中東呼吸綜合征臨床表現(xiàn)及其防治的最新進(jìn)展

陳圣森，陳明泉

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科，上海 200040

?

中東呼吸綜合征臨床表現(xiàn)及其防治的最新進(jìn)展

陳圣森，陳明泉

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科，上海 200040

摘要：中東呼吸綜合征(MERS)由中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)感染所致，感染者可并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征，嚴(yán)重者可發(fā)展為腎衰竭而死亡。該病自2012年世界衛(wèi)生組織(WHO)首次報(bào)告以來，在沙特阿拉伯等20多個(gè)國家時(shí)有發(fā)生，對(duì)全球公共衛(wèi)生構(gòu)成重大威脅。本文對(duì)MERS相關(guān)臨床特征進(jìn)行綜述，以期對(duì)該病的發(fā)生和流行及早診治和防控。

關(guān)鍵詞：中東呼吸綜合征；中東呼吸綜合征冠狀病毒；臨床特征；抗病毒藥；預(yù)防和控制

中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)2012年始發(fā)于沙特阿拉伯，后在中東地區(qū)流行，曾被稱為沙特呼吸綜合征。MERS是由中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS coronavirus，MERS-CoV)感染所致的一種動(dòng)物疫源性急性傳染病，因具有極強(qiáng)的傳播性和極高的病死率而受到關(guān)注[1,2]。

截至2015年6月3日，全球向世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)通報(bào)的MERS確診病例有1 179例[3]，其中44例死亡(粗病死率為38%)。與4月29日通報(bào)相比，新增報(bào)告病例69例，新增死亡病例20例。此期，除中東的沙特阿拉伯、阿拉伯聯(lián)合酋長國之外，亞洲的韓國和中國也首次報(bào)告該疫情。5月20日～6月3日，韓國共報(bào)告病例30例，死亡2例，主要為中東地區(qū)輸入性病例的醫(yī)護(hù)人員、同室病友及其親屬，有3例為三代傳播。其中1例韓國感染病例發(fā)病后，于5月26日經(jīng)中國香港地區(qū)進(jìn)入我國廣東省惠州市；截至6月3日，該輸入性病例病情穩(wěn)定，其所有密切接觸者78人均已被集中醫(yī)學(xué)觀察，均未發(fā)現(xiàn)臨床異常表現(xiàn)。

MERS在國內(nèi)是首次出現(xiàn)，對(duì)其如何進(jìn)行及時(shí)、有效的診治及感染控制尚需進(jìn)一步了解。本文結(jié)合國內(nèi)外最新的MERS相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)以上問題作一介紹。

1病原學(xué)

MERS-CoV與嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)-CoV基因組的相似度為55%左右[4]，但兩者結(jié)合受體完全不同。SARS-CoV受體為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)[5]，表達(dá)該受體的細(xì)胞主要位于人肺部組織，而上呼吸道組織中很少分布，故在SARS患者中?？梢姺螌?shí)質(zhì)病變首先出現(xiàn)，繼而快速進(jìn)展至全肺；而MERS-CoV受體為二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4；也稱為CD26)[6]，該受體與ACE2類似，主要分布于人深部呼吸道組織，這可部分解釋MERS-CoV感染臨床癥狀的嚴(yán)重性。

2014年，人們分別從沙特阿拉伯某地區(qū)1例MERS-CoV感染患者及其發(fā)病前接觸過的單峰駱駝體內(nèi)分離出基因序列完全相同的MERS-CoV[7]，同時(shí)在埃及、卡塔爾和沙特阿拉伯其他地區(qū)的駱駝中也分離到與人感染病例分離病毒株相匹配的病毒[8,9]，推測駱駝可能是人類感染來源，但不排除蝙蝠或其他動(dòng)物也可能是MERS-CoV的自然宿主[10,11]。

2MERS-CoV的傳播途徑

目前，確切的MERS-CoV傳播方式尚未知，但多組MERS-CoV聚集性病例提示，醫(yī)護(hù)人員、住院患者及其家庭成員中存在人際間傳播，這種傳播可能通過呼吸道飛沫、氣溶膠或經(jīng)糞-口途徑進(jìn)行，也可通過直接接觸分泌物進(jìn)行[12]。研究中東地區(qū)及韓國的有關(guān)病例，發(fā)現(xiàn)MERS-CoV已具備有限的人傳人能力[13]，但尚無更大范圍的數(shù)據(jù)證實(shí)該病毒具有持續(xù)人傳人的能力。其有3種主要流行形式：①社區(qū)內(nèi)的散發(fā)，目前感染途徑尚不清楚；②家庭中的聚集[14]，在絕大多數(shù)聚集性患者中，表現(xiàn)為人傳人，但僅限于與患者有密切接觸的人員；③醫(yī)療機(jī)構(gòu)的聚集[15]，法國、約旦、沙特阿拉伯及韓國有此類聚集事件的報(bào)道，感染MERS-CoV的患者住院后將其傳給醫(yī)院內(nèi)其他人員。

我國不排除在韓國輸入性病例的密切接觸者中發(fā)生繼發(fā)感染的可能，因?yàn)樵摶颊呷刖硶r(shí)已發(fā)病6 d，接觸的人數(shù)較多，不少人與其有過15 min以上面對(duì)面的接觸，但調(diào)查結(jié)果未發(fā)現(xiàn)其在被隔離前有咳嗽等呼吸道表現(xiàn)，提示其排出病毒的能力可能相對(duì)較小，傳播可能性有所下降。

3MERS的高危因素

在WHO報(bào)道的MERS病例中，約62%的患者臨床表現(xiàn)較為嚴(yán)重，需住院治療[16]。住院患者多為原發(fā)病例，年齡偏大，有較多并發(fā)癥；而繼發(fā)病例多年齡較小，無慢性病基礎(chǔ)[17]。對(duì)沙特阿拉伯47例MERS嚴(yán)重患者進(jìn)行的一項(xiàng)臨床調(diào)查[18]發(fā)現(xiàn)，患者的平均年齡為56歲，男女比為3.3∶1，其中96%的患者有慢性基礎(chǔ)疾病，依次為糖尿病(68%)、慢性腎臟病(49%)、高血壓(34%)、慢性心臟病(28%)、慢性阻塞性肺病(26%)；另外，47例患者中23%有吸煙史，17%伴有肥胖。50歲以上、男性及存在多種并發(fā)癥的患者死亡率也相應(yīng)增高。然而，目前尚缺乏大規(guī)模的病例研究數(shù)據(jù)來證實(shí)導(dǎo)致MERS嚴(yán)重化的高危因素。

4臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室檢查

4.1　潛伏期

MERS-CoV在人際間傳播的潛伏期一般為1.9～14.7 d，平均潛伏期為5.2 d，95%的感染者一般在感染后12.4 d出現(xiàn)癥狀[19]。

4.2　臨床表現(xiàn)

可表現(xiàn)為由無癥狀至重癥肺炎伴急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、感染性休克及多器官衰竭，最終導(dǎo)致死亡[18]。免疫功能低下患者癥狀可能更嚴(yán)重；而身體健康的個(gè)體癥狀比較溫和，通常表現(xiàn)為流感樣病例，初期癥狀為發(fā)熱、咳嗽、寒戰(zhàn)、咽喉痛、肌肉痛和關(guān)節(jié)痛，隨后呼吸困難，并迅速發(fā)展為肺炎，往往需呼吸機(jī)等支持[20]。幾乎所有出現(xiàn)癥狀的患者均表現(xiàn)為呼吸道癥狀，至少1/3的患者有胃腸道癥狀如嘔吐和腹瀉，近一半的患者(44.1%)發(fā)展為肺炎，12.4%的患者發(fā)展為ARDS[21]。從發(fā)病到進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)治療約5 d；在無任何措施干預(yù)的情況下從發(fā)病到死亡約12 d；從出現(xiàn)癥狀開始到借助機(jī)械通氣或體外模式氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)進(jìn)行支持治療(未死亡)時(shí)間為4.5～7 d[18]；在ICU治療平均時(shí)間為30 d；在ICU治療90 d后病死率為58%[19]。

在發(fā)展為MERS前，一些患者無癥狀或表現(xiàn)為溫和呼吸道感染，無發(fā)熱或腹瀉。典型MERS患者約1周后即快速發(fā)展為病毒性肺炎，如胸片異常即須入院治療，單側(cè)肺部浸潤最初癥狀與肺部或節(jié)段性細(xì)菌性肺炎相似。更為常見的是，MERS表現(xiàn)為雙側(cè)間質(zhì)性浸潤， 外部表現(xiàn)可能或多或少呈現(xiàn)卵圓形或結(jié)節(jié)狀，以胸膜下和基底部為主，可出現(xiàn)磨玻璃影或?qū)嵶冇癧22]。胸腔積液并不常見。MERS引起的肺炎可能發(fā)生實(shí)變，但空腔化并非其特征[23]。如果患者不曾有去往阿拉伯半島地區(qū)的經(jīng)歷或與已知MERS病例有過接觸，其臨床癥狀很難與其他重癥病毒性肺炎區(qū)分。MERS與流感臨床癥狀區(qū)分的依據(jù)是其相對(duì)高發(fā)的腎臟癥狀，如MERS引發(fā)的腎衰竭[20]。

MERS患者病情急速發(fā)展為ARDS(肺容量小，并無心臟擴(kuò)大癥)伴嚴(yán)重血氧不足及雙側(cè)間質(zhì)性浸潤，與重癥流感(H1N1)或重癥禽流感(H7N9)相同[24]，可因急性呼吸衰竭或ARDS引起血氧不足而死亡。與其他呼吸衰竭患者一樣，須氣管插管以提供長期呼吸支持，因此醫(yī)院獲得性肺炎(非合并感染)可能使其病情惡化[18]。MERS的非特異性表現(xiàn)還包括白細(xì)胞減少癥、相對(duì)淋巴細(xì)胞減少癥及血小板減少癥[19]。住院治療的成年患者中，血小板減少癥與流感性肺炎相比發(fā)病率普遍更低，血清氨基轉(zhuǎn)移酶往往有緩慢升高趨勢[18]。上述臨床特征歸納于表1。

4.3　實(shí)驗(yàn)室檢查[25]

4.3.1一般實(shí)驗(yàn)室檢查①血常規(guī)檢查：白細(xì)胞總數(shù)一般正常，少數(shù)上升或下降，可伴有淋巴細(xì)胞減少。②血生化檢查：部分患者肌酸激酶(creatine kinase, CK)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、肌酐等升高。

4.3.2病原學(xué)相關(guān)檢查主要包括病毒分離培養(yǎng)和病毒核酸檢測。病毒分離培養(yǎng)為實(shí)驗(yàn)室檢測的“金標(biāo)準(zhǔn)”；病毒核酸檢測可用于早期診斷。及時(shí)留取多種標(biāo)本(咽拭子、鼻拭子、鼻咽或氣管抽取物、痰或肺組織，以及血液和糞便)進(jìn)行檢測，其中以下呼吸道標(biāo)本陽性檢出率更高。①病毒核酸檢測：以反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcriptase-polymerase chain reaction，RT-PCR)(最好采用實(shí)時(shí)RT-PCR)檢測呼吸道標(biāo)本中的MERS-CoV核酸。②病毒分離培養(yǎng)：可從呼吸道標(biāo)本中分離出MERS-CoV，但一般呼吸道冠狀病毒在細(xì)胞中分離培養(yǎng)較為困難。

5臨床診斷

2014年7月14日WHO對(duì)該新型冠狀病毒感染病例重新定義，包括疑似病例和確診病例的標(biāo)準(zhǔn)[26]。

5.1　疑似病例

滿足下列條件①+②+③或①+②+④者為疑似病例。①發(fā)熱性急性呼吸道感染，伴有肺實(shí)質(zhì)病變(如肺炎或ARDS)的臨床、影像學(xué)或組織病理學(xué)證據(jù)。②由于各種原因無法取得樣本不能進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)；僅有單份采集標(biāo)本而導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果陰性，或結(jié)果無法判定。③與實(shí)驗(yàn)室確診病例有直接流行病學(xué)聯(lián)系者，包括患者看護(hù)人員，如衛(wèi)生保健工作者及家庭成員；探訪過出現(xiàn)癥狀的疑似病例或確診病例或與其一起生活過；與感染病例乘同一交通工具進(jìn)行旅游。④中東地區(qū)國家居民或發(fā)病前14 d到過有MERS-CoV流行的中東地區(qū)國家(這些國家存在著單峰駝間的病毒傳播)的旅游者。

5.2　確診病例

疑似病例具備下述4項(xiàng)之一，可判斷為MERS實(shí)驗(yàn)室確診病例。①至少雙靶標(biāo)PCR檢測陽性；②單個(gè)靶標(biāo)PCR陽性，產(chǎn)物經(jīng)基因測序確認(rèn)；③從呼吸道標(biāo)本中分離出MERS-CoV；④恢復(fù)期的2份血清內(nèi)MERS-CoV抗體較急性期血清抗體水平陽轉(zhuǎn)或呈4倍以上升高。感染MERS-CoV后不管是否出現(xiàn)臨床癥狀及體征，只要實(shí)驗(yàn)室確定MERS-CoV感染，即為確診病例。

6鑒別診斷

臨床上要注意排除肺炎鏈球菌和B型流感嗜血桿菌等引起的細(xì)菌性肺炎，SARS-CoV、流感病毒、呼吸道合胞病毒等引起的病毒性肺炎，真菌性肺炎，化學(xué)性或煙霧吸入性肺炎，艾滋病合并肺部感染，軍團(tuán)病，肺結(jié)核病，流行性出血熱，肺部腫瘤，非感染性間質(zhì)性肺部疾病，肺水腫，肺不張，肺栓塞，肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤癥，肺血管炎等臨床表現(xiàn)類似的呼吸系統(tǒng)疾病。

7治療

7.1　基本原則[27]

7.1.1評(píng)估病情嚴(yán)重程度以確定治療場所疑似、臨床診斷和確診病例應(yīng)在具備有效隔離和防護(hù)條件的醫(yī)院接受隔離治療；危重病例應(yīng)盡早入ICU治療。轉(zhuǎn)運(yùn)過程中應(yīng)嚴(yán)格采取隔離防護(hù)措施。

7.1.2一般治療與密切監(jiān)測[27]①臥床休息，維持水、電解質(zhì)平衡，密切監(jiān)測病情變化。②定期復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、血?dú)夥治?、血生化及胸部影像。③根?jù)血氧飽和度的變化，及時(shí)給予有效氧療措施，包括鼻導(dǎo)管、面罩給氧，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行無創(chuàng)或有創(chuàng)通氣等措施。

表1　MERS的臨床癥狀Tab.1　The clinical features of Middle East respiratory syndrome

NA, not available; ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; LDH, lactate dehydrogenase.

7.1.3抗病毒治療體外實(shí)驗(yàn)表明，α干擾素在天然免疫對(duì)抗MERS-CoV過程中起重要作用，且MERS-CoV對(duì)聚乙二醇干擾素α的敏感度比SARS-CoV強(qiáng)50~100倍[28]。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林及核苷類似物抗MERS-CoV有協(xié)同作用[29]。在恒河猴模型中[30]，上述藥物的聯(lián)合使用能降低MERS-CoV的復(fù)制，減輕宿主炎癥反應(yīng)，改善臨床結(jié)局。遺憾的是，抗病毒藥物在人體內(nèi)的療效尚不明確。相對(duì)于突如其來的冠狀病毒，常規(guī)藥物的研發(fā)過程相當(dāng)漫長，當(dāng)一種新的化合物通過所有必需臨床試驗(yàn)時(shí)，疾病暴發(fā)可能已結(jié)束。因此，目前尚未有新的抗病毒藥物問世。

7.1.4抗菌藥物治療確診MERS前可經(jīng)驗(yàn)性予以廣譜抗菌藥物，需加強(qiáng)細(xì)菌學(xué)監(jiān)測，避免盲目或不恰當(dāng)使用抗菌藥物[31]。出現(xiàn)繼發(fā)性細(xì)菌感染(如進(jìn)行有創(chuàng)機(jī)械通氣)或機(jī)會(huì)性感染(尤其是長期使用糖皮質(zhì)激素者)時(shí)應(yīng)使用抗菌藥物。

7.2　重癥病例的治療[27]

重癥和危重癥病例的治療原則是在對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上防治并發(fā)癥，并進(jìn)行有效的器官功能支持。實(shí)施有效的呼吸支持(包括氧療、無創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣)、循環(huán)支持、肝臟和腎臟支持等。對(duì)效果差的危重癥病例，需有創(chuàng)機(jī)械通氣治療，有條件的醫(yī)院可實(shí)施ECMO支持。為維持重癥和危重癥病例的胃腸道功能，適時(shí)使用微生態(tài)調(diào)節(jié)制劑。對(duì)一些重癥患者，采取全身性大劑量的類固醇激素治療，旨在扭轉(zhuǎn)呼吸窘迫惡化并防止肺纖維化，但效果不明顯。

8預(yù)防

8.1　疫苗的應(yīng)用[25]

對(duì)MERS-CoV的免疫策略尚處于早期研究階段，目前無獲批的 MERS-CoV疫苗。已有研究利用改造的牛痘病毒表達(dá)MERS-CoV刺突蛋白(spike protein，S 蛋白)，利用S蛋白制備的亞單位疫苗在小鼠體內(nèi)可誘導(dǎo)產(chǎn)生 MERS-CoV中和抗體。

8.2　最新的WHO建議[26]

8.2.1成員國WHO鼓勵(lì)所有成員國加強(qiáng)嚴(yán)重急性呼吸道感染(severe acute respiratory infection，SARI)的監(jiān)測，并對(duì)任何異常的SARI或肺炎病例進(jìn)行仔細(xì)回溯；要求成員國向WHO通報(bào)或確認(rèn)所有可能病例或確診病例；還鼓勵(lì)各國提高對(duì)MERS的認(rèn)識(shí)，并為旅客提供信息。

8.2.2醫(yī)務(wù)工作者感染防控措施對(duì)預(yù)防衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)內(nèi)可能出現(xiàn)的MERS-CoV傳播至關(guān)重要。向MERS疑似或確診病例提供醫(yī)護(hù)服務(wù)的衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，減少將病毒從感染患者傳給其他患者、醫(yī)務(wù)人員和探訪者的危險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)針對(duì)醫(yī)務(wù)人員開展感染防控技能教育和培訓(xùn)，并定期更新知識(shí)。

8.2.3其他人員下面的建議用以降低旅行者和與旅行相關(guān)的工作人員(包括運(yùn)輸人員和地勤人員)被病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)，并增加旅行者疾病的自我報(bào)告。

告知那些患有基礎(chǔ)性疾病(如糖尿病、慢性肺部疾病、免疫缺陷等)前往中東地區(qū)的旅行者，在旅行中會(huì)增加他們患病的風(fēng)險(xiǎn)，包括MERS。

告知出境旅行者和旅行團(tuán)一般旅行衛(wèi)生預(yù)防措施信息，包括流感和旅行者腹瀉等疾病信息，一般情況下這將降低感染的風(fēng)險(xiǎn)。具體的重點(diǎn)：經(jīng)常用肥皂和清水洗手(手不明顯臟時(shí)，可采用手搓)；堅(jiān)持食用好的食物，避免食用未煮熟的肉或在不衛(wèi)生條件下制作的食物，并在吃水果和蔬菜前恰當(dāng)清洗；保持良好的個(gè)人衛(wèi)生。

為所有組織前往中東地區(qū)的旅行者提供可用的健康咨詢信息，并將這些材料放在重要的位置(如旅行社或出發(fā)地點(diǎn))?？刹捎貌煌愋偷男畔鞑シ绞綄⑿畔鬟_(dá)給旅行者，如在飛機(jī)和船只上播報(bào)健康警報(bào)、掛橫幅、送小冊子，在國際入境口岸播放廣播公告等。旅行咨詢信息應(yīng)包括MERS-CoV的最新信息和指導(dǎo)旅行時(shí)如何避免疾病。

建議那些出現(xiàn)明顯急性呼吸道疾病并伴有發(fā)熱和咳嗽(嚴(yán)重到足以干擾一般日常活動(dòng))的旅行者，減少與他人接觸。咳嗽或打噴嚏時(shí)用紙巾遮住口鼻，用后將紙巾丟進(jìn)垃圾箱并洗手；如果不能做到，咳嗽或打噴嚏時(shí)應(yīng)對(duì)著自己上衣的袖子，而不是手。盡快向醫(yī)務(wù)人員報(bào)告。

建議從中東地區(qū)旅行歸來的旅行者，如果回來后2周內(nèi)發(fā)現(xiàn)有明顯急性呼吸道疾病并伴有發(fā)熱和咳嗽(嚴(yán)重到足以干擾一般日?；顒?dòng))，應(yīng)立刻就醫(yī)，并通知當(dāng)?shù)氐男l(wèi)生部門。

建議曾密切接觸過從中東地區(qū)歸來且出現(xiàn)明顯急性呼吸道疾病并伴有發(fā)熱和咳嗽(嚴(yán)重到足以干擾一般日常活動(dòng))的旅行者的人群，如果接觸后出現(xiàn)類似癥狀，要報(bào)告給當(dāng)?shù)匦l(wèi)生部門，以進(jìn)行MERS-CoV檢測。

提醒醫(yī)務(wù)人員和醫(yī)療機(jī)構(gòu)，注意從中東地區(qū)回來且伴有急性呼吸道疾病的旅行者感染MERS-CoV的可能性，特別是那些有發(fā)熱、咳嗽和肺器質(zhì)性疾病(肺炎或ARDS)的患者。如果臨床表現(xiàn)可能為MERS，應(yīng)根據(jù)WHO的病例定義開展MERS-CoV檢測，并采取感染防控措施。臨床醫(yī)師也要意識(shí)到免疫功能不全患者可能出現(xiàn)非典型表現(xiàn)。

參考文獻(xiàn)

[1]Bermingham A, Chand MA, Brown CS, Aarons E, Tong C, Langrish C, Hoschler K, Brown K, Galiano M, Myers R, Pebody RG, Green HK, Boddington NL, Gopal R, Price N, Newsholme W, Drosten C, Fouchier RA, Zambon M. Severe respiratory illness caused by a novel coronavirus, in a patient transferred to the United Kingdom from the Middle East, September 2012 [J]. Euro Surveill, 2012, 17(40): 20290.

[2]Zaki AM, van Boheemen S, Bestebroer TM, Fouchier RA. Isolation of a novel coronavirus from a man with pneumonia in Saudi Arabia [J]. N Engl J Med, 2012, 367(19): 1814-1820.

[3]WHO. Summary and risk assessment of current situation in Korea and China. MERS-CoV risk assessment [EB/OL][2015-06-17]. http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_ infections/risk-assessment-3june2015/en.

[4]Josset L, Menachery VD, Gralinski LE, Agnihothram S, Sova P, Carter VS, Yount BL, Graham RL, Baric RS, Katze MG. Cell host response to infection with novel human coronavirus EMC predicts potential antivirals and important differences with SARS coronavirus [J]. MBio, 2013, 4(3): e00113-e00165.

[5]Gierer S, Bertram S, Kaup F, Wrensch F, Heurich A, Kr?mer-Kühl A, Welsch K, Winkler M, Meyer B, Drosten C, Dittmer U, von Hahn T, Simmons G, Hofmann H, P?hlmann S. The spike protein of the emerging betacoronavirus EMC uses a novel coronavirus receptor for entry, can be activated by TMPRSS2, and is targeted by neutralizing antibodies[J]. J Virol, 2013, 87(10): 5502-5511.

[6]Raj VS, Mou HH, Smits SL, Dekkers DH, Mueller MA, Dijkman R, Muth DA, Zaki A, Fouchier RA, Thiel V, Drosten C, Rottier PJ, Osterhaus AD, Bosch BJ, Haagmans BL. Dipeptidyl peptidase 4 is a functional receptor for the emerging human coronavirus-EMC [J]. Nature, 2013, 495(7440): 251-254.

[7]Hemida MG, Perera RA, Wang P, Alhammadi MA, Siu LY, Li M, Poon LL, Saif L, Alnaeem A, Peiris M. Middle East respiratory syndrome (MERS) coronavirus seroprevalence in domestic livestock in Saudi Arabia, 2010 to 2013 [J]. Euro Surveill, 2013, 18(50): 20659.

[8]Perera RA, Wang P, Gomaa MR, El-Shesheny R, Kandeil A, Bagato O, Siu LY, Shehata MM, Kayed AS, Moatasim Y, Li M, Poon LL, Guan Y, Webby RJ, Ali MA, Peiris JS, Kayali G. Seroepidemiology for MERS coronavirus using microneutralisation and pseudoparticle virus neutralisation assays reveal a high prevalence of antibody in dromedary camels in Egypt, June 2013 [J]. Euro Surveill, 2013,18(36):pii=20574.

[9]Reusken CB, Haagmans BL, Müller MA, Gutierrez C, Godeke GJ, Meyer B, Muth D, Raj VS, Smits-De Vries L, Corman VM, Drexler JF, Smits SL, El Tahir YE, De Sousa R, van Beek J, Nowotny N, van Maanen K, Hidalgo-Hermoso E, Bosch BJ, Rottier P, Osterhaus A, Gortázar-Schmidt C, Drosten C, Koopmans MP. Middle East respiratory syndrome coronavirus neutralising serum antibodies in dromedary camels: a comparative serological study[J]. Lancet Infect Dis, 2013, 13(10): 859-866.

[10]Ithete NL, Stoffberg S, Corman VM, Cottontail VM, Richards LR, Schoeman MC, Drosten C, Drexler JF, Preiser W. Close relative of human Middle East respiratory syndrome coronavirus in bat, South Africa [J]. Emerg Infect Dis, 2013, 19(10): 1697-1699.

[11]Annan A, Baldwin HJ, Corman VM, Klose SM, Owusu M, Nkrumah EE, Badu EK, Anti P, Agbenyega O, Meyer B, Oppong S, Sarkodie YA, Kalko EK, Lina PH, Godlevska EV, Reusken C, Seebens A, Gloza-Rausch F, Vallo P, Tschapka M, Drosten C, Drexler JF. Human betacoronavirus 2c EMC/2012-related viruses in bats, Ghana and Europe [J]. Emerg Infect Dis, 2013, 19(3): 456-459.

[12]Breban R, Riou J, Fontanet A. Interhuman transmissibility of Middle East respiratory syndrome coronavirus: estimation of pandemic risk [J]. Lancet, 2013, 382(9893): 694-699.

[13]WHO. Middle East respiratory syndrome coronavirus(MERS-CoV)—Republic of Korea.Disease outbreak news[EB/OL][2015-06-17]. http://www.who.int/csr/don/06-june-2015-mers-korea/en.

[14]The Health Protection Agency (HPA)UK Novel Coronavirus Investigation Team. Evidence of person-to-person transmission within a family cluster of novel coronavirus infections,United Kingdom,February 2013 [J]. Euro Surveill, 2013, 18(11): 20427.

[15]Guery B, Poissy J, el Mansouf L, Séjourné C, Ettahar N, Lemaire X, Vuotto F, Goffard A, Behillil S, Enouf V, Caro V, Mailles A, Che D, Manuguerra JC, Mathieu D, Fontanet A, van der Werf S; MERS-CoV study group. Clinical features and viral diagnosis of two cases of infection with Middle East respiratory syndrome coronavirus: a report of nosocomial transmission [J]. Lancet, 2013, 381(9885): 2265-2272.

[16]Bialek SR, Allen D, Alvarado-Ramy F, Arthur R, Balajee A, Bell D, Best S, Blackmore C, Breakwell L, Cannons A, Brown C, Cetron M, Chea N, Chommanard C, Cohen N, Conover C, Crespo A, Creviston J, Curns AT, Dahl R, Dearth S, DeMaria A, Echols F, Erdman DD, Feikin D, Frias M, Gerber SI, Gulati R, Hale C, Haynes LM, Heberlein-Larson L, Holton K, Ijaz K, Kapoor M, Kohl K, Kuhar DT, Kumar AM, Kundich M, Lippold S, Liu L, Lovchik JC, Madoff L, Martell S, Matthews S, Moore J, Murray LR, Onofrey S, Pallansch MA, Pesik N, Pham H, Pillai S, Pontones P, Pringle K, Pritchard S, Rasmussen S, Richards S, Sandoval M, Schneider E, Schuchat A, Sheedy K, Sherin K, Swerdlow DL, Tappero JW, Vernon MO, Watkins S, Watson J; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). First confirmed cases of Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) infection in the United States, updated information on the epidemiology of MERS-CoV infection, and guidance for the public, clinicians, and public health authorities—May 2014 [J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2014, 63(19): 431-436.

[17]Assiri A, McGeer A, Perl TM, Price CS, Al Rabeeah AA, Cummings DA, Alabdullatif ZN, Assad M, Almulhim A, Makhdoom H, Madani H, Alhakeem R, Al-Tawfiq JA, Cotten M, Watson SJ, Kellam P, Zumla AI, Memish ZA; KSA MERS-CoV Investigation Team. Hospital outbreak of Middle East respiratory syndrome coronavirus [J]. N Engl J Med, 2013, 369(5): 407-416.

[18]Assiri A, Al-Tawfiq JA, Al-Rabeeah AA, Al-Rabiah FA, Al-Hajjar S, Al-Barrak A, Flemban H, Al-Nassir WN, Balkhy HH, Al-Hakeem RF, Makhdoom HQ, Zumla AI, Memish ZA. Epidemiological, demographic, and clinical characteristics of 47 cases of Middle East respiratory syndrome coronavirus disease from Saudi Arabia: a descriptive study [J]. Lancet Infect Dis, 2013, 13(9): 752-761.

[19]Drosten C, Seilmaier M, Corman VM, Hartmann W, Scheible G, Sack S, Guggemos W, Kallies R, Muth D, Junglen S, Müller MA, Haas W, Guberina H, R?hnisch T, Schmid-Wendtner M, Aldabbagh S, Dittmer U, Gold H, Graf P, Bonin F, Rambaut A, Wendtner CM. Clinical features and virological analysis of a case of Middle East respiratory syndrome coronavirus infection [J]. Lancet Infect Dis, 2013, 13(9): 745-751.

[20]Hijawi B, Abdallat M, Sayaydeh A, Alqasrawi S, Haddadin A, Jaarour N, Alsheikh S, Alsanouri T. Novel coronavirus infections in Jordan, April 2012: epidemiological findings from a retrospective investigation [J]. East Mediterr Health J, 2013, 19(Suppl 1): S12-S18.

[21]WHO. State of knowledge and data gaps of Middle East respiratory syndrome coronavirus [EB/OL][2015-06-17]. http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/en.

[22]Nowotny N, Kolodziejek J. Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) in dromedary camels, Oman, 2013 [J]. Euro Surveill, 2014, 19(16): 20781.

[23]Arabi YM, Arifi AA, Balkhy HH, Najm H, Aldawood AS, Ghabashi A, Hawa H, Alothman A, Khaldi A, Al Raiy B. Clinical course and outcomes of critically ill patients with Middle East respiratory syndrome coronavirus infection [J]. Ann Intern Med, 2014, 160(6): 389-397.

[24]Saad M, Omrani AS, Baig K, Bahloul A, Elzein F, Matin MA, Selim MA, Al Mutairi M, Al Nakhli D, Al Aidaroos AY, Al Sherbeeni N, Al-Khashan HI, Memish ZA, Albarrak AM. Clinical aspects and outcomes of 70 patients with Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a single-center experience in Saudi Arabia [J]. Int J Infect Dis, 2014, 29: 301-306.

[25]Chan JF, Lau SK, To KK, Cheng VC, Woo PC, Yuen KY. Middle East respiratory syndrome coronavirus: another zoonotic betacoronavirus causing SARS-like disease[J]. Clin Microbiol Rev, 2015, 28(2): 465-522.

[26]WHO. Frequently asked questions on Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV)[EB/OL][2015-06-12]. http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/faq/en.

[27]WHO. Clinical management of severe acute respiratory infections when novel coronavirus is suspected:What to do and what not to do [EB/OL][2015-06-17]. http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/technical-guidance-infection/en.

[28]de Wilde AH, Raj VS, Oudshoorn D, Bestebroer TM, van Nieuwkoop S, Limpens RW, Posthuma CC, van der Meer Y, Bárcena M, Haagmans BL, Snijder EJ, van den Hoogen BG. MERS-coronavirus replication induces severe in vitro cytopathology and is strongly inhibited by cyclosporin A or interferon-alpha treatment [J]. J Gen Virol, 2013, 94(Pt 8): 1749-1760.

[29]Falzarano D, de Wit E, Martellaro C, Callison J, Munster VJ, Feldmann H. Inhibition of novel β coronavirus replication by a combination of interferon-α2b and ribavirin [J]. Sci Rep, 2013, 3: 1686.

[30]Falzarano D, de Wit E, Rasmussen AL, Feldmann F, Okumura A, Scott DP, Brining D, Bushmaker T, Martellaro C, Baseler L, Benecke AG, Katze MG, Munster VJ, Feldmann H. Treatment with interferon-α2b and ribavirin improves outcome in MERS-CoV-infected rhesus macaques [J]. Nat Med, 2013, 19(10): 1313-1317.

[31]Omrani AS, Saad MM, Baig K, Bahloul A, Abdul-Matin M, Alaidaroos AY, Almakhlafi GA, Albarrak MM, Memish ZA, Albarrak AM. Ribavirin and interferon alfa-2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospective cohort study [J]. Lancet Infect Dis, 2014, 14(11): 1090-1095.

·特約專稿·

Corresponding author. CHEN Ming-Quan, E-mail: mingquanchen@fudan.edu.cn

The recent progress on clinical control for Middle East respiratory syndrome

CHEN Sheng-Sen, CHEN Ming-Quan

Department of Infectious Diseases, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China

Abstract:Middle East respiratory syndrome (MERS) is caused by MERS coronavirus (MERS-CoV). Most people with confirmed MERS-CoV infection develop to severe acute respiratory syndrome, and the severe patients may progress to kidney failure resulting in death. MERS was first reported in Saudi Arabia in 2012. So far, all the cases have been linked to over 20 countries in and near the Arabian Peninsula, which poses a great threat to global public health. Here the research progress on MERS clinical control is summarized.

Key words:Middle East respiratory syndrome; Middle East respiratory syndrome coronavirus; Clinical feature; Antiviral agent; Prevention and control

收稿日期：(2015-06-11)

通信作者：陳明泉