線粒體功能異常在糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制中的作用

楊沫 綜述 姜文錫 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊830011)

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線粒體功能異常在糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制中的作用

楊沫 綜述 姜文錫 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊830011)

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是常見的慢性病之一，根據(jù)2010年國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation,IDF)發(fā)布的數(shù)據(jù)，全世界有近3.66億人患有DM，預(yù)計(jì)在2010～2030年的20年間，發(fā)展中國家DM患者數(shù)量將增長69%[1]。隨著DM發(fā)病率的不斷增高，繼發(fā)于DM的心血管并發(fā)癥逐步引起人們的注意，其中糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)成為導(dǎo)致DM患者死亡的重要原因。1972年，Rubler等提出了“糖尿病心肌病”這一概念，隨后這一概念被許多流行病學(xué)家及臨床醫(yī)師廣泛使用。

目前公認(rèn)的DCM臨床定義為，除外其他明顯原因所致心肌病變(如冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓病、先天性心臟病等)，DM患者存在的心臟舒張及收縮功能障礙。為了探討DCM的發(fā)病機(jī)制，人們進(jìn)行了大量臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，目前已經(jīng)明確的機(jī)制包括晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products, AGEs)的產(chǎn)生、細(xì)胞壞死、炎性反應(yīng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、Ca2+調(diào)節(jié)受損、心肌脂質(zhì)超負(fù)荷、底物利用率的改變、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、微小RNA(micro-RNA)、氧化應(yīng)激及線粒體功能障礙等。這些機(jī)制共同作用，促進(jìn)DCM的發(fā)生，并在臨床上首先表現(xiàn)為心肌肥厚及舒張功能障礙。盡管目前尚不能明確地闡述各個(gè)因素對(duì)于DCM的具體機(jī)制，但研究發(fā)現(xiàn)，線粒體功能障礙是DCM的重要機(jī)制之一，是目前研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)。結(jié)合相關(guān)研究，重點(diǎn)探討DCM病程中線粒體功能異常。

1 線粒體與Ca2+調(diào)節(jié)異常

線粒體是產(chǎn)能細(xì)胞器，也是較大的鈣存儲(chǔ)器，Ca2+在心肌舒縮過程中起著關(guān)鍵作用。心臟收縮時(shí)，肌漿網(wǎng)釋放游離Ca2+與肌鈣蛋白C結(jié)合，并引起相關(guān)復(fù)合物的構(gòu)象改變，導(dǎo)致心肌收縮，而在舒張期，Ca2+被重新分布到肌漿網(wǎng)使心肌舒張。離體線粒體中存在大量Ca2+累積，因此線粒體在鈣自穩(wěn)平衡中起到重要的作用。當(dāng)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷時(shí)，可能會(huì)引起線粒體內(nèi)Ca2+超載、氧化磷酸化過程受損以及氧自由基產(chǎn)物增加。一部分的Ca2+由鈉鈣交換體、肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶[sarco(endo) plasmic reticulum calcium-ATPase, SERCA]、線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)體等機(jī)制泵出。高糖狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷，當(dāng)線粒體周圍的Ca2+濃度上升到協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合力的范圍時(shí)，Ca2+即通過轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入線粒體內(nèi)，這是一種保護(hù)性機(jī)制。然而，長期DM狀態(tài)下，心肌細(xì)胞器內(nèi)Ca2+超負(fù)荷可導(dǎo)致呼吸作用及氧化磷酸化(oxidative phosphorylation, OXPHOS)受損、Ca2+的攝入能力減低。DM患者的鈣釋放通道(或稱ryanodine受體，RyR)和SERCA通道均有失調(diào)。FK506結(jié)合蛋白是RyR的穩(wěn)定劑，Yaras等[2]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)K506與DCM有關(guān)。Luo等[3]最近研究發(fā)現(xiàn)，線粒體氧化劑可致多功能酶和Ca2+依賴鈣調(diào)蛋白的蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)發(fā)生氧化，他們對(duì)DM大鼠使用線粒體抗氧化劑MitoTEMPO進(jìn)行治療，結(jié)果顯示氧化的CaMKⅡ水平降低。盡管目前的研究已經(jīng)證實(shí)DCM心肌細(xì)胞中線粒體功能異?？梢杂绊慍a2+調(diào)控，但其確切機(jī)制尚不能完全說明。但是，根據(jù)目前的研究結(jié)果，可以考慮應(yīng)用特殊的藥物來對(duì)調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)的蛋白進(jìn)行干預(yù)，從而延緩DCM的進(jìn)程。

2 線粒體與氧化應(yīng)激增加

氧化應(yīng)激是DCM代謝障礙的共同特點(diǎn)。一般認(rèn)為，氧化應(yīng)激與過剩的脂質(zhì)和增加的線粒體脂肪酸氧化速率相關(guān)，然而，較高的脂肪酸氧化速率并不能導(dǎo)致活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)過度生成，這意味著其他方面的線粒體結(jié)構(gòu)及功能紊亂一定參與其中。線粒體是ROS的主要來源，細(xì)胞中近90%的ROS來自線粒體呼吸作用。人們對(duì)冠狀動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)后的DM及非DM患者的心房肌細(xì)胞施行分離并進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，DCM患者線粒體OXPHOS產(chǎn)生ATP的效率降低、ROS生成增加[4]。

高糖狀態(tài)下，除脂質(zhì)代謝和葡萄糖自身氧化外，ROS可由線粒體產(chǎn)生[5]。過多的ROS可通過氧化作用直接破壞蛋白質(zhì)，同時(shí)，脂質(zhì)可被氧化成有害的脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)物，進(jìn)而破壞蛋白質(zhì)及磷酸酯。ROS也參與線粒體及核DNA損傷，可使DNA鏈斷裂，激活多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PRAP)，PRAP過度激活可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸耗竭，從而使細(xì)胞內(nèi)氧化還原反應(yīng)進(jìn)一步失衡，形成惡性循環(huán)。許多研究證明，在2型DM患者心臟及1型和2型DM動(dòng)物模型心肌中均發(fā)現(xiàn)線粒體H2O2、脂類過氧化物產(chǎn)物增加和蛋白質(zhì)變性等變化[4]。此外，ROS的增加還會(huì)導(dǎo)致活性氮自由基(reactive nitrogen species, RNS)生成增加。Pham等[6]最近研究表明，DM患者心肌細(xì)胞線粒體呼吸及磷酸化效能較健康人低，缺氧狀態(tài)下，DCM線粒體所消耗的ATP量與健康狀態(tài)相同，因此在復(fù)氧時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)更為嚴(yán)重的ATP缺乏。

綜上所述，氧化應(yīng)激在DCM病程中發(fā)揮著重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，錳超氧化物歧化酶過度表達(dá)、Nfr2基因、α硫辛酸、輔酶Q10均有抗氧化、減少線粒體ROS、改善心功能等作用[7-8]。

3 線粒體DNA遺傳學(xué)改變

線粒體有兩個(gè)重要特征：雙層膜狀結(jié)構(gòu)和線粒體DNA(mtDNA)。研究表明，DM及其并發(fā)癥與線粒體遺傳學(xué)改變有一定的聯(lián)系。mtDNA突變是胰島β細(xì)胞功能缺陷因素之一，并且在糖毒性和脂毒性共同作用下形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致DM及其并發(fā)癥的發(fā)展。OXPHOS系統(tǒng)由五個(gè)多亞基復(fù)合物(CⅠ～CⅤ)組成，這些復(fù)合物由核DNA(nDNA)及mtDNA的92個(gè)不同的結(jié)構(gòu)蛋白所編碼，目前已經(jīng)確定其中32個(gè)nDNA，這32個(gè)nDNA可編碼有功能的OXPHOS組裝因子，并介導(dǎo)OXPHOS的生物生成。人類結(jié)構(gòu)基因及組裝基因的突變，以及mtDNA基因的修復(fù)、復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯，均可致OXPHOS紊亂[9]，同時(shí)，細(xì)胞核或mtDNA編碼的OXPHOS多態(tài)性可能會(huì)導(dǎo)致線粒體功能異常，由此推斷，nDNA及mtDNA遺傳學(xué)改變的共同作用可能影響DCM的發(fā)生及發(fā)展。一些針對(duì)歐洲人群及猶太人的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，不同mtDNA單倍體與DCM、DM視網(wǎng)膜病變、DM腎病等DM并發(fā)癥之間有著密切聯(lián)系[10-11]。Chen等[12]研究證明，OXPHOS復(fù)合物I(mt-Nd2α)基因多態(tài)性可以抵抗1型DM模型中細(xì)胞毒性T細(xì)胞及腫瘤壞死因子介導(dǎo)的β細(xì)胞受損，因此，考慮mt-Nd2α基因突變可能減少ROS的產(chǎn)生，從而抑制β細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡。Nod樣受體P3(Nod-like receptor P3,NLRP3)炎性小體是模式識(shí)別受體家族中Nod樣受體亞家族成員之一，Luo等[13]最近研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎性小體可促進(jìn)DCM的發(fā)展，而NLRP3基因沉默可以減輕DCM大鼠模型的心肌病變。線粒體可通過釋放ROS激活NLRP3炎性小體，當(dāng)各種原因?qū)е耺tRNA突變時(shí)，線粒體出現(xiàn)功能異常，可能過度釋放ROS導(dǎo)致NLRP3異常增多，因此基于NLRP3基因或mtDNA等基礎(chǔ)上的基因靶向治療對(duì)于DCM可能有著突破性意義。

4 線粒體與胰島素抵抗

胰島素是胰腺β細(xì)胞分泌的降糖物質(zhì)，胰島素抵抗是DM發(fā)生的重要機(jī)制之一。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，2型DM肝臟中肝線粒體功能異常與胰島素抵抗之間存在著一定聯(lián)系[14]。目前已經(jīng)有一些關(guān)于1型DM心肌線粒體的研究，但對(duì)于2型DM的相關(guān)研究尚不足，因此，在DCM中，線粒體功能異常與胰島素抵抗之間是否存在著明確的關(guān)系，還沒有充足的證據(jù)。最早的兩個(gè)研究來自從db/db DM大鼠心肌細(xì)胞中分離出來的線粒體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，線粒體存在氧化代謝異常及丙酮酸脫氫酶活性減低[15]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受損可影響線粒體呼吸作用，同時(shí)發(fā)現(xiàn)缺乏胰島素受體的大鼠心肌細(xì)胞解偶聯(lián)呼吸減少[16]。然而，線粒體在胰島素抵抗過程中的確切機(jī)制仍不明確，因此，需要更多的動(dòng)物模型及臨床相關(guān)研究結(jié)果來補(bǔ)充此領(lǐng)域的一些盲點(diǎn)。

5 自噬作用及線粒體自噬

細(xì)胞自噬是細(xì)胞依賴溶酶體對(duì)蛋白質(zhì)和細(xì)胞器進(jìn)行降解的一條重要途徑，是真核細(xì)胞特有的生命細(xì)胞。生理狀態(tài)下，細(xì)胞自噬是細(xì)胞清除體內(nèi)損傷線粒體和維持自身穩(wěn)態(tài)的一種適應(yīng)性機(jī)制，可以清除體內(nèi)受損的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等，對(duì)于保持正常心臟結(jié)構(gòu)和功能有著重要意義[17]。DM時(shí)，由于氧化應(yīng)激、蛋白及脂類氧化物水平增加、能量平衡受損等因素，細(xì)胞自噬對(duì)于維持心肌細(xì)胞則起到更重要的作用。然而，2型DM模型的相關(guān)研究結(jié)果表明，自噬作用在DM心臟損傷中并未起到應(yīng)有的保護(hù)性作用。高糖狀態(tài)下，異常自噬作用可以使心肌細(xì)胞受損，從而影響心臟結(jié)構(gòu)和功能。一些研究發(fā)現(xiàn)，1型及2型DM大鼠模型和一些代謝綜合征模型的心肌細(xì)胞中，自噬作用受到抑制[18-22]，提示抑制自噬作用可能會(huì)導(dǎo)致DCM。Okazaki等[23]對(duì)動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)，自噬作用在雄性表現(xiàn)更為活躍，這個(gè)結(jié)果與Framingham心臟研究的結(jié)論相吻合，可能解釋了女性DCM的患病率較男性高的原因。線粒體自噬是一種選擇性自噬作用，受到各種因子的精密調(diào)節(jié)，高糖狀態(tài)下心肌細(xì)胞線粒體自噬受到抑制，激活動(dòng)力相關(guān)蛋白-1可以抑制分裂，從而抑制線粒體自噬，這表明線粒體自噬與線粒體分裂密切相關(guān)[24]。

線粒體自噬作用是由各種細(xì)胞因子及酶類等共同參與的過程，目前關(guān)于其分子機(jī)制尚不明確，而細(xì)胞自噬及線粒體自噬的機(jī)制對(duì)于DCM有著指導(dǎo)意義，靶向針對(duì)線粒體自噬機(jī)制各環(huán)節(jié)的治療具有廣闊前景。

6 其他

DCM線粒體功能異常還表現(xiàn)在其他方面，如能量代謝異常、程序性細(xì)胞死亡等。心肌是一個(gè)高耗能的器官，線粒體約占其體積的40%。線粒體內(nèi)膜中存在解偶聯(lián)蛋白，可以消除線粒體內(nèi)膜跨膜電化學(xué)梯度，從而使線粒體ATP合成受到抑制。研究發(fā)現(xiàn)，db/db小鼠心肌細(xì)胞線粒體解偶聯(lián)增加，導(dǎo)致能量代謝異常。線粒體結(jié)構(gòu)及功能異常也可能導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡。研究表明，鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DM大鼠模型心肌細(xì)胞中心磷脂含量明顯降低[25]。心磷脂是線粒體內(nèi)膜的特征性物質(zhì)，它除了保證線粒體內(nèi)膜流動(dòng)性外，還可參與線粒體程序性細(xì)胞死亡。當(dāng)線粒體發(fā)生ROS，ROS生成增加時(shí)，心磷脂可受到損傷，進(jìn)而影響線粒體膜流動(dòng)性，破壞線粒體膜電子傳遞鏈，從而抑制線粒體OXPHOS，促進(jìn)程序性細(xì)胞死亡[26]。線粒體內(nèi)Ca2+超載和ROS增加等因素也參與程序性細(xì)胞死亡，而心肌程序性細(xì)胞死亡可能為DCM的重要機(jī)制之一。此外，線粒體的代謝記憶現(xiàn)象也是目前的研究熱點(diǎn)，是DM視網(wǎng)膜的病變機(jī)制之一，而代謝記憶現(xiàn)象與DCM的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

7 結(jié)語

DM是獨(dú)立的心血管危險(xiǎn)因素，DCM是影響DM患者預(yù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。影響DCM發(fā)生及發(fā)展的機(jī)制多種多樣，目前人們已經(jīng)明確線粒體結(jié)構(gòu)及功能異常是DCM的重要機(jī)制之一。線粒體是心肌細(xì)胞的重要能量來源，當(dāng)線粒體受損時(shí)，可致心功能不全。本文陳述了影響DCM的線粒體相關(guān)機(jī)制。然而，這些機(jī)制并非相互獨(dú)立，而是互相影響、共同作用導(dǎo)致心臟舒張及收縮功能不全、心肌纖維化等病理改變，從而促進(jìn)DCM病程的進(jìn)展。目前，基于線粒體的DCM機(jī)制的研究已經(jīng)成為一個(gè)熱點(diǎn)領(lǐng)域，然而，該領(lǐng)域的大多數(shù)研究以動(dòng)物模型為研究對(duì)象，需要更多的以臨床患者為研究對(duì)象的相關(guān)研究，而DCM機(jī)制的研究最終應(yīng)服務(wù)于臨床治療。

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Mitochondrial Dysfunction of Diabetic Cardiomyopathy

YANG Mo, JIANG Wenxi

(TheFifthAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011,Xinjiang,China)

糖尿病是一種代謝性疾病，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖尿病心肌病是獨(dú)立于冠狀動(dòng)脈疾病和高血壓的糖尿病并發(fā)癥之一，是一種多因素所致的復(fù)雜疾病，可導(dǎo)致較高的發(fā)病率及病死率。線粒體占心肌細(xì)胞中體積的35%～40%，心肌活動(dòng)所需95%的ATP均由線粒體產(chǎn)生。當(dāng)線粒體受損時(shí)，心臟功能可能隨之出現(xiàn)異?！，F(xiàn)對(duì)線粒體功能異常在糖尿病心肌病中作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

糖尿病心肌??；線粒體；氧化應(yīng)激；自噬

Diabetes mellitus is a metabolic syndrome that increases the risk of cardiovascular disease. Diabetic cardiomyopathy is one of its complications and independent of coronary artery disease and hypertension,and becomes a major cause of morbidity and mortality in those suffering from diabetes mellitus. It is a complex disease caused by multiple factors. Mitochondria occupy 35%～40% of cardiomyocyte volume and supply almost 95% of ATP. When they are impaired, the heart function may become disordered. This review provides an overview of mitochondrial dysfunction in the mechanism of pathogenesis of diabetic cardiomyopathy.

diabetic cardiomyopathy；mitochondria；oxidative stress;autophagy

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金(2012211A033)

楊沫(1990—)，在讀碩士，主要從事心肌病相關(guān)研究。Email:momo90126@yahoo.cn

姜文錫(1972—)，主任醫(yī)師，博士，主要從事高血壓相關(guān)研究。Email: jiangwenxi777@hotmail.com

1004-3934(2015)06-0731-04

R587.2

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.06.019

2015-06-05

2015-08-07