不同方法治療繼發(fā)性甲旁亢對血透患者腎性貧血的影響

李 霞，程 悅，付永剛，王 霞，朱 軍，鄭 宇

腎性貧血是維持性透析患者常見而重要的并發(fā)癥，自重組人促紅細(xì)胞生成素(rHuEPO) 廣泛應(yīng)用于臨床以來， 貧血的治療達(dá)標(biāo)率有了極大的提高。然而， 臨床上仍有部分患者在排除了鐵劑不足、感染、炎癥狀態(tài)、營養(yǎng)不良及透析不充分等現(xiàn)象后，仍然存在難以糾正的貧血。 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（secondary hyperparathyroidism, SHPT， 簡稱繼發(fā)性甲旁亢）是慢性腎功能衰竭維持性血液透析患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[1-2]，主要表現(xiàn)為甲狀旁腺組織繼發(fā)性增生或腺瘤形成以及血清甲狀旁腺素（parathyroid hormone, PTH）水平升高。 國內(nèi)外有研究報(bào)道，SHPT 會加重腎性貧血， 如果能積極治療，努力降低過高的PTH 水平，將有利于腎性貧血的治療[3-7]。 目前治療SHPT 的常用方法主要有骨化三醇沖擊、骨化三醇沖擊加口服磷結(jié)合劑、甲狀旁腺全切加自體前臂移植術(shù)。 本研究回顧分析了我中心自2013 年以來的資料，旨在觀察糾正SHPT 是否有助于腎性貧血的治療，并比較3 種不同的治療方法在糾正腎性貧血方面的差異。

1 資料與方法

1.1 病例資料 回顧我院2013 年1 月～2014 年1月的維持性血液透析患者126 例， 其中男70 例，女56 例，平均（51.2±14.8）歲，平均透析齡（71.3±42.4）個月。 原發(fā)?。郝阅I小球腎炎105 例，糖尿病腎臟病17 例，痛風(fēng)2 例，腎結(jié)石2 例。 均使用費(fèi)森4008S 血液透析機(jī)，透析頻率3 次/w，血流量200～280 ml/min，透析液流量500 ml/min，均使用17R 透析器（德國金寶），每2 w 行血液透析濾過1 次，均透析充分(kt/v值＞1.2)。 排除出血、鐵缺乏、感染及營養(yǎng)不良患者。根據(jù)2013 年1 月檢驗(yàn)結(jié)果，將126 例患者分為如下3 組，A 組：iPTH＜150 pg/ml；B 組：iPTH=150～300 pg/ml；C 組：iPTH＞300 pg/ml。

1.2 治療 對于C 組的患者，將其病情及可能的治療方式充分告知患者及家屬，由其自行決定選擇治療方式。 治療方案：（1）骨化三醇沖擊治療：骨化三醇4～7 μg/w，口服，療程1～6 個月。 （2）骨化三醇沖擊加口服磷結(jié)合劑：骨化三醇4～7 μg/w 治療的基礎(chǔ)上，加用磷結(jié)合劑碳酸鑭1.5～3 g/d，口服，療程1～6 個月。 （3）甲狀旁腺全切加自體前臂移植術(shù)（簡稱甲旁切）：全麻下頸部作橫切口，翻開甲狀腺，切除全部甲狀旁腺組織，將非結(jié)節(jié)性增生的組織切成1 mm×1 mm×1 mm 碎塊，種植于患者無動、靜脈內(nèi)瘺的前臂中。

1.3 觀察指標(biāo) 收集2013 年1 月檢測的患者iPTH、血紅蛋白、鐵代謝指標(biāo)、白蛋白、kt/v 值、促紅細(xì)胞生成素（EPO）等的檢測結(jié)果，作為治療前基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，比較A、B、C 組血紅蛋白達(dá)標(biāo)率的差異；收集C 組患者2014 年1 月再次檢測的結(jié)果為治療后數(shù)據(jù)，觀察不同治療方法對腎性貧血糾正的影響。

所有檢測指標(biāo)由本院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心完成。 其中iPTH 采用雙位點(diǎn)酶免化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測，血液生化指標(biāo)檢測采用日立7150 全自動生化分析儀測定，血常規(guī)采用Coulter 血細(xì)胞分析儀測定。 鐵代謝指標(biāo)采用免疫比濁法和ELISA 法查透析前的鐵蛋白、總鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度。 kt/v 值的檢測方法采用采集透前、透后血尿素氮濃度進(jìn)行公式計(jì)算尿素氮清除率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS11.0 軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以±s 表示，治療前后比較采用配對t 檢驗(yàn)， 各組間比較采用單因素方差分析和Scheffe 多重比較；計(jì)數(shù)資料用例和率表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組血紅蛋白達(dá)標(biāo)率 不同iPTH 水平患者的血紅蛋白達(dá)標(biāo)率存在差異， 其中C 組血紅蛋白達(dá)標(biāo)率最低， 僅27.1%，B 組和A 組達(dá)標(biāo)率分別為74.3%和76.2%，顯著高于C 組達(dá)標(biāo)率（P ＜0.05，表1）。

表1 不同iPTH水平對血紅蛋白達(dá)標(biāo)率的影響

2.2 C 組治療前后iPTH、Hb 等指標(biāo)變化的比較 C 組患者分別采用3 種不同方法治療后， iPTH水平均顯著下降， 血紅蛋白及血球壓積顯著上升，EPO 劑量明顯下降（均P ＜0.05），但血清白蛋白水平無顯著變化（P ＞0.05）。 從表2 可見，甲狀旁腺全切加自體前臂移植術(shù)在升高血紅蛋白、減少EPO 用量方面優(yōu)于另外兩種療法，但差異尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

表2 不同方法治療SHPT前后各指標(biāo)比較

3 討論

SHPT 是慢性腎功能衰竭患者的常見并發(fā)癥，是由于鈣磷代謝紊亂，導(dǎo)致甲狀旁腺長期受到低血鈣、 低血鎂或高血磷的刺激而分泌過量的PTH，以提高血鈣、血鎂和降低血磷的一種慢性代償性臨床綜合征，發(fā)生率高。臨床表現(xiàn)為高PTH 血癥、甲狀旁腺組織增生及血清鈣、磷代謝紊亂，最終將導(dǎo)致骨代謝異常，血管及軟組織鈣化，增加患者的心血管和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。 本研究中，iPTH 水平越高的患者，貧血越嚴(yán)重，尤其是iPTH＞300 pg/ml 的患者，血紅蛋白達(dá)標(biāo)率最低，僅27.1%，說明SHPT 的嚴(yán)重程度會影響貧血的嚴(yán)重程度。 研究表明，SHPT 參與貧血的發(fā)生，具體機(jī)制包括[4,8]：（1） 高水平的iPTH 直接抑制骨髓造血，抑制紅系祖細(xì)胞集落刺激因子的產(chǎn)生；（2） 高iPTH 可以抑制紅系祖細(xì)胞的增殖與分化，可促進(jìn)骨髓纖維化，使紅骨髓減少；（3） 高iPTH會抑制紅細(xì)胞膜鈣泵活性， 使紅細(xì)胞內(nèi)鈣增加，增加紅細(xì)胞脆性；（4） 高iPTH 抑制Na+-K+-ATP 酶活性，干擾能量代謝，使紅細(xì)胞壽命縮短；（5） 高iPTH血癥增加紅細(xì)胞的滲透脆性， 從而加速溶血；（6）iPTH 直接或間接影響人體內(nèi)源性EPO 的產(chǎn)生和釋放，會拮抗EPO，降低對EPO 的反應(yīng)性。 有學(xué)者報(bào)道， 通過甲狀旁腺切除或使用活性維生素D 降低iPTH 水平，會有助于貧血的治療[8]。本研究也證實(shí)，通過積極治療SHPT， 隨著iPTH 水平的下降，Hb 逐漸上升，EPO 的用量也明顯下降，貧血得到顯著改善。

本研究中，70 例iPTH＞300 pg/ml 的嚴(yán)重SHPT患者，分別接受了3 種不同的治療方法，結(jié)果3 種方法均能使iPTH 水平明顯下降，其中，甲狀旁腺手術(shù)合并前臂自體移植降低iPTH 的作用最顯著，iPTH平均下降（2453.9±31.0）pg/ml，另兩種口服藥物治療方法在降低iPTH 的作用上無顯著差異。 3 種方法在降低iPTH 的同時，均能改善貧血，減少EPO 用量。其中甲狀旁腺全切加自體前臂移植術(shù)在升高血紅蛋白、減少EPO 用量方面優(yōu)于另外兩種療法，但差異尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）， 可能與病例數(shù)較少有關(guān)，有待后續(xù)累積病例深入研究。而兩種口服藥物治療方法間比較，在改善貧血方面無顯著差異。可能與甲狀旁腺全切后iPTH 水平迅速下降，高iPTH 導(dǎo)致的骨髓抑制、EPO 抵抗得到顯著改善有關(guān)。

綜上所述，對于頑固的腎性貧血患者，在積極糾正缺鐵、感染、營養(yǎng)不良，同時排除腫瘤后，要關(guān)注是否存在SHPT，并采取積極有效的措施。 骨化三醇沖擊，必要時口服磷結(jié)合劑，均能有效改善貧血。而對于藥物治療效果不佳的重度SHPT 患者， 通過甲狀旁腺全切加自體前臂移植手術(shù)，能迅速并更有效地改善貧血狀況。

[1] Nikodimopoulou M, Liakos S. Secondary hyperparathyroidism and target organs in chronic kidney disease[J]. Hippokratia, 2011, 15：33-38.

[2] 王海燕. 腎臟病學(xué)[M]. 3 版. 北京： 人民衛(wèi)生出版社, 2008：594-595.

[3] 朱維平, 高飛, 王益忠, 等. 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)與貧血[J]. 中國血液凈化，2005, 4： 232.

[4] Trunzo JA, McHenry CR, Schulak JA, et al. Effect of parathyroidectomy on anemia and erythropoietin dosing in end-stage renal disease patients with hyperparathyroidism [J].Surgery, 2008, 144： 915-918.

[5] Conzo G, Perna A, Della Pietra C, et al. Role of parathyroidectomy on anemia control and erythropoiesisstimulating agent need in secondary hyperparathyroidism of chronic kidney disease. A retrospective study in 30 hemodialysis patients[J]. Ann Ital Chir, 2013, 84： 25-31.

[6] Chow TL, Chan TT, Ho YW, et al. Improvement of anemia after parathyroidectomy in Chinese patients with renal failure undergoing long-term dialysis[J]. Arch Surg, 2007, 142： 644-648.

[7] Bhadada SK, Sridhar S, Ahluwalia J, et al. Anemia and thrombocytopenia improves after curative parathyroidectomy in a patient of primary hyperparathyroidism (PHPT) [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97： 1420-1422.

[8] 陳彬. 糾正繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)與改善腎性貧血的研究[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志, 2010, 11： 1004-1006.