生長分化因子15與心力衰竭的相關(guān)研究進(jìn)展

崔圓 孫宏超 侯維娜 金大鵬 綜述 侯瑞田 金鳳表 審校

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河北 承德067000)

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生長分化因子15與心力衰竭的相關(guān)研究進(jìn)展

崔圓 孫宏超 侯維娜 金大鵬 綜述 侯瑞田 金鳳表 審校

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河北 承德067000)

生長分化因子15(growth differentiation factor 15，GDF-15)于1997年被發(fā)現(xiàn)，被命名為巨噬細(xì)胞抑制因子，可調(diào)控腫瘤生長，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。此后國外研究發(fā)現(xiàn)GDF-15還是一個(gè)重要的心血管保護(hù)因子，能抑制心室肥厚、心肌重塑和細(xì)胞凋亡[1]。同時(shí)，多項(xiàng)研究表明，在心肌缺血-再灌注損傷、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和壓力負(fù)荷的情況下，血清GDF-15濃度迅速升高，可為心力衰竭提供短期或長期獨(dú)立的預(yù)后信息。但是，GDF-15在心血管疾病中的作用機(jī)制仍不明確?，F(xiàn)對(duì)GDF-15與心力衰竭的相關(guān)研究進(jìn)行闡述，以了解GDF-15在心力衰竭未來應(yīng)用中的臨床價(jià)值。

1 GDF-15的生物學(xué)特性

GDF-15是一種相對(duì)分子質(zhì)量為120 000的分泌型蛋白，具有較高的組織特異性，在生理?xiàng)l件下，僅在胎盤和前列腺等少許組織中高表達(dá)，而在心肌等其他組織中低表達(dá)或不表達(dá)。但GDF-15也是一種應(yīng)激性蛋白，在缺氧或壓力負(fù)荷過重等情況下，GDF-15在心臟等器官中高表達(dá)，且血清水平也顯著上升。GDF-15的表達(dá)受多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控，以無活性的方式分泌，分泌出細(xì)胞后通過自分泌/旁分泌作用及Smad蛋白依賴和Smad蛋白非依賴兩種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮效應(yīng)。但GDF-15對(duì)心臟重塑的作用可能是雙重的，可由Smad 2/3或Smad 1途徑介導(dǎo)的抗心肌肥大作用，同時(shí)GDF-15也可促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞的生長和加強(qiáng)膠原沉積[1]。

2 GDF-15在心力衰竭中的作用機(jī)制

心力衰竭的主要發(fā)病機(jī)制之一是心肌病理性重構(gòu)，且導(dǎo)致心力衰竭進(jìn)展的關(guān)鍵過程一是心肌壞死的發(fā)生，二是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活所致的系統(tǒng)反應(yīng)，其中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)起著重要作用[2]。體外研究證明，細(xì)胞機(jī)械牽拉、血管緊張素Ⅱ、氧化應(yīng)激、缺血、缺氧均能誘導(dǎo)心肌細(xì)胞表達(dá)和分泌GDF-15上調(diào)。有研究發(fā)現(xiàn)GDF-15基因缺失的小鼠心臟會(huì)快速失代償，由肥厚轉(zhuǎn)為心力衰竭，GDF-15基因植入，可使已經(jīng)心力衰竭的心臟結(jié)構(gòu)和功能得到明顯逆轉(zhuǎn)和改善[3]。GDF-15基因腺病毒轉(zhuǎn)染或GDF-15重組蛋白干預(yù)體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞后，顯著抑制了血管緊張素Ⅱ刺激引起的細(xì)胞表面積增大及蛋白合成量增加。由此推斷，心力衰竭時(shí)心肌細(xì)胞高表達(dá)GDF-15，并通過旁分泌機(jī)制負(fù)反饋抑制心室重構(gòu)[4]。

另外，心力衰竭是一種炎癥綜合征，有研究顯示GDF-15能夠抑制巨噬細(xì)胞活化，還可抑制多形核白細(xì)胞浸潤，能夠直接干擾細(xì)胞因子信號(hào)途徑和白細(xì)胞整合素的激活，從而抑制過度炎性反應(yīng)的發(fā)生。因此，GDF-15在心力衰竭發(fā)生和發(fā)展中從神經(jīng)、內(nèi)分泌、炎癥等方面起到了抑制心室重構(gòu)的有利作用。有研究者[5]指出，GDF-15在心力衰竭病理生理發(fā)展過程中作用機(jī)制復(fù)雜，可能和其他因子相互影響，進(jìn)一步了解GDF-15的釋放在炎癥作用過程中起到的調(diào)節(jié)作用，有利于挖掘GDF-15作為疾病預(yù)后評(píng)估因子的價(jià)值。

3 GDF-15與心力衰竭的相關(guān)研究

目前，國內(nèi)外對(duì)血清GDF-15與心力衰竭關(guān)系進(jìn)行的臨床研究認(rèn)為，GDF-15有望成為心力衰竭新的生物標(biāo)志物，客觀評(píng)價(jià)心力衰竭的嚴(yán)重程度，并具有用于心力衰竭輔助診斷、危險(xiǎn)分層、預(yù)后評(píng)估及干預(yù)治療等方面的潛在價(jià)值[7]。Kempf等[8]通過對(duì)429例健康個(gè)體(平均年齡65歲)血清GDF-15水平的檢測(cè)，得到了目前較為公認(rèn)的GDF-15水平標(biāo)準(zhǔn)：<1 200 ng/L為正常范圍，1 200～1800 ng/L為輕度增高，>1 800 ng/L為明顯升高。

3.1 GDF-15與心力衰竭診斷

Wang等[9]的研究評(píng)估了GDF-15在心力衰竭進(jìn)展不同階段的潛在價(jià)值。結(jié)果表明GDF-15與心力衰竭階段呈正相關(guān)。在區(qū)分患者B階段心力衰竭(前臨床心力衰竭階段)曲線下面積為0.873(P<0.001)。因此說明，GDF-15濃度升高與心力衰竭的進(jìn)展階段密切相關(guān)，且具有篩選可能為B階段心力衰竭的作用。Kempf等[10]對(duì)455例慢性心力衰竭患者[平均年齡64歲，平均左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)為32%]進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，心力衰竭患者血清GDF-15水平明顯增高，并且與紐約心功能分級(jí)(NYHA)、人N端前腦鈉肽(NT-proBNP)呈正相關(guān)，且GDF-15水平的增高與左心室質(zhì)量指數(shù)、舒張末內(nèi)徑的增加和LVEF的減少明顯相關(guān)，且與左心室重構(gòu)程度之間具有獨(dú)立、顯著的相關(guān)性。研究者認(rèn)為在慢性心力衰竭患者中，GDF-15與腦鈉肽(BNP)均可反映心力衰竭的嚴(yán)重程度，并認(rèn)為血清GDF-15與BNP不僅可反映心功能狀態(tài)，而且兩者在慢性心力衰竭的病理生理過程中有一種相互影響的關(guān)系。

目前舒張性心力衰竭(即射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭，HFpEF)約占心力衰竭診斷的40%，而且相比于收縮性心力衰竭，其發(fā)病率、病死率及心血管事件的發(fā)生逐漸增長[11]。多項(xiàng)研究表明GDF-15水平與舒張功能障礙的超聲心動(dòng)圖多個(gè)指標(biāo)相關(guān)。Stahrenberg等[12]的研究將患者分為射血分?jǐn)?shù)減少組(HFREF)(n=86)和射血分?jǐn)?shù)正常組(HFNEF)(n=142)，并設(shè)健康對(duì)照組(n=188)進(jìn)行比較。結(jié)果表明GDF-15水平在HFNEF升高程度類似于HFREF，且均顯著高于對(duì)照組。并發(fā)現(xiàn)GDF-15水平與相關(guān)舒張功能的超聲心動(dòng)圖多個(gè)指標(biāo)，較差的6分鐘步行試驗(yàn)評(píng)估和較低的健康狀況調(diào)查問卷(SF-36)體格評(píng)分結(jié)果相關(guān)。總結(jié)出GDF-15水平與患者運(yùn)動(dòng)能力受損及生活質(zhì)量相關(guān)聯(lián)，GDF-15和NT-proBNP有著一樣好的診斷精確度，若兩者標(biāo)志物結(jié)合更能提高診斷的準(zhǔn)確性。Dinh等[13]的研究得出了類似結(jié)論，并發(fā)現(xiàn)GDF-15還與從站立到平臥的心排血量變化幅度相關(guān)。故研究者認(rèn)為GDF-15水平可區(qū)分無癥狀左室舒張功能障礙(LVDD)和正常的舒張功能患者。早期HFpEF[14]，即僅運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的心力衰竭的診斷主要依賴于運(yùn)動(dòng)中左室充盈壓水平的檢測(cè)，雖然GDF-15同BNP一樣在靜息狀態(tài)下的檢測(cè)受到限制，但不應(yīng)忽視其在運(yùn)動(dòng)時(shí)水平的檢測(cè)在早期HFpEF診斷方面帶來的潛在價(jià)值[15]。

此后，Baessler等[16]做了一項(xiàng)研究旨在評(píng)估NT-proBNP和GDF-15在肥胖癥患者HFpEF的預(yù)后意義，研究分析了207例病態(tài)肥胖者[身體質(zhì)量指數(shù)：(41±8)kg/m2]，其中HFpEF 88例，左室功能正常119例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)NT-proBNP與左室充盈壓參數(shù)無關(guān)。與此相反，HFpEF組GDF-15的中位數(shù)較非HFpEF組顯著增高[665 pg/mL(496～926 pg/mL)與451 pg/mL(392～679 pg/mL)，P<0.000 1]，且與左心室充盈壓參數(shù)E/E′、E′速度、E/A比值、等容舒張時(shí)間、逆轉(zhuǎn)肺靜脈心房收縮期血流的持續(xù)時(shí)間、左房大小顯著相關(guān)。應(yīng)用ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)GDF-15明顯高于NT-proBNP(0.74 vs 0.56，P<0.001)，說明GDF-15對(duì)HFpEF有較好的預(yù)測(cè)能力。因此，從上述臨床研究可看出，GDF-15有望成為心力衰竭診斷和預(yù)后判斷的生物標(biāo)志物；在肥胖的心力衰竭患者中，GDF-15較NT-proBNP更適宜作為心力衰竭的標(biāo)志物，兩者聯(lián)合檢測(cè)可提高心力衰竭的診斷分級(jí)。

3.2 GDF-15與心力衰竭預(yù)后

目前國內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)GDF-15是心力衰竭有效的預(yù)后生物標(biāo)志物[17]。Dirk等[18]對(duì)209例慢性心力衰竭患者[年齡(71±10)歲，73%男性，97%NYHAⅢ級(jí)]多項(xiàng)新生物標(biāo)志物進(jìn)行了研究，評(píng)估其預(yù)后能力。測(cè)量了循環(huán)NT-proBNP、GDF-15、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、半乳糖凝集素-3(Gal-3)和高敏肌鈣蛋白T(hs-TNT)的水平以及長期全因死亡率。ROC曲線下計(jì)算出的面積NT-proBNP為0.63，GDF-15為0.78，hs-CRP為0.66，Gal-3為0.68，hs-TNT為0.68(P均<0.01)。單因素分析每個(gè)標(biāo)志物都可預(yù)測(cè)全因死亡率。在多變量分析中，高濃度的GDF-15、hs-CRP、hs-TNT與全因死亡率獨(dú)立相關(guān)。在這項(xiàng)研究中，GDF-15是慢性心力衰竭患者預(yù)后評(píng)估的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)，甚至比NT-proBNP更強(qiáng)。

Izumiya等[19]測(cè)定了149例LVDD患者GDF-15水平，所有入選患者LVEF>50%，并加以追蹤心血管事件的發(fā)生，評(píng)估其在HFpEF中的潛在預(yù)后能力?；颊吒鶕?jù)是否存在心力衰竭分為HFpEF組和LVDD組。研究發(fā)現(xiàn)血清GDF-15水平HFpEF組(n=73)顯著高于LVDD組(n=76)[4 215 pg/mL(3 382～5 287 pg/mL) vs 3 091 pg/mL(2 487～4 217 pg/mL),P<0.000 1]。Kaplan-Meier曲線分析表明高GDF-15水平組有更高的心血管事件發(fā)生概率，Cox回歸模型分析示年齡、心房顫動(dòng)、BNP、GDF-15可作為主要終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。因此認(rèn)為GDF-15是HFpEF患者潛在有效的預(yù)后標(biāo)志物。

Eggers等[20]分別對(duì)1 004例70歲與813例75歲社區(qū)老年人進(jìn)行了平均隨訪8年的GDF-15濃度檢測(cè)，得出GDF-15水平和隨時(shí)間濃度增加的改變是社區(qū)老年人的死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)，GDF-15濃度隨年齡增加的改變，可能與心血管危險(xiǎn)因素、神經(jīng)體液的激活、炎癥及腎功能等有關(guān)。因此研究表明，GDF-15與心血管疾病及壽命相關(guān)的生理過程密切相關(guān)。

3.3 GDF-15與心力衰竭治療

血液生物標(biāo)志物水平有指導(dǎo)治療的作用，但GDF-15在心力衰竭管理和指導(dǎo)治療方面的價(jià)值還有待研究。在大型研究纈沙坦心力衰竭試驗(yàn)(Val-HeFT)的1 734例患者中[21]，于基線水平和在血管緊張素受體阻滯劑纈沙坦或安慰劑治療12個(gè)月時(shí)測(cè)定血清GDF-15水平，85%患者的GDF-15顯著增高(>1 200 ng/mL)。GDF-15基線水平與死亡的風(fēng)險(xiǎn)及首發(fā)疾病事件相關(guān)；在綜合多變量Cox回歸模型分析中，GDF-15是死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但與首發(fā)疾病事件無關(guān)；12個(gè)月時(shí)，安慰劑組和纈沙坦組的GDF-15水平均較基線同等程度增加；校正其他變量后，12個(gè)月時(shí)GDF-15的升高與未來病死率和首次疾病事件風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)；研究者認(rèn)為，GDF-15水平隨時(shí)間升高，可能反映了一個(gè)并未被Val-HeFT中處方的治療所完全解決的病理生理軸。盡管GDF-15和血管緊張素Ⅱ受體之間有某種聯(lián)系，但觀察到的風(fēng)險(xiǎn)和治療與纈沙坦之間沒有相互作用。因此，GDF-15在心力衰竭指導(dǎo)治療方面還有待進(jìn)一步研究。

Ahmad等[22]觀察了37例晚期心力衰竭患者經(jīng)過左心室輔助裝置機(jī)械治療前后多個(gè)血清指標(biāo)的水平變化，其中NT-proBNP、GDF-15、基質(zhì)裂解素、Gal-3和hs-CRP均在治療前后隨時(shí)間推移有所改善，但仍顯著異常。因此得出心力衰竭血清生物標(biāo)志物水平的變化，對(duì)心力衰竭治療效果有指導(dǎo)意義，但也指出需要有針對(duì)性地干預(yù)治療措施來減輕血清生物標(biāo)志物的異常，增加心肌恢復(fù)率。Peeters等[23]對(duì)622例慢性心力衰竭患者[(77±8)歲，76%NYHA分級(jí)≥3，80%LVEF≤45%)，進(jìn)行了BNP引導(dǎo)治療和癥狀引導(dǎo)治療的比較，結(jié)果得出NT-proBNP、GDF-15、hs-TnT和低水平的hs-CRP、胱抑素C與NYHA分級(jí)、水腫、頸靜脈擴(kuò)張和端坐呼吸弱相關(guān)，即生物標(biāo)志物和臨床的癥狀和體征弱相關(guān)，但NYHA跟患者合并癥和體征有很大關(guān)系。因此，研究者得出臨床評(píng)估似乎被生物標(biāo)志物水平影響，生物標(biāo)志物引導(dǎo)心力衰竭管理和治療還有待研究。

4 GDF-15與心血管藥物的相關(guān)研究

目前關(guān)于GDF-15與心血管藥物的相關(guān)研究較少。在大型研究纈沙坦心力衰竭試驗(yàn)(Val-HeFT)研究中顯示，GDF-15水平隨時(shí)間升高，其濃度并未因纈沙坦的治療而降低，故猜測(cè)GDF-15與纈沙坦之間沒有相互作用。PROVEIT-TIMI 22試驗(yàn)表明GDF-15水平與他汀類藥物治療的死亡風(fēng)險(xiǎn)及急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的心肌梗死事件無明顯相關(guān)性[24]。

5 結(jié)語

GDF-15與心力衰竭的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15作為來自心臟和心外的信號(hào)與心力衰竭的發(fā)生、進(jìn)展、預(yù)后息息相關(guān)。其若作為臨床生物標(biāo)志物，可有助于心力衰竭的診斷、危險(xiǎn)分層、預(yù)后評(píng)估并指導(dǎo)治療。另外GDF-15的分泌有助于心力衰竭的改善，因此有望成為心力衰竭的一種治療手段。但如何通過GDF-15所提供的信息用于監(jiān)測(cè)患者病情變化和制訂治療決策還需要更多的研究來闡述。對(duì)GDF-15的病理生理學(xué)的進(jìn)一步理解也許可促進(jìn)在心力衰竭中新的治療目標(biāo)的發(fā)現(xiàn)。

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Research Progress on Growth Differentiation Factor-15 Associated with Heart Failure

CUI Yuan,SUN Hongchao,HOU Weina,Jin Dapeng,HOU Ruitian,JIN Fengbiao

(DepartmentofCardiology,TheAffiliatedHospitalofChengdeMedicalCollege,Chengde067000,Hebei,China)

心力衰竭是心血管疾病的終末階段，其相關(guān)生物標(biāo)志物研究已受到廣泛關(guān)注。隨著對(duì)生長分化因子15病理生理學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)其與心力衰竭密切相關(guān)?，F(xiàn)通過對(duì)生長分化因子15生物學(xué)特性、在心力衰竭中的作用機(jī)制及與心力衰竭診斷、治療、預(yù)后等相關(guān)性方面進(jìn)行綜述，進(jìn)一步了解其可能作為新的生物標(biāo)志物，對(duì)臨床工作有一定指導(dǎo)作用。

生長分化因子15；心力衰竭；生物標(biāo)志物；相關(guān)性

Heart failure is the end stage of cardiovascular diseases and its related biomarkers have attracted widespread attention. The pathophysiology of growth differentiation factor 15(GDF-15) is closely related to heart failure. This article reviews the biological characteristics of GDF-15, and its association with heart failure in the mechanism, diagnosis, therapy, prognosis and other aspects. As a new biomarker，GDF-15 can be used to enhance the efficiency of clinical practice in heart failure.

growth differentiation factor 15;heart failure;biomarker;correlation

崔圓(1988—)，住院醫(yī)師，在讀碩士，主要從事心力衰竭臨床相關(guān)研究。Email:1109765002@qq.com

侯瑞田，主任醫(yī)師，主要從事心血管病臨床相關(guān)研究。Email:hrt65@sohu.com

1004-3934(2015)06-0759-05

R541.6

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.06.026

2015-05-16