抗精神病藥對(duì)大鼠母性行為的影響及其機(jī)制*

廉 彬高 軍陳偉海楊 瑜喬 婧李 鳴,2

(1認(rèn)知與人格教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(西南大學(xué));西南大學(xué)心理學(xué)部,重慶 400715)(2內(nèi)布拉斯加-林肯大學(xué)心理學(xué)系,內(nèi)布拉斯加州 美國(guó) 68588-0308)

1 引言

母性行為(maternal behavior)是指雌體對(duì)其后代或親緣個(gè)體的后代提供撫育的全部活動(dòng),屬于本能行為,具有高度動(dòng)機(jī)性及良好組織性(Li,Sun,Zhang,&Hu,2010;Numan,2007;Numan,Rosenblatt,&Komisaruk,1977;Numan&Smith,1984)。良好的母性行為對(duì)于提高人口道德素質(zhì)、文化素質(zhì)、身體素質(zhì)以及心理素質(zhì)具有積極地意義。正常健全的母性行為不但有利于子女的身體健康、社會(huì)化的順利進(jìn)行,而且對(duì)個(gè)體的心理健康發(fā)展和人格健全也具有重要意義。然而,不良的母性行為則容易產(chǎn)生消極、負(fù)面的影響。因此,加強(qiáng)對(duì)母性行為領(lǐng)域的研究,特別是母性行為的不同表達(dá)模式對(duì)子代的影響,對(duì)于提高我國(guó)人口素質(zhì)水平、加速我國(guó)人口素質(zhì)現(xiàn)代化進(jìn)程來(lái)具有重要意義。

母性行為作為一種具有生態(tài)效度的復(fù)雜行為系統(tǒng),人類和動(dòng)物的母性行為具有很多相似的特征(Fleming&Corter,1988;Rosenblatt,1989)。對(duì)于從遺傳上就易于患發(fā)抑郁或精神分裂癥的人,幼年時(shí)期母性關(guān)懷的質(zhì)量會(huì)影響子代成年后的行為表現(xiàn),不良的母性關(guān)懷導(dǎo)致子代患各種精神疾病的概率大大增加(Awad,1993)。動(dòng)物的研究表明,早期的母嬰分離會(huì)改變幼鼠青少年時(shí)期以及成年后的行為表現(xiàn),持久的改變動(dòng)物腦內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)功能(Fone&Porkess,2008;M?ller et al.,2013;Nishi,Horii-Hayashi,&Sasagawa,2014;Qiao,Zhang,&Li,2014)。母性行為的缺失可以引起子代的攝食過(guò)量等方面的問題(Ramakrishnan et al.,2007),早期的母嬰分離會(huì)損害子代雌鼠成年后母性行為的表達(dá)(Lovic,Gonzalez,&Fleming,2001)。另外,有研究顯示早期的母性剝奪會(huì)損害杏仁核內(nèi)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素mRNA的正常表達(dá),對(duì)雄性個(gè)體的損害作用更加明顯(Barna et al.,2003)。因此,母性行為可以作為一種有效的模型來(lái)研究藥物對(duì)復(fù)雜行為的影響及其神經(jīng)生理機(jī)制。

精神病(psychosis)是一種嚴(yán)重的心理障礙,患者的認(rèn)知、情感、意志、動(dòng)作行為等心理活動(dòng)表現(xiàn)出持久的明顯的異常。患者通常服用抗精神病藥來(lái)治療疾病,緩解癥狀。抗精神病藥(Antipsychotic drugs)又稱強(qiáng)安定藥或神經(jīng)阻滯劑,是一組用于治療精神分裂癥及其它精神病性的藥物。通常臨床上所用的治療劑量并不影響患者的智力和意識(shí),卻能有效地控制患者的精神運(yùn)動(dòng)興奮、幻覺、妄想、敵對(duì)情緒、思維障礙和異常行為等精神癥狀。目前,抗精神病藥主要分為典型(第一代)和非典型(第二代)抗精神病藥物(Castagné,Moser,&Porsolt,2009;Gaszner,2009;Ogle&Miller,1991)。由于非典型的抗精神病藥可以減少椎體外系運(yùn)動(dòng)綜合征的患發(fā),降低催乳素的水平,不會(huì)產(chǎn)生繼發(fā)性催乳素血癥,因此患精神病的母親越來(lái)越多的選擇典型的抗精神病藥來(lái)治療疾病(Dygalo&Naumenko,1984)。但是像奧氮平等非典型的抗精神病藥物不僅會(huì)影響人的體重,而且也會(huì)損害母性行為的表達(dá)(Zhao&Li,2012)。妊娠期暴露于抗精神病藥會(huì)降低胎兒出生時(shí)的體重(Zuo et al.,2008)。近年來(lái)的研究表明,目前所能得到的抗精神病藥物都會(huì)或多或少的對(duì)母性行為產(chǎn)生消極影響(Klinger,Stahl,Fusar-Poli,&Merlob,2013;Peng et al.,2013;Seeman,2013;Vieira et al.,2013)。因此,研究抗精神病藥對(duì)大鼠母性行為的影響具有重要的前臨床意義。

由于直接對(duì)人類進(jìn)行研究存在一些限制,比如存在諸如倫理方面的限制,因此目前的研究工作主要集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面,通過(guò)建立動(dòng)物模型模仿在臨床用藥條件下的癥狀(Castagné et al.,2009)。即使在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面,抗精神病藥物影響母性行為的研究仍然相對(duì)較少,因此在這一領(lǐng)域進(jìn)行更深入的研究顯得尤為重要。本文在論述母性行為神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的基礎(chǔ)上,綜述了抗精神病藥對(duì)大鼠的母性行為的影響及其機(jī)制。

2 母性行為的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制

大鼠的母性行為主要表現(xiàn)為筑巢(nest building)、哺乳(nursing)、舔犢(licking)、叼回幼鼠等一些列保護(hù)及護(hù)理幼鼠的行為(Leon,Numan,&Moltz,1973;Numan,2007;Pfaff,Waters,Khan,Zhang,&Numan,2011)。大鼠的母性行為伴隨著幼鼠的分娩而自然表現(xiàn)出來(lái),并且維持相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間。隨著幼鼠的成長(zhǎng)、成熟,母性行為表達(dá)的頻率逐漸減少,某些成分也逐漸消失(Galef,1981)。盡管母性行為每一種成分的外在表現(xiàn)以及內(nèi)在驅(qū)動(dòng)力不同,但是它們對(duì)子代的健康成長(zhǎng)都具有重要意義。

在自然狀態(tài)下,母性反應(yīng)的出現(xiàn)與幼鼠的出現(xiàn)一致。在妊娠或產(chǎn)后期間,特定腦區(qū)的神經(jīng)環(huán)路對(duì)母性動(dòng)機(jī)的調(diào)控、激素對(duì)母性行為的激活以及幼鼠的嗅覺和觸覺刺激對(duì)母鼠母性行為的表達(dá)具有重要作用。

內(nèi)側(cè)視前區(qū)(the medial preoptic area,MPOA)和紋狀體終端基底核(striatum terminal basal ganglia)連接的區(qū)域可能是調(diào)節(jié)母性行為的主要神經(jīng)環(huán)路(Numan,2007;Numan&Woodside,2010)。同時(shí),母性行為的產(chǎn)生受其動(dòng)機(jī)系統(tǒng)的調(diào)控,調(diào)節(jié)母性行為動(dòng)機(jī)的主要神經(jīng)環(huán)路主要位于包括內(nèi)側(cè)視前區(qū)、紋狀體腹背側(cè)核、內(nèi)側(cè)杏仁核(medial nucleus of the amygdala)、腹內(nèi)側(cè)下丘腦(ventromedial hypothalamus,VMH)在內(nèi)的腦區(qū)(Numan,1974,2004,2007;Numan et al.,1977,2005)。損傷或隔斷內(nèi)側(cè)視前區(qū)和紋狀體連接的區(qū)域會(huì)損傷大鼠的叼回、筑巢等行為。另外,內(nèi)側(cè)視前區(qū)對(duì)于母性行為的啟動(dòng)起著重要的作用(Fahrbach&Pfaff,1986;Numan et al.,1977),而這種啟動(dòng)作用需要雌激素、催產(chǎn)素等激素作用于內(nèi)側(cè)視前區(qū)內(nèi)的受體上(Fahrbach&Pfaff,1986;Numan et al.,1977)。激素也可能作為啟動(dòng)母性行為的一個(gè)因素激活周圍神經(jīng)系統(tǒng)與催產(chǎn)素相互作用、配合機(jī)體的各種狀態(tài)表達(dá)母性行為。另外,參與母性行為調(diào)控的廣泛腦區(qū)對(duì)母性行為的表達(dá)也具有重要影響(Keverne,1988)。

伏隔核(nucleus accumbens)對(duì)母性行為的表達(dá)具有重要的作用。研究顯示損傷伏隔核殼區(qū)(而非核區(qū))會(huì)顯著的破壞幼鼠叼回,損傷伏隔核殼后,盡管母鼠第一次靠近幼鼠的時(shí)間不受影響,但是母鼠叼回所有幼鼠的時(shí)間顯著的增加。因此我們認(rèn)為損傷伏隔核殼區(qū)可能是損害了母性動(dòng)機(jī)而破壞幼鼠叼回的(Li&Fleming,2003b)。

下丘腦和中腦緣多巴胺系統(tǒng)不僅參與一般動(dòng)機(jī)系統(tǒng)的調(diào)控,也是母性行為調(diào)控的重要結(jié)構(gòu)。多巴胺通過(guò)激活雌激素受體增強(qiáng)母鼠的舔仔行為,在泌乳期間,母鼠舔仔、哺乳等行為會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)的多巴胺含量增加,并且多巴胺含量增加的持續(xù)時(shí)間與舔仔、哺乳行為的持續(xù)時(shí)間密切相關(guān)(Keverne,1988)。位于視前區(qū)內(nèi)的D1、D2受體對(duì)母性行為的調(diào)控也具有十分重要的作用。在受試大鼠視前區(qū)注入10mg/rat D1受體拮抗劑SCH-23390會(huì)嚴(yán)重?fù)p傷母鼠的舔仔、叼回行為,但對(duì)筑巢、哺乳行為沒有影響(Keverne,1988)。

激素(包括雌激素、孕激素、腎上腺皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、催乳素、催產(chǎn)素等)對(duì)于母性行為的發(fā)動(dòng)具有基礎(chǔ)作用,這種作用開始于妊娠期,母鼠分娩后,母鼠與幼鼠之間的接觸刺激母鼠體內(nèi)的激素變化,這種變化對(duì)于母性行為的啟動(dòng)、維持起著重要作用(Dygalo&Naumenko,1984)。有證據(jù)表明催產(chǎn)素不僅會(huì)啟動(dòng)母鼠分娩后的母性行為,對(duì)于產(chǎn)后期間母性行為的繼續(xù)和維持也具有重要作用。臨近分娩時(shí),位于內(nèi)側(cè)視前區(qū)、腹側(cè)背蓋區(qū)(ventral tegmental area,VTA)、伏隔核、中央杏仁核以及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)內(nèi)的催產(chǎn)素受體含量增加,而作用于內(nèi)側(cè)視前區(qū),腹側(cè)背蓋區(qū)或伏隔核的催產(chǎn)素會(huì)刺激母性行為的產(chǎn)生,催產(chǎn)素作用于這三個(gè)結(jié)構(gòu)還會(huì)增強(qiáng)內(nèi)側(cè)視前區(qū)輸出神經(jīng)激活中腦緣多巴胺系統(tǒng)對(duì)幼鼠親和力表達(dá)的能力。在腹側(cè)被蓋區(qū)微注射催產(chǎn)素會(huì)促進(jìn)伏隔核多巴胺釋放,促進(jìn)母性行為的產(chǎn)生,反之,在該區(qū)域注射催產(chǎn)素受體拮抗劑會(huì)抑制母性行為(Argiolas&Gessa,1991)?？傊?大鼠分娩前,母鼠腦內(nèi)的內(nèi)分泌狀態(tài)對(duì)于母性行為的表達(dá)具有重要意義(Numan et al.,1977)。

在幼鼠出生后,母鼠需要克服對(duì)于幼鼠的恐懼,把注意力轉(zhuǎn)向幼鼠。激素的變化(包括胎盤催乳素、垂體促乳素、孕酮疊加后再迅速下降)可以促使母鼠很快的靠近幼鼠。母性行為的表達(dá)主要依靠雌激素α受體基因在內(nèi)側(cè)視前區(qū)的表達(dá)。在妊娠期間,視前區(qū)神經(jīng)元內(nèi)的雌激素啟動(dòng)母性行為的表達(dá)(Pfaff et al.,2011)。另外,內(nèi)側(cè)杏仁核內(nèi)的嗅覺系統(tǒng)接收幼鼠的嗅覺刺激,抑制杏仁核調(diào)控的對(duì)新異幼鼠刺激的恐懼反應(yīng)。下丘腦多巴胺系統(tǒng)控制母鼠靠近幼鼠的欲求動(dòng)機(jī),促進(jìn)母鼠靠近幼鼠(Corona&Levy,2015)。Cservenák 等人(2013)的研究顯示,幼鼠的吸吮也會(huì)影響弓狀核(Arcuate Nucleus of the Hypothalamus)和視前區(qū)內(nèi)催乳素的釋放和母性動(dòng)機(jī)的表達(dá)(Cservenák et al.,2013)。母嬰之間的化學(xué)信號(hào)交流對(duì)于母性行為的表達(dá)具有重要意義(Corona&Lévy,2015),幼鼠的刺激可能在一定程度上引起內(nèi)分泌的變化(如雌激素分泌增加、催乳素分泌增加等),進(jìn)而影響母性行為。

3 抗精神病藥對(duì)母性行為基本成分的影響

抗精神病藥物主要分為典型和非典型抗精神病藥,其中典型抗精神病藥主要包括氟哌啶醇(Haloperidol)、雷氯必利(Raclopride)、哌咪清(Pimozide)等;非典型抗精神病藥物主要包括氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)等。由于典型抗精神病藥物會(huì)作用于新紋狀體(neostriatum),抑制多巴胺受體的功能,產(chǎn)生錐體外系運(yùn)動(dòng)綜合征,因此它們?cè)谂R床上的使用受到限制(Marrocco et al.,2013)。雖然相比于典型抗精神病藥,非典型抗精神病藥在緩解精神分裂者的陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、認(rèn)知障礙方面更有效,并且能夠減少錐體外系運(yùn)動(dòng)綜合征的患發(fā),但是非典型的抗精神病藥也會(huì)對(duì)母性行為產(chǎn)生一些副作用,似乎目前所能得到的所有抗精神病藥對(duì)母性行為都具有破壞作用。典型和非典型抗精神病藥物對(duì)母性行為的影響既有相似的地方,又有各自的特點(diǎn)。

急性注射典型抗精神病藥會(huì)破壞產(chǎn)后母鼠的母性行為。比如急性注射氟哌啶醇劑量依賴性的抑制母鼠的叼回行為、筑巢行為,但是不會(huì)抑制哺乳行為、舔幼鼠的行為(Dobriakova Iu,Dubynin,&van Luijtelaar,2010;Giordano,Johnson,&Rosenblatt,1990;Lonstein,2002;Stern&Keer,1999)。在產(chǎn)后1～6天,給母鼠每天注射氟哌啶醇,會(huì)破壞叼回行為,導(dǎo)致子代成年后活動(dòng)性降低(Dobryakova,Dubynin,&Luijtelaar,2011)。氟哌啶醇在劑量很低的時(shí)候(0.1 mg/kg)就會(huì)顯著的損害母性行為,暴露于氟哌啶醇的母鼠叼回幼鼠的數(shù)量更少(Dobryakova,Belyaeva,Stovolosov,Dubynin,&Kamenskii,2006)。注射匹莫齊特(Pimozide)會(huì)破壞母鼠的叼回、舔幼鼠行為,但是對(duì)哺乳行為影響很小(Lonstein,2002;Silva,Bernardi,Cruz-Casallas,&Felicio,2003)。給母鼠注射雷氯必利會(huì)顯著的抑制叼回行為,但是對(duì)哺乳行為影響不大(Hansen,Harthon,Wallin,L?fberg,&Svensson,1991)。伏隔核內(nèi)微注射哌咪清會(huì)破壞母性行為的所有成分(Silva et al.,2003)。暴露于典型抗精神病藥物的母鼠靠近幼鼠的時(shí)間會(huì)更長(zhǎng),叼回幼鼠的數(shù)量更少、舔幼鼠和筑巢的時(shí)間更少(Stern,1991)。

非典型的抗精神病藥如氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平劑量依賴性的破壞產(chǎn)后母鼠的母性行為,氯氮平、利培酮、喹硫平等藥在臨床使用劑量下,對(duì)母性行為的破壞程度與氟哌啶醇相似,但是氟哌啶醇作用的時(shí)間更長(zhǎng)(注射后6小時(shí)都會(huì)有影響),而氯氮平、利培酮、喹硫平對(duì)母性行為的影響相對(duì)比較短暫(4～6小時(shí))(Li,Parkes,Fletcher,&Kapur,2004;Zhao,Sun,&Li,2012)。氯氮平在劑量很低的時(shí)候(1.5 mg/kg)就會(huì)破壞母鼠的筑巢行為,但是對(duì)叼回行為影響不大(Silva,Bernardi,&Felicio,2001)。急性注射奧氮平也會(huì)劑量依賴性的破壞母性行為中主動(dòng)的成分,比如對(duì)叼回幼鼠、舔幼鼠、筑巢行為的破壞(Zhao et al.,2012)。另外,新型的抗精神病藥氨黃必利、阿立哌唑也呈劑量依賴性的影響母性行為。氨黃必利在低劑量(10 mg/kg,30 mg/kg)時(shí),會(huì)促進(jìn)母鼠的舔幼鼠行為;在高劑量(100 mg/kg)時(shí),才會(huì)破壞母性行為中的主動(dòng)成分,如筑巢和叼回行為;而阿立哌唑在高劑量(30 mg/kg)時(shí)會(huì)破壞筑巢行為,但是不會(huì)影響叼回行為、舔幼鼠行為,并且促進(jìn)哺乳行為(Li,Budin,Fleming,&Kapur,2005)。通過(guò)微滲透或反復(fù)注射而長(zhǎng)期(3周)暴露于氟哌啶醇或奧氮平也會(huì)顯著抑制母性行為中的主動(dòng)反應(yīng)(Li et al.,2005)。

多巴胺能受體拮抗劑也可以作為催奶劑,因?yàn)樗黾友宕呷樗厮?多巴胺對(duì)催乳素分泌的抑制作用減弱,進(jìn)而增強(qiáng)血清中催乳素的含量(Vieira et al.,2013)。非典型的抗精神病藥物舒必利(sulpiride)作為一種催乳激素就非常有效,但是它通過(guò)母乳傳遞給嬰兒,對(duì)嬰兒的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生不良影響。當(dāng)給大鼠注射2.5、25 mg/kg的舒必利時(shí),雖然不影響母鼠的母性行為,但是會(huì)損害子代的生殖發(fā)育(Vieira et al.,2013)。

在視前區(qū)內(nèi)微注射10 μg多巴胺D1受體拮抗劑SCH-23390會(huì)顯著的破壞叼回行為、舔幼鼠的行為,但是對(duì)于其它母性行為沒有影響。在內(nèi)側(cè)下丘腦微注射SCH-23390會(huì)破壞舔幼鼠行為,但不會(huì)破壞叼回行為。微注射10 μg D2受體拮抗劑雷氯必利會(huì)促進(jìn)哺乳行為,不會(huì)影響其它母性行為。在內(nèi)側(cè)下丘腦微注射雷氯必利則對(duì)母性行為沒有影響(Miller&Lonstein,2005)。

4 抗精神病藥物影響母性行為的行為學(xué)機(jī)制

盡管抗精神病藥對(duì)母性行為的影響已經(jīng)得到確認(rèn),但是其行為學(xué)機(jī)制尚未明了。由于母性行為包括動(dòng)機(jī)和自主活動(dòng)兩個(gè)方面,抗精神病藥會(huì)對(duì)動(dòng)機(jī)和自發(fā)活動(dòng)都有影響(Ikemoto&Panksepp,1999;Salamone&Correa,2002),因此,尚不清楚抗精神病藥是通過(guò)影響母性動(dòng)機(jī)還是自主活動(dòng)影響母性行為。另外,像氯氮平這類非典型抗精神病藥由于會(huì)作用于組胺H1受體和(或)多巴胺能受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用(Fleischhacker,Meise,Günther,&Kurz,1994),而鎮(zhèn)靜會(huì)影響母性行為的表達(dá),因此非典型抗精神病藥引起的破壞作用也可能是由于藥物引起了鎮(zhèn)靜作用導(dǎo)致的。有研究者認(rèn)為抗精神病藥對(duì)母性行為的破壞作用不是由于抗精神病藥影響了運(yùn)動(dòng)性。因?yàn)楸┞队?.2 mg/kg氟哌啶醇的產(chǎn)后母鼠能夠叼起食物并且運(yùn)送到巢里(Giordano et al.,1990),說(shuō)明藥物破壞幼鼠叼回、筑巢行為不是由于影響了運(yùn)動(dòng)性和口部動(dòng)作而產(chǎn)生的(Giordano et al.,1990)。另外,暴露于0.1 mg/kg氟哌啶醇不會(huì)產(chǎn)生僵立現(xiàn)象(De Ryck,Hruska,&Silbergeld,1982;Wegener,Schmidt,&Ehret,1988),但是會(huì)造成母性缺陷,說(shuō)明這種現(xiàn)象不是由于運(yùn)動(dòng)性缺陷造成的。另外給草原田鼠注射0.1、0.5、2.5 mg/kg的氟哌啶醇,在較低劑量時(shí)不影響母鼠的一般活動(dòng)性,但是大鼠舔幼鼠行為顯著下降,靠近幼鼠的時(shí)間顯著增強(qiáng),并且劑量越高,靠近幼鼠的時(shí)間越長(zhǎng)。同時(shí),暴露于氟哌啶醇也會(huì)劑量依賴性的增強(qiáng)哺乳行為(Lonstein,2002)。非典型抗抗精神病藥,像氯氮平、利培酮、奎硫平也不會(huì)產(chǎn)生僵立現(xiàn)象(Kapur&Remington,2001)。Giordano等人(1990)的研究發(fā)現(xiàn)0.2 mg/kg氟哌啶醇會(huì)破壞幼鼠叼回行為,但是對(duì)測(cè)試前進(jìn)行母嬰分離,然后暴露于氟哌啶醇,叼回行為很少或沒有影響(Giordano et al.,1990)。觀察前,進(jìn)行母嬰分離4個(gè)小時(shí)后,0.2mg/kg氟哌啶醇處理的大鼠在幼崽放回后表現(xiàn)了正常的叼回行為(Stern&Taylor,1991)。

為了更直接的探討動(dòng)機(jī)性和運(yùn)動(dòng)性在母性行為中的作用,我們采用了母嬰分離技術(shù)(Zhao&Li,2009b)。母嬰分離幾個(gè)小時(shí)(>3小時(shí))以后進(jìn)行母性行為測(cè)試,結(jié)果顯示母鼠的母性動(dòng)機(jī)會(huì)明顯增強(qiáng),會(huì)刺激母鼠腹側(cè)紋狀體內(nèi)多巴胺的釋放(Hansen,1994;Hansen,Bergvall,& Nyiredi,1993)。利用拮抗劑拮抗產(chǎn)后母鼠腹側(cè)紋狀體區(qū)域的多巴胺會(huì)造成產(chǎn)后母鼠的幼鼠叼回缺陷,而3～6小時(shí)的母嬰分離會(huì)彌補(bǔ)母鼠的叼回行為缺陷(Hansen,1994)。因此,研究者推測(cè)如果抗精神病藥引起的母性行為缺陷主要是損害了動(dòng)機(jī)性,那么,與自然條件下相比(不剝奪幼鼠),在上述條件下,暴露于抗精神病藥的大鼠在測(cè)試時(shí)其母性行為表現(xiàn)會(huì)更好。如果藥物主要是損害運(yùn)動(dòng)性,那么應(yīng)該不會(huì)看到母性行為的表現(xiàn)會(huì)更好。研究結(jié)果顯示測(cè)試前母嬰分離4個(gè)小時(shí),會(huì)顯著性的縮短母鼠靠近幼鼠的時(shí)間,增強(qiáng)舔幼崽的活動(dòng),刺激母鼠產(chǎn)生哺乳行為。由于母嬰分離會(huì)影響母性動(dòng)機(jī),所以這個(gè)結(jié)果明確的表明母性行為缺陷是動(dòng)機(jī)性的。另外,破壞邊緣多巴胺系統(tǒng)會(huì)影響母性行為的質(zhì)量,原因可能是多巴胺系統(tǒng)的破壞破壞了母性動(dòng)機(jī)(Fleming&Walsh,1994;Hansen,1994;Hansen et al.,1991;Keer&Stern,1999;Stern&Keer,1999)。Stern 和 Keer(1999)的實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)破壞多巴胺系統(tǒng)雖然不影響母性行為各種成分的表達(dá),但是會(huì)影響母性行為的質(zhì)量(Stern&Keer,1999)。另外,把12只單獨(dú)飼養(yǎng)的幼崽(母性需求強(qiáng)烈的幼鼠會(huì)更有效的激發(fā)母性動(dòng)機(jī),促進(jìn)母鼠的叼回行為和舔幼鼠行為)和母鼠放在一起會(huì)克服氟哌啶醇引起的母性行為缺陷,也間接說(shuō)明了母性動(dòng)機(jī)對(duì)于母性行為的表達(dá)具有重要作用(Pereira&Ferreira,2006)。

抗精神病藥也可能通過(guò)鎮(zhèn)靜效應(yīng)對(duì)母性行為產(chǎn)生影響。為了了解抗精神病藥引起的鎮(zhèn)靜對(duì)母性行為主動(dòng)成分的破壞所起的作用,動(dòng)物研究方面通過(guò)微注射或重復(fù)暴露的實(shí)驗(yàn)流程來(lái)比較抗精神病藥與具有鎮(zhèn)靜效果的抗焦慮藥利眠寧(chlordiazepoxide)的效果(File,1984;Li,Parkes,et al.,2004)。由于抗精神病藥和抗焦慮藥重復(fù)使用,它們所產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜作用會(huì)顯著的降低(Chesler&Salamone,1996),4次注射以后就可能會(huì)出現(xiàn)藥物耐受性(Agid,Kapur,Arenovich,&Zipursky,2003;Li,Fletcher,&Kapur,2007)。如果藥物引起的鎮(zhèn)靜對(duì)母性行為的破壞起主要作用,那么,氟哌啶醇、氯氮平引起的母性行為缺陷將會(huì)隨著藥物的重復(fù)使用而逐漸減弱;如果母性行為的破壞主要是由于抑制了多巴胺系統(tǒng)(Li,Davidson,Budin,Kapur,&Fleming,2004),那么,氟哌啶醇、氯氮平引起的母性行為缺陷將會(huì)隨著藥物的重復(fù)使用維持不變或者變得更加惡化。研究結(jié)果顯示重復(fù)暴露于氟哌啶醇會(huì)持續(xù)破壞母鼠的叼回行為以及筑巢行為,但藥物的鎮(zhèn)靜作用減弱。而藥物鎮(zhèn)靜作用減弱的同時(shí),氯氮平破壞叼回行為的作用減弱。

同樣,在人類研究中也有一致發(fā)現(xiàn)。比如,在一項(xiàng)針對(duì)抗精神病藥的鎮(zhèn)靜作用的研究中,通過(guò)測(cè)量服藥后母親睡眠時(shí)間、鎮(zhèn)靜時(shí)間、困倦的時(shí)間、清醒的時(shí)間,結(jié)果提示患病母親服藥后可能會(huì)由于白天很多時(shí)間由于睡眠或精神不好,而經(jīng)常忽略嬰兒的需求(Seeman,2012)。因此抗精神病藥引起的鎮(zhèn)靜可能對(duì)母性行為的破壞也起了一定的作用。

因此,抗精神病藥可能是通過(guò)對(duì)母性動(dòng)機(jī)的抑制效應(yīng)和藥物本身的鎮(zhèn)靜作用來(lái)破壞母性行為的表達(dá)。

5 抗精神病藥物影響母性行為的機(jī)制

5.1 神經(jīng)化學(xué)機(jī)制——多巴胺和五羥色胺能機(jī)制

多巴胺系統(tǒng)與母性行為的關(guān)系甚為密切,多巴胺受體的激活對(duì)母性行為的持續(xù)進(jìn)行具有重要意義(Silva et al.,2003)。母性行為會(huì)導(dǎo)致中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺分泌增加。毀損伏隔核殼區(qū)或局部注射多巴胺受體激動(dòng)劑會(huì)影響母鼠的哺乳行為(Numan,2006)。典型抗精神病藥物主要通過(guò)拮抗多巴胺D2受體影響母性行為(Dobryakova et al.,2006)。多巴胺受體激動(dòng)劑阿撲嗎啡(apomorphine)能夠逆轉(zhuǎn)氟哌啶醇對(duì)母性行為的抑制作用(Giordano et al.,1990)。多巴胺 D2/D3受體激動(dòng)劑奎吡羅(quinpirole,0.5、1.0 mg/kg)能夠劑量依賴性地逆轉(zhuǎn)氟哌啶醇引起的母性行為缺失,與單獨(dú)使用氟哌啶醇相比,奎吡羅與氟哌啶醇合用能使雌鼠接近幼鼠的時(shí)間縮短,并且叼回更多的幼鼠(Zhao&Li,2009b)。由于在伏隔核區(qū)域同時(shí)存在多巴胺D2受體和腎上腺素能A2A受體,Pereira等 (2011)假設(shè)抑制腎上腺素A2A受體會(huì)增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)多巴胺D2受體的作用,進(jìn)而減少氟哌啶醇所引起的母性破壞作用。根據(jù)這個(gè)假設(shè),研究者選擇了一種腎上腺素能A2A受體抑制劑MSX-3,聯(lián)合氟哌啶醇注射于產(chǎn)后母鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn)MSX-3(0.25～2.0 mg/kg,腹腔注射)劑量依賴性的減弱氟哌啶醇引起的母性行為的破壞,包括幼鼠叼回、舔幼鼠、筑巢行為。MSX-3(0.5、1.0 mg/kg)會(huì)逆轉(zhuǎn)氟哌啶醇引起的哺乳行為的破壞(Pereira et al.,2011)。這個(gè)研究也支持了氟哌啶醇主要是通過(guò)作用于多巴胺D2受體進(jìn)而破壞母性行為的。另外,母性行為中一些運(yùn)動(dòng)性成分可能受多巴胺能受體的調(diào)控。注射多巴胺受體拮抗劑哌咪清會(huì)破壞母性行為的各種成分。在伏隔核內(nèi)微注射哌咪清(1.5、3.0 μg)會(huì)破壞母性行為的筑巢、叼回等行為,說(shuō)明伏隔核內(nèi)的多巴胺受體對(duì)母性行為的持續(xù)進(jìn)行具有重要的作用(Silva et al.,2003)。微注射多巴胺受體拮抗劑氟哌噻噸(Flupentixol)會(huì)破壞叼回和舔幼鼠行為,但是會(huì)增強(qiáng)哺乳行為(Keer&Stern,1999;Stern&Keer,1999)。

對(duì)于非典型抗精神病藥(如奧氮平、氯氮平),由于他們作用的受體位點(diǎn)很多(Meltzer,Matsubara,& Lee,1989;Miyamoto,Duncan,Marx,&Lieberman,2005),所以很難準(zhǔn)確的說(shuō)明它們的神經(jīng)化學(xué)機(jī)制。大多數(shù)非典型抗精神病藥對(duì)5-羥色胺2A(5-HT2A)受體的抑制作用較強(qiáng),對(duì)多巴胺D2受體的抑制作用較弱(Meltzer,Li,Kaneda,&Ichikawa,2003)。那么,非典型抗精神病藥對(duì)母性行為的破壞作用就可能有三個(gè)原因：其一,僅僅通過(guò)作用于多巴胺D2受體而破壞母性行為(Kapur&Seeman,2001);其二,它們對(duì)母性行為的破壞是由于同時(shí)作用于5-HT2A和多巴胺D2受體造成的(Meltzer et al.,1989)。由于5-羥色胺在母性行為中所起的作用的證據(jù)非常少(Numan&Woodside,2010),存在的證據(jù)也只表明5-羥色胺可能參與母性攻擊(De Almeida&Lucion,1994),因此,很難預(yù)測(cè)它在這方面所起的作用。其三,作用于未知的其它受體而造成的。研究者通過(guò)觀察氟哌啶醇、氯氮平對(duì)大鼠母性行為的破壞作用來(lái)理解其神經(jīng)化學(xué)機(jī)制。給產(chǎn)后母鼠注射氟哌啶醇(0.2 mg/kg),或者氯氮平(10.0 mg/kg,皮下注射)后,聯(lián)合注射生理鹽水、奎硫平(0.5、1.0 mg/kg,皮下注射)或者安非他明(2,5-dimethoxy-4-iodo-amphetamine,DOI,一種選擇性5-HT2A/2C激動(dòng)劑,1.0、2.5 mg/kg,皮下注射),研究者在每一種藥物注射前或注射后不同的時(shí)間點(diǎn)觀察它們對(duì)母性行為的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)5-羥色胺和多巴胺受體激動(dòng)劑可以逆轉(zhuǎn)氟哌啶醇、氯氮平引起的母性行為的破壞;兩種劑量的奎硫平都能夠顯著的改善氟哌啶醇引起的母性行為缺陷,包括幼鼠叼回、舔幼鼠、筑巢行為。先注射奎硫平后注射氟哌啶醇的大鼠比先注射生理鹽水后注射氟哌啶醇的大鼠靠近幼鼠以及叼回幼鼠的時(shí)間更短,數(shù)量也更多。相反,安非他明的兩個(gè)劑量都不會(huì)改善氟哌啶醇所破壞的母性行為,說(shuō)明雖然喹吡羅(多巴胺D2/3受體激動(dòng)劑)能夠逆轉(zhuǎn)氟哌啶醇對(duì)母性行為的破壞作用,但是對(duì)氯氮平造成的破壞作用的影響卻很小。它甚至?xí)觿÷鹊綄?duì)叼回行為和筑巢行為的破壞作用。先注射安非他明(1.0、2.5 mg/kg)后注射氯氮平,安非他明會(huì)劑量依賴性地減弱氯氮平對(duì)靠近幼鼠、叼回幼鼠、舔幼鼠行為的破壞,但是對(duì)筑巢、哺乳行為沒影響。因此,這項(xiàng)研究第一次表明了氟哌啶醇(典型抗精神病藥)和氯氮平(非典型抗精神病藥)破壞產(chǎn)后母性行為的5-羥色胺和多巴胺受體機(jī)制是雙重分離的。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)有力的說(shuō)明了氟哌啶醇破壞母性行為主要是通過(guò)抑制多巴胺D2/3受體起作用,氯氮平破壞母性行為主要是通過(guò)抑制5-HT2A/2C受體起作用(Li,Davidson,et al.,2004)。氟哌啶醇主要是通過(guò)抑制D2/3受體起作用(Li,Davidson,et al.,2004)。

5.2 神經(jīng)解剖學(xué)機(jī)制

在解剖學(xué)水平上,抗精神病藥可以引起前腦區(qū)域c-Fos(c-fos早期即刻基因表達(dá)的一種蛋白)表達(dá)水平的改變(Mo,Jin,Chen,Jin,&Shi,2005;Natesan,Reckless,Nobrega,Fletcher,&Kapur,2006;Robertson & Fibiger,1992;Robertson,Matsumura,&Fibiger,1994)。在前腦區(qū)域,氟哌啶醇、氯氮平影響c-Fos表達(dá)的感應(yīng)模式不同,氟哌啶醇引起的c-Fos陽(yáng)性神經(jīng)元主要位于背外側(cè)紋狀體(dorsolateral striatum,DLSt)、伏隔核、外側(cè)隔核(lateral septal nucleus,LSN);氯氮平誘導(dǎo)的主要位于伏隔閡、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(medial prefrontal cortex,mPFC)和外側(cè)隔核。另外,母性行為本身也會(huì)增加伏隔閡、外側(cè)隔核、內(nèi)側(cè)視前區(qū)區(qū)域的c-Fos的表達(dá)(Fleming&Walsh,1994;Numan,Numan,Marzella,&Palumbo,1998;Stack,Balakrishnan,Numan,&Numan,2002),并且,在內(nèi)側(cè)視前區(qū),與母性表達(dá)相關(guān)的神經(jīng)元表達(dá)c-Fos的強(qiáng)度與母性行為的實(shí)際表現(xiàn)密切相關(guān)(Numan&Numan,1994,1995)。

我們利用c-Fos免疫組織化學(xué)技術(shù)、藥理學(xué)方法、行為觀察技術(shù)來(lái)研究闡述氟哌啶醇、氯氮平破壞母性行為的神經(jīng)環(huán)路(Zhao&Li,2010)。在這個(gè)領(lǐng)域傳統(tǒng)的研究方法是檢查藥物誘導(dǎo)c-Fos表達(dá)增加的腦區(qū)。盡管這個(gè)方法很直接,但是存在兩個(gè)問題。第一,它不能把藥物引起的行為效果和藥物引起的神經(jīng)改變聯(lián)系起來(lái)。在一項(xiàng)經(jīng)典的研究中,大鼠在飼養(yǎng)籠里注射一種抗精神病藥后,2小時(shí)后處死進(jìn)行腦分析,動(dòng)物的行為和藥物對(duì)行為的影響通常都被忽略了。第二,它不能夠區(qū)分多種藥物相互作用時(shí)各自起作用的神經(jīng)化學(xué)機(jī)制。正如上面所論證的,氟哌啶醇、氯氮平是分別通過(guò)抑制多巴胺D2受體和5-HT2A/2C受體起作用的。盡管它們?cè)谙嗤哪X區(qū)產(chǎn)生相似的c-Fos表達(dá),實(shí)際上它們起作用的受體機(jī)制不同。因此,只是簡(jiǎn)單的依靠藥物引起的c-Fos表達(dá)不能夠確保正確的識(shí)別了藥物作用的神經(jīng)受體機(jī)制。Zhao和Li(2009b)的研究發(fā)現(xiàn)奎硫平可以逆轉(zhuǎn)氟哌啶醇產(chǎn)生的破壞作用,但是安非他明則不會(huì)。相反,安非他明會(huì)逆轉(zhuǎn)氯氮平造成的破壞,但奎硫平則不會(huì)(Zhao&Li,2009a)。從神經(jīng)解剖學(xué)的基礎(chǔ)上分析,我們發(fā)現(xiàn)藥物處理對(duì)幾個(gè)腦區(qū)的c-Fos表達(dá)都有顯著影響。唯一沒有改變的腦區(qū)是中央杏仁核。相比較而言,注射先前注射生理鹽水,再注射氟哌啶醇會(huì)顯著增加伏隔核殼區(qū)、伏隔核內(nèi)側(cè)、背外側(cè)紋狀體、外側(cè)隔閡(lateral septal nucleus,LSv)腦區(qū)c-Fos的表達(dá),而再注射氯氮平會(huì)顯著的增加伏隔核內(nèi)側(cè)、外側(cè)隔閡、紋狀體腹側(cè)基底核、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)腦區(qū)c-Fos的表達(dá)。只注射喹吡羅會(huì)顯著的增加內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和紋狀體腹側(cè)基底核(vBST)內(nèi)的c-Fos表達(dá),同時(shí)會(huì)減少伏隔核殼區(qū)、伏隔核內(nèi)側(cè)內(nèi)c-Fos的表達(dá)。只注射安非他明也會(huì)顯著的增加內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、伏隔核殼區(qū)、內(nèi)側(cè)伏隔核、內(nèi)側(cè)視前區(qū)、紋狀體腹側(cè)基底核內(nèi)c-Fos的表達(dá)。先前注射喹吡羅再注射氟哌啶醇或者氯氮平,會(huì)減少氟哌啶醇在伏隔核殼區(qū)、伏隔核內(nèi)側(cè)、背外側(cè)紋狀體、外側(cè)隔閡內(nèi)誘導(dǎo)的c-Fos的增加量,也會(huì)減少氯氮平在伏隔核殼區(qū)內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生的c-Fos的增加量。相反,先前注射安非他明會(huì)減少氯氮平誘導(dǎo)產(chǎn)生的c-Fos在伏隔核殼區(qū)內(nèi)的增加量,但是不會(huì)改變氯氮平在內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、外側(cè)隔閡、紋狀體腹側(cè)基底核誘導(dǎo)的c-F的增加量;也會(huì)顯著的減少氟哌啶醇在伏隔核殼區(qū)、伏隔核內(nèi)側(cè)背外側(cè)紋狀體誘導(dǎo)產(chǎn)生的c-Fos量(Zhao&Li,2010)。

另外,我們進(jìn)一步分析了喹吡羅和安非他明本身對(duì)c-Fos表達(dá)的影響(比如,在伏隔核殼區(qū)、伏隔核內(nèi)側(cè)腦區(qū),喹吡羅會(huì)減少c-Fos的表達(dá),安非他明會(huì)增加c-Fos的表達(dá)),結(jié)果顯示先前注射喹吡羅和安非他明,在一些腦區(qū)(例如：伏隔核殼區(qū)、伏隔核內(nèi)側(cè)、外側(cè)隔閡、背外側(cè)紋狀體)也產(chǎn)生相反的c-Fos表達(dá)感應(yīng)模式。這些相關(guān)處理模式與先前的研究一致,喹吡羅會(huì)逆轉(zhuǎn)氟哌啶醇造成的破壞,安非他明則不會(huì);安非他明會(huì)逆轉(zhuǎn)氯氮平造成的破壞,喹吡羅則不會(huì)(Zhao&Li,2009b)?；谶@些研究結(jié)果,研究者推測(cè)氟哌啶醇破壞母性行為中主動(dòng)成分主要是通過(guò)抑制伏隔核、側(cè)間隔(lateral septum)、背外側(cè)紋狀體內(nèi)神經(jīng)環(huán)路多巴胺D2受體。相反,氯氮平主要通過(guò)抑制伏隔核殼區(qū)內(nèi)5-HT2A/2C受體破壞母性行為。

奧氮平對(duì)5-HT2A/2C和多巴胺D2受體都有抑制作用。從機(jī)制上來(lái)講,奧氮平對(duì)多巴胺的抑制作用跟氟哌啶醇、氯氮平一樣,對(duì)5-HT2A/2C的抑制作用跟氯氮平一樣。我們先前的研究顯示,急性注射和長(zhǎng)期注射劑量較高的奧氮平(7.5 mg/kg,皮下注射)會(huì)破壞母性行為中主動(dòng)成分(例如：幼鼠叼回、舔幼鼠、筑巢行為)(Li et al.,2005)。隨后,有研究者考察了奧氮平抑制母性行為的神經(jīng)基礎(chǔ)。產(chǎn)后6～8天,給SD大鼠注射生理鹽水或奧氮平(1.0、3.0、5.0 mg/kg,皮下注射),在母性行為測(cè)試后2小時(shí)處死大鼠并取腦,進(jìn)行c-Fos免疫組織化學(xué)分析。研究發(fā)現(xiàn)急性注射奧氮平劑量依賴性的抑制母性行為(包括幼鼠叼回、舔幼鼠、筑巢、弓背哺乳),增加內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、伏隔核殼區(qū)和伏隔核內(nèi)側(cè)、背外側(cè)紋狀體、外側(cè)隔閡和腹側(cè)被蓋區(qū)腦區(qū)(這些腦區(qū)是產(chǎn)生獎(jiǎng)賞動(dòng)機(jī)和獎(jiǎng)賞過(guò)程的重要腦區(qū))的c-Fos免疫組化活性。相反,暴露于奧氮平不會(huì)改變內(nèi)側(cè)視前核(medial preoptic nucleus,MPN)、紋狀體腹側(cè)基底核、內(nèi)側(cè)杏仁核(medial amygdala,MeA)腦區(qū)(這些腦區(qū)是大鼠產(chǎn)生母性行為的主要腦區(qū))的c-Fos表達(dá)(Zhao&Li,2012)。這些研究結(jié)果說(shuō)明奧氮平和氟哌啶醇、氯氮平一樣主要是通過(guò)抑制腦皮層和邊緣多巴胺系統(tǒng)獎(jiǎng)賞動(dòng)機(jī)和獎(jiǎng)賞系統(tǒng)來(lái)破壞母性行為的,對(duì)于本身調(diào)節(jié)母性行為的腦區(qū)影響較小。

抗精神病藥對(duì)母性行為的抑制也可能是通過(guò)抑制腦皮層和邊緣多巴胺系統(tǒng)的獎(jiǎng)賞動(dòng)機(jī)和獎(jiǎng)賞過(guò)程而起作用的(Dobryakova et al.,2006;Pereira&Ferreira,2006),這與其它的一些研究結(jié)果是一致的,例如,Keer和Stern在伏隔核區(qū)(而非背外側(cè)紋狀體)微注射cis-flupenthixol(一種多巴胺D1和D2受體抑制劑)會(huì)破壞幼鼠叼回、舔幼鼠的行為,但是會(huì)增強(qiáng)護(hù)理行為(Keer&Stern,1999)。同時(shí),我們將氟哌啶醇注射到伏隔核殼區(qū)小部分區(qū)域,觀察它對(duì)母性行為的影響(Li&Fleming,2003a)。我們采用被試內(nèi)平衡設(shè)計(jì),給產(chǎn)后母鼠都注射氟哌啶醇(雙側(cè)給藥 2.0、2.5或 5.0mg/ml),結(jié)果顯示5.0mg/ml的氟哌啶醇會(huì)影響母性行為的每一種成分。例如,它顯著的損害母鼠的叼回行為和筑巢行為,但是會(huì)增強(qiáng)哺乳幼鼠的行為。這個(gè)結(jié)果與系統(tǒng)研究氟哌啶醇的實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致(Li,Davidson,et al.,2004;Stern,1991),進(jìn)一步證明了伏隔核殼區(qū)可能是氟哌啶醇破壞母性行為的作用位點(diǎn)。

妊娠雌兔的筑巢行為是一種很好構(gòu)建強(qiáng)迫癥的強(qiáng)迫行為,這個(gè)行為包括一些列重復(fù)刻板的動(dòng)作(收集稻草,把稻草放到窩邊,再去收集稻草,放到窩邊,這樣的重復(fù)刻板行為),一次大概可以持續(xù)10分鐘,進(jìn)行80次的重復(fù)行為。我們注射多巴胺D1/D5拮抗劑SCH23390(5～100 ug/kg)和抗精神病藥物雷氯必利(一種D2/D3拮抗劑,0.05～1.0 mg/kg),皮下注射妊娠28天的雌兔,30或60分鐘后把雌兔放進(jìn)有稻草的籠子里。結(jié)果顯示兩種拮抗劑都能減少雌兔刻板動(dòng)作的次數(shù),盡管沒有顯著的影響叼稻草的行為。這個(gè)結(jié)果顯示多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)在一般行為的持續(xù)時(shí)間、重復(fù)動(dòng)作以及強(qiáng)迫類行為中所起的作用。多巴胺抑制劑雖然不減少重復(fù)性行為的內(nèi)容,但會(huì)減少雌兔用于重復(fù)性行為的時(shí)間(Hoffman&Rueda Morales,2012)。

抗精神病藥影響母性行為也可能是在一定程度上改變了母鼠的激素水平而影響母性行為。催乳素可以促進(jìn)母性行為,3α、5α催乳素受體對(duì)母性行為具有重要作用,在壓力情景下,兩種受體的表達(dá)量都會(huì)增加。研究者測(cè)量了舒必利處理的大鼠腦內(nèi)前額皮層轉(zhuǎn)錄5α催乳素受體的mRNA含量,結(jié)果顯示,轉(zhuǎn)錄5α催乳素受體的mRNA水平增加。催乳素在壓力情景下可以提高一定的焦慮水平來(lái)應(yīng)對(duì)壓力,舒必利除了產(chǎn)生繼發(fā)性高催乳素血癥,可能在一定程度上通過(guò)母鼠的壓力情景適應(yīng)而影響母性行為(Sanchez,Torres,Vilchez,Del Moral,&Ortega,2008)。盡管如此,抗精神病藥對(duì)產(chǎn)后母鼠的激素水平的影響仍然較少,仍需要進(jìn)一步的研究。

總之,對(duì)于抗精神病藥對(duì)母性行為產(chǎn)生的行為學(xué)、神經(jīng)化學(xué)機(jī)制影響的研究表明,無(wú)論典型還是非典型抗精神病藥對(duì)母性行為都有破壞作用,其中抗精神病藥物破壞母性行為中主動(dòng)成分可能主要是通過(guò)抑制母性動(dòng)機(jī)實(shí)現(xiàn)的。非典型抗精神病藥引起的鎮(zhèn)靜對(duì)母性行為的破壞也起了很大的作用。另外,抗精神病藥物也可能是通過(guò)改變內(nèi)分泌水平而影響母性行為的。從受體層面看,多巴胺D2受體和5-HT2A/2C受體機(jī)制都參與了母性行為的調(diào)節(jié)。氟哌啶醇破壞母性行為的主動(dòng)成分,增強(qiáng)幼鼠護(hù)理行為主要是通過(guò)影響D2受體實(shí)現(xiàn),氯氮平破壞母性行為主要是通過(guò)影響5-HT2A/2C實(shí)現(xiàn)。在神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)層面,采用c-Fos免疫組化技術(shù)和腦定位注射技術(shù),證明了伏隔核殼區(qū)在抗精神病藥破壞母性行為的神經(jīng)環(huán)路上起關(guān)鍵作用。

6 意義及展望

流行病學(xué)調(diào)查表明,大部分患病母親仍然堅(jiān)持撫養(yǎng)子女(Agid et al.,2003),并把撫養(yǎng)子女作為其職責(zé)(Mowbray,Oyserman,Zemencuk,&Ross,1995),但她們卻往往給子女提供了一個(gè)不利于其成長(zhǎng)的環(huán)境,患有精神類疾病的母親對(duì)子女的照顧質(zhì)量遠(yuǎn)遜于正常狀態(tài)的母親(Wan,Warren,Salmon,&Abel,2008)。她們通常很少表現(xiàn)出積極的情緒反應(yīng),而且與正常的母親相比,她們與子女的親密程度也較差?；疾∧赣H通常不太注意子女的需求并且缺乏照顧子女的動(dòng)機(jī)(Snellen,Mack,&Trauer,1999)。一些研究表明她們?cè)诤妥优嗵幍倪^(guò)程中,會(huì)表現(xiàn)出更多的躲避,沉默,反應(yīng)遲鈍,

責(zé)任性差等現(xiàn)象(Naslund,Persson-Blennow,McNeil,

&Kaij,1985;Persson-Blennow,Naslund,McNeil,

&Kaij,1986)。造成這些現(xiàn)象的原因可能是錯(cuò)覺和幻覺影響了母親的注意力,從而導(dǎo)致了母親對(duì)嬰兒的各種需求注意不到(Wan et al.,2007)。而且,

很多抗精神病藥具有鎮(zhèn)靜作用,會(huì)減少母親的精力,服藥的母親經(jīng)常表現(xiàn)出困倦(Seeman,2012)?？咕癫∷幱绊懩感孕袨榈牧硪粋€(gè)因素可能是患病母親由于擔(dān)心服藥后會(huì)改變自己的各種狀態(tài)從而主動(dòng)放棄服藥,以便能夠集中精力照顧子女。從機(jī)制上講,抗精神病藥可能會(huì)產(chǎn)生“精神安定藥誘導(dǎo)的缺失綜合征”(neuroleptic-induced deficit syndrome,NIDS),表現(xiàn)出語(yǔ)言困難、平衡障礙、駕駛障礙、孤辟等(Awad,1993)。

本篇文章綜述了母性行為的神經(jīng)生理基礎(chǔ)以及抗精神病藥對(duì)母性行為影響及機(jī)制。這不僅有助于加強(qiáng)對(duì)抗精神病藥影響母性行為的機(jī)制的理解,也可以幫助我們認(rèn)識(shí)與抗精神病藥相關(guān)的心理和神經(jīng)生理機(jī)制?？咕癫∷幹饕饔糜诙喟桶贰?-羥色胺及其它神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng),尤其是多巴胺D2、5-羥色胺 2A(5-HT2A)和/或 5-HT1A受體。因此,抗精神病藥可以作為一種有效的工具來(lái)識(shí)別母性行為背后的神經(jīng)受體機(jī)制,比如多巴胺D2受體(Wegener et al.,1988)、5-HT2A和 5-HT2C受體機(jī)制(Chen et al.,2014)?？咕癫∷帉?duì)母性行為的影響有助于我們了解它的治療范圍及其可能產(chǎn)生的副作用。雖然像諸如條件性躲避反應(yīng)(conditioned avoidance responses,CAR)、前脈沖抑制(prepulse inhibition)或潛伏抑制(latent inhibition)等測(cè)量抗精神病藥作用的方法比較簡(jiǎn)單,并且預(yù)測(cè)效度也比較好。但是,它們?cè)诜椒▽W(xué)上比較機(jī)械,不能夠立體的反映抗精神病藥對(duì)復(fù)雜多維的情緒情感、認(rèn)知以及社會(huì)功能等的影響。由于母性行為是一種復(fù)雜的自然發(fā)生的社會(huì)行為,它的啟動(dòng)和表達(dá)需要很多生理功能(例如： 感覺運(yùn)動(dòng)能力、情緒管理、動(dòng)機(jī))的協(xié)調(diào)和配合,因此研究抗精神病藥對(duì)母性行為的影響可以幫助我們了解抗精神病藥對(duì)行為效果的影響,以便幫助我們采用有效的心理學(xué)的和生理學(xué)的方法治療精神病患者,盡量的減少抗精神病藥對(duì)患病母親母性行為的正常表達(dá),從而更有利于子女的健康成長(zhǎng)。比如,如果存在確切的證據(jù)表明抗精神病藥對(duì)母性行為的破壞作用是由于降低了母親照顧子女的動(dòng)機(jī)造成的,那么,從行為上,我們可以采用一些增加母性動(dòng)機(jī)的活動(dòng)來(lái)改變母親對(duì)子女照顧質(zhì)量。另外,如果抗精神病藥是由于抑制多巴胺D2受體和5-HT2A/2C受體進(jìn)而破壞母性行為的,那么我們可以采用一些增強(qiáng)多巴胺D2受體和5-HT2A/2C受體機(jī)能的藥理學(xué)方法改善對(duì)母性行為的影響。

盡管目前的研究已表明抗精神病藥對(duì)母性行為具有影響作用,并且與其多巴胺D2受體或5-HT2A/2C受體的阻斷作用相關(guān),但是仍有許多問題有待解答。例如5-HT2A受體和5-HT2C受體之間的平衡與母性行為的關(guān)系,以及單獨(dú)激動(dòng)或阻斷某單一5-HT2受體對(duì)母性行為的影響,抗精神病藥對(duì)母性記憶及突觸重構(gòu)的影響,以及服藥母鼠所撫育的幼鼠的行為學(xué)特征及神經(jīng)可塑性的改變等。抗精神病藥影響母性行為的研究有利于正確評(píng)價(jià)藥物的不良反應(yīng),指導(dǎo)臨床用藥,以及為抗精神病藥的新藥開發(fā)提供借鑒,同時(shí)因?yàn)槠洫?dú)特的藥理學(xué)性質(zhì),也為探索母性行為的生物學(xué)機(jī)制提供了有效的工具,具有十分重要的現(xiàn)實(shí)和理論意義。

將來(lái)的研究需要進(jìn)一步闡述抗精神病藥對(duì)母性行為影響的神經(jīng)受體機(jī)制。因?yàn)橛行┛咕癫∷幉恢会槍?duì)一種受體,如喹吡羅和安非他明至少作用于兩種受體,氟哌啶醇、奧氮平、氯氮平破壞母性行為的受體機(jī)制也不清楚,因此抗精神病藥的受體機(jī)制需要進(jìn)一步研究。采用更多的選擇性拮抗劑或激動(dòng)劑對(duì)于闡述抗精神病藥作用的受體機(jī)制仍具有重要意義。比如說(shuō),可以采用選擇性5-HT2A受體抑制劑M100907和選擇性5-HT2C受體抑制劑SB242084,聯(lián)合使用安非他明來(lái)詳細(xì)闡述5-HT2A和5-HT2C受體在抗精神病藥對(duì)母性行為的破壞作用中所起的作用。另一項(xiàng)需要做的工作是采用對(duì)D2、D3、5-HT2A或者5-HT2C受體具有高選擇性作用的拮抗劑來(lái)誘發(fā)產(chǎn)生抗精神病藥所產(chǎn)生的效果。例如,可以采用選擇性D2受體拮抗劑雷氯必利、選擇性5-HT2A受體拮抗劑M100907或者兩者并用來(lái)檢驗(yàn)?zāi)囊环N藥物刺激產(chǎn)生的效果與氯氮平、奧氮平產(chǎn)生的效果相似。另外,研究者采用雙標(biāo)免疫組化技術(shù)來(lái)識(shí)別某種特定神經(jīng)元(多巴胺能神經(jīng)元、5-羥色胺能神經(jīng)元、GABA能神經(jīng)元),尤其是使用抗精神病藥后,c-Fos表達(dá)增加的神經(jīng)元。

產(chǎn)后母鼠體內(nèi)分泌狀態(tài)對(duì)于母性行為的表達(dá)具有啟動(dòng)、維持的作用,抗精神病藥物對(duì)母性行為的影響是否通過(guò)影響體內(nèi)的內(nèi)分泌狀態(tài)？這方面的的研究仍然較少,需要進(jìn)一步的研究。

盡管人類和大鼠的母性行為具有很多相似的特征,但是人類和大鼠表達(dá)母性行為的形式、強(qiáng)度和質(zhì)量又有各自的特點(diǎn)(Fleming&Corter,1988;Rosenblatt,1989)。嬰兒出生時(shí)會(huì)自動(dòng)的表現(xiàn)出包括吸吮、依附、跟隨、哭在內(nèi)的五種行為,以促進(jìn)母嬰之間的情感聯(lián)結(jié)(Esposito,Setoh,Yoshida,&Kuroda,2015)。嬰兒出生時(shí)需要母親全天候的照顧、哺乳,哺乳期一般長(zhǎng)達(dá)10個(gè)月到1年。因此,由于這些這些母性行為表達(dá)的形式、強(qiáng)度和質(zhì)量的不同,那么調(diào)節(jié)母性行為背后的神經(jīng)生理機(jī)制是否相同？由大鼠研究得出的研究結(jié)論推廣到人類的表面效度有多高,仍然需要進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。

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