孟魯司特鈉對(duì)COPD 急性發(fā)作患者肺功能及炎性介質(zhì)的影響

屈 磊，龔傳明，章 濤，李 翔，胡海濤

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，以不完全可逆氣流受限、進(jìn)行性發(fā)展為主要特征。 近年來，COPD發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，Kelly 等[1]預(yù)計(jì)，2020 年COPD的致死率將僅次于心腦血管疾病而位居疾病死因第2 位。 該病常出現(xiàn)反復(fù)急性發(fā)作， 嚴(yán)重影響患者的生存和生活質(zhì)量。近年研究發(fā)現(xiàn)，白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子（TNF-α）等炎性介質(zhì)的產(chǎn)生及其所參與的氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥反應(yīng)，是COPD發(fā)生、發(fā)展的重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)之一[2]。 本研究觀察布地奈德聯(lián)合孟魯司特鈉對(duì)COPD 急性期患者肺功能、炎性介質(zhì)的影響，探討二者聯(lián)用治療COPD急性發(fā)作的機(jī)理，結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 2011 年6 月～2014 年12 月我院共收治COPD 急性發(fā)作患者132 例，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中COPD 急性發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并排除合并惡性腫瘤、糖尿病、嚴(yán)重心肝腎疾病、肺結(jié)核等其他嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病及免疫系統(tǒng)疾病患者。 本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均知情同意并簽署同意書。

按患者入院順序?qū)ζ溥M(jìn)行編號(hào)，以隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分入對(duì)照組和治療組， 每組均為66例，兩組在性別、年齡、病程、病情等方面比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05，表1）。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予止咳、平喘、抗炎、祛痰、吸氧和支氣管擴(kuò)張等常規(guī)治療，同時(shí)霧化吸入布地奈德混懸液，2 mg/次，2 次/d。 治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用孟魯司特鈉片（杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20070058）治療，每晚睡前口服10 mg，1 次/d。 所有患者均持續(xù)治療2 w。

1.3 檢測(cè)項(xiàng)目 在治療開始前1 d 及治療結(jié)束后次日清晨，取患者空腹靜脈血2～3 ml。 離心后取上清液， 以雙抗體夾心法酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA法）檢測(cè)IL-6、IL-8、TNF-α 等的濃度。 IL-6、TNF-α 等檢測(cè)試劑盒由北京方程生物科技有限公司提供，人IL-8 檢測(cè)試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒使用說明操作。并同時(shí)使用ST-75 型肺功能檢測(cè)儀（日本福田產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社）檢測(cè)患者第1 s 用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量（FVC）和FEV1 占FVC 的百分比（FEV1/FVC%）等肺功能指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以±s 表示，組間比較采用成組t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)、Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后炎性介質(zhì)表達(dá)水平比較 治療前，兩組血清IL-6、IL-8、TNF-α 表達(dá)水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，兩組血清IL-6、IL-8、TNF-α 表達(dá)水平均比其治療前有顯著降低（P ＜0.05），且治療組比對(duì)照組降低更顯著（P ＜0.05，表2）。

2.2 兩組治療前后肺功能比較 治療前， 兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC 相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，對(duì)照組FEV1、FVC、FEV1/FVC 與治療前相比無顯著變化（P ＞0.05），但治療組FEV1 及FEV1/FVC 較自身治療前有顯著增加（P ＜0.05），且明顯高于對(duì)照組治療后水平（P ＜0.05）。 見表3。

表1 兩組一般資料比較(n=66）

表2 兩組治療前后血清lL-6、lL-8、TNF-α表達(dá)水平的比較(n=66)

表3 兩組治療前后肺功能的比較(n =66)

3 討論

COPD 本質(zhì)上是氣道、 肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥反應(yīng)， 激活的炎癥細(xì)胞釋放白三烯、IL-6、IL-8、TNF-α 等多種炎性介質(zhì)。 該病確切的發(fā)病機(jī)制尚未明了，但一般認(rèn)為COPD 急性期氣道炎癥的持續(xù)存在、肺組織結(jié)構(gòu)的破壞、氣道的重塑以及肺功能的下降均與炎癥細(xì)胞及其所釋放的多種細(xì)胞因子有關(guān)[4]。 研究[5-6]表明，COPD 急性發(fā)作時(shí)，血清中IL-6、IL-8、TNF-α 等炎性介質(zhì)增多。

IL-6 可促進(jìn)T 細(xì)胞與單核細(xì)胞釋放干擾素-γ及TNF-α 等促炎因子， 致使氣道和肺組織直接受損；可刺激成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白沉積，引起氣道纖維結(jié)締組織形成、平滑肌增生，導(dǎo)致氣道重塑和氣道的閉塞[7]。 IL-8 可趨化中性粒細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞等，活化的中性粒細(xì)胞又反過來誘導(dǎo)IL-8 的生成，形成“炎性循環(huán)”和炎癥級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)[8]；還可促進(jìn)肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒釋放組胺和白三烯，引起支氣管痙攣、氣道阻塞[4]。TNF-α 可刺激單核- 巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-8、白三烯等，并促進(jìn)炎性細(xì)胞黏附、遷移和浸潤，誘發(fā)過度炎癥反應(yīng)和組織纖維化，還可釋放溶酶體酶，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺組織，加重肺水腫[9-10]。

糖皮質(zhì)激素是強(qiáng)效抗炎類藥物，能夠抑制炎癥介質(zhì)釋放、 炎性細(xì)胞浸潤和嗜酸性細(xì)胞的分化增殖。研究[11]表明，糖皮質(zhì)激素治療COPD 急性發(fā)作療效確切，可有效降低血液中IL-6、IL-8、TNF-α 等炎性介質(zhì)的水平，改善患者肺功能，減少COPD 急性發(fā)作頻率。 布地奈德是一種具有高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素，可增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞、溶酶體膜等的穩(wěn)定性，減少組胺及IL-6 等炎性介質(zhì)釋放，并降低其活性，減輕平滑肌的收縮反應(yīng)。 本研究顯示，對(duì)照組在常規(guī)療法基礎(chǔ)上霧化吸入布地奈德混懸液治療2 w后，患者血清IL-6、IL-8、TNF-α 表達(dá)水平比其治療前有顯著降低 （P ＜0.05）， 說明布地奈德治療COPD急性發(fā)作時(shí)確可顯著降低患者的炎癥反應(yīng)，但結(jié)果同時(shí)顯示治療后患者肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、FEV1/FVC 與治療前相比無顯著變化（P ＞0.05），提示單獨(dú)使用布地奈德治療COPD 急性發(fā)作療效尚不夠理想。

本研究中，治療組在常規(guī)療法基礎(chǔ)上，霧化吸入布地奈德混懸液并加用孟魯司特鈉2 w 后， 患者血清IL-6、IL-8、TNF-α 表達(dá)水平顯著低于對(duì)照組（P ＜0.05），且肺功能指標(biāo)FEV1、FEV1/FVC 較自身治療前也有顯著增加（P ＜0.05），并明顯高于對(duì)照組治療后水平（P ＜0.05），提示布地奈德與孟魯司特鈉聯(lián)用治療COPD 急性發(fā)作、抗炎及改善肺功能的效果優(yōu)于單獨(dú)使用布地奈德， 這可能與白三烯有關(guān)。白三烯是一種重要的炎癥細(xì)胞趨化劑, 可引起中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等聚集和激活，吸引中性粒細(xì)胞到達(dá)氣道，引起氣道高反應(yīng)[12]。 研究[13]證實(shí)，白三烯與COPD 的發(fā)生、發(fā)展存在密切聯(lián)系。 孟魯司特鈉是一種口服的白三烯受體拮抗劑，能特異性抑制氣道中的半胱氨酰白三烯(CysLT1)受體，降低白三烯活性，減輕白三烯所致的血管通透性增加、氣道嗜酸粒細(xì)胞增多浸潤及支氣管的痙攣收縮、 黏膜水腫，從而達(dá)到抑制氣道炎癥，改善肺功能的作用。

上述研究結(jié)果提示，孟魯司特鈉作為非激素類抗炎藥，與糖皮質(zhì)激素藥物布地奈德聯(lián)用，具有較好的協(xié)同作用，二者聯(lián)用不但可發(fā)揮更強(qiáng)效的抗炎作用，還可顯著改善肺功能。 當(dāng)然，本研究觀察時(shí)間較短，對(duì)治療后患者急性發(fā)作頻率、生活質(zhì)量尚未進(jìn)行追蹤和比較，這些都有待于進(jìn)一步的全面隨訪觀察。

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