(jià)目前我院方案設(shè)計(jì)中存在的問(wèn)題。

①已知的不良事件，得分率為80%。作為試驗(yàn)藥物的安全性信息，各項(xiàng)目研究者手冊(cè)中均無(wú)缺失，在藥物標(biāo)簽說(shuō)明書(shū)中有40%的項(xiàng)目缺失該部分信息。②不良事件嚴(yán)重性評(píng)價(jià)，得分率為81.43%。其中，存在缺失的質(zhì)量得分點(diǎn)為重要不良事件的定義、不良事件嚴(yán)重性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、非不良事件的特殊事宜說(shuō)明和妊娠事件的處理要求，缺失率分別為20%、30%、30%和50%。③不良事件的收集得分率最低，為48.33%，該要素中的缺失率也最高。對(duì)不良事件的開(kāi)始及結(jié)束監(jiān)測(cè)時(shí)間，90%項(xiàng)目方案中未做明確規(guī)定。實(shí)驗(yàn)檢查值的臨床意義判定標(biāo)準(zhǔn)，即不良事件判定標(biāo)準(zhǔn)，40%項(xiàng)目未做明確規(guī)定。④不良事件的處理及隨訪，得分率為70.67%。各質(zhì)量得分點(diǎn)（不良事件的處理措施、不良事件的隨訪、嚴(yán)重不良事件（SAE）的隨訪和妊娠事件的隨訪）均存在缺失，缺失率分別為30%、20%、20%和50%。⑤不良事件的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，得分率為82%。其中，存在缺失的質(zhì)量得分點(diǎn)為不良事件的嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法，缺失率分別為10%和75%。⑥不良事件的報(bào)告，得分率為81.05%。各方案中均說(shuō)明SAE的報(bào)告時(shí)間窗、報(bào)告方式、報(bào)告對(duì)象和報(bào)告流程，但仍有10%項(xiàng)目未提供報(bào)告對(duì)象的聯(lián)系方式，10%項(xiàng)目未詳細(xì)提供EDC系統(tǒng)的SAE報(bào)告流程。重要不良事件及導(dǎo)致受試者退出不良事件的報(bào)告要求和藥物安全性報(bào)告/周期性安全性報(bào)告的缺失率較高，分別為70%、50%。⑦不良事件的記錄，得分率為75.42%。該要素中缺失得分點(diǎn)集中在不良事件的源文件記錄上，80%項(xiàng)目說(shuō)明了不良事件及SAE的記錄內(nèi)容及要求，但70%項(xiàng)目對(duì)源文件記錄未做明確說(shuō)明。⑧不良事件的分析及匯總，得分率為100%，各項(xiàng)目中該要素信息完備。

3 討論

3.1 本次調(diào)研發(fā)現(xiàn)問(wèn)題

本文將試驗(yàn)方案中不良事件的安全性監(jiān)測(cè)計(jì)劃分為8步：已知不良反應(yīng)信息的告知、不良事件的定義告知、不良事件的收集、處理及隨訪、評(píng)價(jià)、報(bào)告、記錄和統(tǒng)計(jì)分析。不良事件監(jiān)測(cè)工作的每一環(huán)節(jié)均影響監(jiān)測(cè)質(zhì)量，申辦方和研究者應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到每一步驟的重要性。只有試驗(yàn)方案中制訂完善而周全的不良事件監(jiān)測(cè)計(jì)劃，才能保證項(xiàng)目中監(jiān)測(cè)工作的順利實(shí)施及實(shí)施質(zhì)量[6]。本次調(diào)研發(fā)現(xiàn)，近年來(lái)雖然我院項(xiàng)目方案中不良事件安全性監(jiān)測(cè)計(jì)劃的質(zhì)量逐年提高，但截至2013年仍存在一些關(guān)鍵信息的設(shè)計(jì)缺失，而這正反映出申辦方和研究者對(duì)不良事件安全性監(jiān)測(cè)警戒意識(shí)較薄弱的環(huán)節(jié)。缺失信息集中體現(xiàn)在：方案中未對(duì)妊娠事件的處理流程、非不良事件的特殊事宜說(shuō)明、不良事件的開(kāi)始及結(jié)束監(jiān)測(cè)時(shí)間、實(shí)驗(yàn)檢查值的臨床意義判定標(biāo)準(zhǔn)、不良事件與試驗(yàn)藥物關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法、重要不良事件及導(dǎo)致受試者退出不良事件的報(bào)告要求、不良事件的源文件記錄作出明確的規(guī)定（缺失率>50%）。另外，部分信息在方案中的規(guī)定不夠細(xì)致及完整，如不良事件的收集方式，各項(xiàng)目闡述深度有差異，有的項(xiàng)目中為研究者提供了多樣化的收集方式，以保證收集的完整性，而有的項(xiàng)目中只簡(jiǎn)要介紹標(biāo)準(zhǔn)化提問(wèn)方式。另外，多數(shù)方案中對(duì)源文件記錄內(nèi)容的要求并不完整，試驗(yàn)項(xiàng)目信息和受試者鑒別信息是常見(jiàn)的缺失內(nèi)容。

3.2 方案中不良事件監(jiān)測(cè)計(jì)劃的規(guī)范化設(shè)計(jì)

不良事件作為臨床試驗(yàn)的重要安全性信息，在試驗(yàn)方案的安全性評(píng)價(jià)中，其監(jiān)測(cè)和管理通常被單獨(dú)列為一個(gè)章節(jié)，予以詳盡和準(zhǔn)確的闡述[7]。結(jié)合本次調(diào)研發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，通過(guò)對(duì)不良事件監(jiān)測(cè)計(jì)劃的各步驟細(xì)節(jié)進(jìn)行探討，為完善和規(guī)范試驗(yàn)方案中不良事件監(jiān)測(cè)計(jì)劃設(shè)計(jì)提供參考。

3.2.1 已知不良事件的告知 申辦者應(yīng)提供該藥物的臨床前安全性研究資料及其他與安全性有關(guān)的資料，包括已知的不良反應(yīng)，列入研究者手冊(cè)或藥物標(biāo)簽說(shuō)明書(shū)中。

3.2.2 明確不良事件的定義 在方案中應(yīng)對(duì)涉及到的術(shù)語(yǔ)做出明確定義，如不良事件、重要不良事件、SAE等。對(duì)于不良事件的判定和嚴(yán)重性分級(jí)也應(yīng)在方案中明確說(shuō)明。根據(jù)不良事件的嚴(yán)重性，一般分為SAE、重要不良事件和一般不良事件。不同性質(zhì)的不良事件，有不同的后續(xù)處理流程。方案中應(yīng)盡可能給出各級(jí)不良事件的處理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，尤其是SAE，可附錄中予以說(shuō)明。對(duì)不良事件的認(rèn)知有時(shí)會(huì)受到研究者主觀意識(shí)的干擾，因此，對(duì)不良事件作出明確的定義，對(duì)研究者更具有指導(dǎo)意義。對(duì)于不屬于不良事件的特殊情形[8]，在試驗(yàn)方案的安全性監(jiān)督和報(bào)告部分應(yīng)當(dāng)予以預(yù)先定義或描述。例如，年度體檢的行政性入院、在進(jìn)入試驗(yàn)項(xiàng)目前就已計(jì)劃或安排的手術(shù)或住院程序等“住院事件”通常不需要被當(dāng)作SAE而進(jìn)行監(jiān)督和報(bào)告。對(duì)于妊娠是否應(yīng)當(dāng)被視為不良反應(yīng)事件以及如何跟蹤妊娠結(jié)果在試驗(yàn)方案中應(yīng)當(dāng)有明確的規(guī)定[9]。臨床試驗(yàn)中，任何妊娠后的受試者通常應(yīng)當(dāng)被立即終止參加試驗(yàn)項(xiàng)目，并在獲知后的第一時(shí)間里完成妊娠事件報(bào)告，上報(bào)申辦者。對(duì)妊娠的后續(xù)跟蹤監(jiān)督視對(duì)妊娠結(jié)果的要求而定，有些到嬰兒出生為止，有些需要繼續(xù)跟蹤嬰兒的成長(zhǎng)直至成年。

3.2.3 不良事件的收集 方案中應(yīng)明確規(guī)定不良事件的監(jiān)測(cè)時(shí)間窗。一般對(duì)不良事件的監(jiān)督從受試者簽署知情同意書(shū)或第1次服藥之后開(kāi)始，直到他們完成或退出試驗(yàn)項(xiàng)目或最后1次服用研究藥物或最后1次訪視后的30 d[10]。不良事件的收集方式，應(yīng)明確列在試驗(yàn)方案中。常見(jiàn)的收集方式有：建立標(biāo)準(zhǔn)化提問(wèn)表、建立癥狀檢查清單、研究者開(kāi)放式提問(wèn)、日志記錄和同期服用藥物詢問(wèn)。根據(jù)項(xiàng)目特點(diǎn)，盡量采用多樣化收集方式，才能避免不良事件監(jiān)測(cè)的遺漏。如針對(duì)長(zhǎng)期口服試驗(yàn)藥物的門(mén)診受試者，可讓受試者把訪視期間的不良事件經(jīng)歷記錄在受試者日記卡中，當(dāng)訪視時(shí)，研究者與受試者一起回顧日志信息，并當(dāng)場(chǎng)澄清任何不良事件的疑問(wèn)。同期服用藥物的詢問(wèn)，常常也能夠牽扯出新的不良事件。根據(jù)體格檢查和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)而收集不良事件，常常需要與試驗(yàn)方案規(guī)定的基線相比較[11]。因此，方案中應(yīng)明確規(guī)定指標(biāo)異常變動(dòng)的臨床意義判定標(biāo)準(zhǔn)。若判斷為異常有臨床意義，即為不良事件。若未進(jìn)行明確規(guī)定，則需研究者根據(jù)行醫(yī)經(jīng)驗(yàn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)判斷是否有臨床意義。

3.2.4 不良事件的處理流程 在臨床試驗(yàn)中，一旦受試者發(fā)生不良事件，均應(yīng)按照醫(yī)療常規(guī)進(jìn)行積極適當(dāng)?shù)奶幚怼７桨钢袘?yīng)根據(jù)不良事件的嚴(yán)重程度，給出建議的處理措施。對(duì)不良事件的處理措施一般分為：未采取措施、調(diào)整藥物劑量、暫時(shí)中斷試驗(yàn)、服用伴隨藥物、非藥物治療、永久停藥，退出試驗(yàn)、住院/延長(zhǎng)住院時(shí)間。在雙盲試驗(yàn)中，還應(yīng)明確緊急破盲的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。研究者有責(zé)任對(duì)不良事件進(jìn)行治療或監(jiān)視，跟蹤直至有最終結(jié)局。試驗(yàn)方案中應(yīng)明確不良事件及SAE的隨訪方式、隨訪頻率及隨訪終點(diǎn)。需強(qiáng)調(diào)的是，試驗(yàn)結(jié)束仍未解決的SAE一般應(yīng)被監(jiān)督到下列情形之一出現(xiàn)為止：事件解決、事件穩(wěn)定、事件回到基線狀態(tài)、事件的繼續(xù)監(jiān)督變得無(wú)法完成（如與事件當(dāng)事人失去聯(lián)絡(luò)等）。如果申辦者希望執(zhí)行所有這些繼續(xù)監(jiān)督的要求的話，就應(yīng)當(dāng)明確把它們列在試驗(yàn)方案安全性監(jiān)督部分中。

3.2.5 不良事件的評(píng)價(jià) 方案中應(yīng)明確不良事件嚴(yán)重程度的等級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。嚴(yán)重程度常分為輕度、中度和重度。亦可根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）《常見(jiàn)急性及亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》分為4度，在NCI毒性標(biāo)準(zhǔn)未列出的不良事件，可另附等級(jí)判斷標(biāo)準(zhǔn)。不良事件與試驗(yàn)藥物的因果關(guān)系是另一個(gè)需要評(píng)價(jià)的方面，應(yīng)當(dāng)對(duì)試驗(yàn)方案予以定義，包括關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（如5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)或7級(jí)標(biāo)準(zhǔn)）以及評(píng)價(jià)的方法（如時(shí)間掛鉤法、滯后期效應(yīng)法、排除法等）。不良事件與藥物的因果關(guān)系常常難以判斷，特別是當(dāng)不良事件不符合已知的藥物安全性信息時(shí)，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)價(jià)方法的確定，可使研究者有據(jù)可依，更利于評(píng)價(jià)。在臨床試驗(yàn)中，藥物不良反應(yīng)的安全性問(wèn)題需要引起重視和報(bào)告，因此，如何判斷不良事件是否屬于藥物不良反應(yīng)，在試驗(yàn)方案中應(yīng)明確。在臨床試驗(yàn)階段，所有與試驗(yàn)藥物及其任何劑量有關(guān)的有害和不期望的反應(yīng)都被視為藥物不良反應(yīng)。它與研究藥物有可能存在一定的內(nèi)在關(guān)系，即藥物與不良反應(yīng)事件的直接關(guān)系不能被排除。已知的不良反應(yīng)在研究者手冊(cè)中已經(jīng)進(jìn)行說(shuō)明，在試驗(yàn)中尤其應(yīng)重視未知不良反應(yīng)事件/非預(yù)期藥物不良反應(yīng)。申辦方對(duì)藥物不良反應(yīng)的處理及報(bào)告要求在試驗(yàn)方案也應(yīng)明確列出。

3.2.6 不良事件的報(bào)告流程 根據(jù)GCP規(guī)定，若發(fā)生SAE，要求研究者在獲知24 h內(nèi)向藥品監(jiān)督管理部門(mén)、衛(wèi)生行政部門(mén)、申辦者和倫理委員會(huì)報(bào)告。對(duì)于多中心大規(guī)模臨床試驗(yàn)的SAE，一般還需要申辦方立即向參加試驗(yàn)的所有中心通報(bào)，以使其他研究者提高警惕。因此，在試驗(yàn)方案中應(yīng)明確規(guī)定SAE的報(bào)告時(shí)限、報(bào)告流程、報(bào)告對(duì)象以及提供相應(yīng)的聯(lián)系方式[12]。此環(huán)節(jié)中需強(qiáng)調(diào)的是申辦方若使用臨床電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)（EDC），應(yīng)明確SAE報(bào)告流程。在EDC系統(tǒng)，研究者需要以SAE報(bào)告封面頁(yè)的形式在獲知SAE后的24 h內(nèi)通告申辦方有關(guān)SAE的發(fā)生。若EDC系統(tǒng)具有完全的SAE報(bào)告功能的話，申辦方可在接到SAE信息通告后直接將SAE報(bào)告或表格，從EDC系統(tǒng)中提取出來(lái)，直接提交相應(yīng)的SAE報(bào)告。如果EDC系統(tǒng)不具有SAE報(bào)告功能的話，研究者仍需要完成書(shū)面SAE報(bào)告，并打印和附上相關(guān)SAE表格作為支持信息，一并上報(bào)。對(duì)于重要不良事件以及導(dǎo)致受試者退出的不良事件，因其臨床重要性，應(yīng)定期向申辦方報(bào)告。若大規(guī)模臨床試驗(yàn)且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，普通不良事件要求每季度向申辦方匯報(bào)一次。諸如此類對(duì)上報(bào)的時(shí)間及頻率有要求的，應(yīng)在試驗(yàn)方案中明確規(guī)定。

3.2.7 不良事件的記錄 受試者在試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的所有不良事件，均應(yīng)詳細(xì)記錄在源文件中并轉(zhuǎn)抄至病例報(bào)告表中。源文件的記錄是試驗(yàn)實(shí)施中常見(jiàn)的薄弱環(huán)節(jié)[13]。明確而全面的記錄要求能在一定程度上促進(jìn)研究者清晰地完成不良事件的描述。首先，方案中明確源文件及其記錄內(nèi)容，包括試驗(yàn)項(xiàng)目信息（試驗(yàn)藥物信息、試驗(yàn)方案、研究機(jī)構(gòu)編號(hào)）、受試者鑒別信息（受試者隨機(jī)號(hào)、姓名縮寫(xiě)、性別、與不良反應(yīng)事件有關(guān)的病史、同期服用藥物情況）、事件診斷、事件描述、嚴(yán)重程度、關(guān)聯(lián)性、處理措施、事件結(jié)果。另外，SAE還要求記錄事件上報(bào)情況（上報(bào)時(shí)間、方式及對(duì)象）。其次，指出記錄注意事項(xiàng)，如記錄不良事件到源文件中時(shí)應(yīng)盡可能采用受試者的原敘述（原話）。在輸入病例報(bào)告表時(shí)由研究者根據(jù)醫(yī)學(xué)判斷轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的醫(yī)學(xué)名詞或術(shù)語(yǔ)以及相關(guān)的事件歸類。

3.2.8 不良事件的統(tǒng)計(jì)分析 在試驗(yàn)方案的統(tǒng)計(jì)分析部分，應(yīng)明確指出對(duì)不良事件的統(tǒng)計(jì)分析策略，以評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物或研究產(chǎn)品的總體安全性。

4 結(jié)語(yǔ)

安全性評(píng)價(jià)作為臨床試驗(yàn)中與療效評(píng)價(jià)同樣重要的一個(gè)方面，應(yīng)引起足夠的重視。隨著我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)與國(guó)際接軌，有必要提高我國(guó)安全性評(píng)價(jià)的規(guī)范化水平。首先在臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備階段應(yīng)當(dāng)制訂良好的項(xiàng)目安全性監(jiān)測(cè)計(jì)劃[14]。只有通過(guò)試驗(yàn)方案制訂詳細(xì)而周全的不良事件監(jiān)測(cè)和管理的安全性評(píng)價(jià)計(jì)劃，才能指導(dǎo)研究者和申辦者盡可能全面地對(duì)不良反應(yīng)事件的面貌予以了解，以便給患者提供足夠的藥物安全信息或警訊，并做好管理和預(yù)防藥物風(fēng)險(xiǎn)使用的工作[15]。

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（收稿日期：2014-11-02 本文編輯：張瑜杰）