高原環(huán)境血小板的變化及其作用機(jī)制探討

邱義穩(wěn)，宋 航，趙 婕，楊艷麗，范世偉，江小瑜，鐘大平

從醫(yī)學(xué)角度講， 高原系指海拔3000 m 以上的高地，而5000 m 以上為特高海拔高原。 眾所周知，低氧是高原環(huán)境中紅細(xì)胞增多癥的重要誘發(fā)因素[1]。 然而，作為一種極端的生存環(huán)境， 高原環(huán)境除了會(huì)降低動(dòng)脈血氧分壓導(dǎo)致明顯的血流動(dòng)力學(xué)變化外， 對(duì)其他系統(tǒng)也會(huì)產(chǎn)生重大影響[2]。研究證明，高原環(huán)境與視網(wǎng)膜出血[3]、高原肺水腫[4]和高原腦水腫之間有密切關(guān)系， 高原低壓低氧及脫水可能增加靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[5]。 Anand 等[6]發(fā)現(xiàn)，在高原環(huán)境中，發(fā)生自發(fā)性血管栓塞的幾率是平原的30 倍。 其他研究也證實(shí)， 高原環(huán)境與深靜脈或動(dòng)脈血栓形成之間有關(guān)[7]。 血小板的活化是血栓形成過(guò)程中的重要步驟，因此，探討高原環(huán)境中血小板變化所涉及的機(jī)制具有重大意義。 雖然大多數(shù)研究認(rèn)為高原環(huán)境缺氧是引起血小板減少癥的原因[8]，然而目前關(guān)于血小板數(shù)目在高原環(huán)境中變化并無(wú)統(tǒng)一定論[9]，血小板增加、不變、減少均有報(bào)道。 本綜述旨在提供一個(gè)全面系統(tǒng)的分析總結(jié)， 以期對(duì)臨床工作及后續(xù)研究提供參考。

1 高原環(huán)境與促血小板生成素變化

促血小板生成素（TPO）對(duì)巨核細(xì)胞發(fā)育具有重要作用[10]，它能促使巨核細(xì)胞體積增大及數(shù)量增加，刺激血小板特異性標(biāo)記物（CD41 和CD61）的表達(dá)，盡管它并不會(huì)立即導(dǎo)致血小板從巨核細(xì)胞釋放，但最終會(huì)增加血漿中血小板的濃度。 因此，研究高原環(huán)境中TPO 濃度的變化，可為血小板數(shù)目變化提供依據(jù)。一項(xiàng)涉及玻利維亞空軍志愿者的研究表明，在海拔3600 m 處停留48 h 及1 w 后，受試者血小板出現(xiàn)持續(xù)而明顯的升高， 而血清中TPO 水平則下降，因此認(rèn)為，高原環(huán)境中血小板的生成與TPO 無(wú)關(guān)。然而，Hartmann 等[11]研究表明，在海拔1000～1800 m 生活1～2 w 受試者中，TPO 水平與血小板數(shù)目同步增加， 而且兩者之間成正相關(guān)。有報(bào)道1 例自身免疫性血小板減少癥患者，在海拔1800 m 的環(huán)境中休假3 w 后，血小板恢復(fù)正常，由此推測(cè)，高海拔環(huán)境會(huì)通過(guò)TPO 誘導(dǎo)血小板生成增多[12]。 另外，Nakanishi 等將大鼠暴露于模擬5500 m 高原環(huán)境的低壓艙中， 發(fā)現(xiàn)5 d 后其血小板數(shù)目明顯降低，由此認(rèn)為，低氧低壓為血小板減少的主要原因。他同時(shí)發(fā)現(xiàn)，TPO mRNA 水平在暴露于低壓缺氧環(huán)境后的0.5～3 d 減少， 但在第5 d 或7 d 恢復(fù)正常。 血小板數(shù)目和TPO mRNA 水平的變化并不同步， 從而認(rèn)為T(mén)PO 不是造成低壓低氧誘導(dǎo)的血小板減少癥的原因。 上述研究結(jié)果提示，在海拔3000 m 以下的環(huán)境中，TPO 似乎參與了血小板改變的過(guò)程，而在3000 m 以上的高原環(huán)境中，TPO 的變化與血小板可能并沒(méi)有直接關(guān)系。 因此，TPO 是否參與高海拔環(huán)境中血小板數(shù)目改變目前仍不清楚，可能與受試者或動(dòng)物暴露于高海拔環(huán)境的速度、高度和停留時(shí)間有關(guān)。

2 低氧條件下巨核細(xì)胞生成

巨核細(xì)胞是血小板的前體細(xì)胞，其發(fā)育、成熟，破裂出核后形成盤(pán)狀血小板[13]。 在缺氧條件下，對(duì)巨核細(xì)胞的研究和探索有助于理解高原環(huán)境是如何影響血小板的改變。Lebedeva 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，急性和慢性缺氧對(duì)巨核細(xì)胞生成的影響不同，前者增加較幼稚血小板的生成，而后者增加成熟血小板的生成，兩者均促進(jìn)巨核細(xì)胞的增殖和分化。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧狀態(tài)下，巨核系- 紅系祖細(xì)胞增加，而粒系- 巨噬系祖細(xì)胞下降[15]。 另外兩項(xiàng)研究利用從臍帶血分離的CD34pos 細(xì)胞， 在濃度為0 和20%有氧條件下進(jìn)行24 h 的體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)巨核系祖細(xì)胞的集落形成未受影響[16-17]。 然而，這并不能說(shuō)明巨核細(xì)胞的生成不受缺氧的影響，因?yàn)镾axonhouse 等[17]在1%、5%、20%氧濃度體外培養(yǎng)10～12 d 的共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)， 在低氧環(huán)境中會(huì)致巨核細(xì)胞集落形成減少， 表明缺氧對(duì)巨核細(xì)胞的成熟有間接抑制作用。Bradford[18]認(rèn)為，短期缺氧造成巨核細(xì)胞生成增加，而長(zhǎng)期缺氧會(huì)使巨核細(xì)胞成熟障礙，使巨核細(xì)胞數(shù)目下降。 總之，上述缺氧的研究也未展現(xiàn)出一致的結(jié)果， 可能與受試者或動(dòng)物暴露于缺氧的時(shí)間及濃度有關(guān)， 急性缺氧可能會(huì)造成巨核細(xì)胞的短暫增加及較原始的幼稚血小板的生成， 長(zhǎng)期缺氧會(huì)造成巨核細(xì)胞成熟障礙及成熟血小板的生成。 因此，高原環(huán)境對(duì)巨核細(xì)胞生成的影響需要更多研究工作， 以確認(rèn)高原低氧環(huán)境對(duì)巨核細(xì)胞生成的影響。

3 紅細(xì)胞增多與血小板減少

高原環(huán)境致紅細(xì)胞增多已成為大家的共識(shí)。有研究認(rèn)為，紅細(xì)胞和血小板的前體細(xì)胞存在著競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系（稱(chēng)為干細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)）。 McDonald 等[19]證實(shí)了長(zhǎng)時(shí)間（超過(guò)7 d）大劑量（共80 U）的促紅細(xì)胞生成素（EPO）會(huì)造成紅細(xì)胞增加及血小板減少。 并且通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，高原環(huán)境中存在類(lèi)似的生化改變和臨床數(shù)據(jù)，得出紅系和巨核系有共同的前體細(xì)胞的假說(shuō)[20]。 此外，有人觀(guān)察到，紅細(xì)胞增多癥的患者或小鼠會(huì)出現(xiàn)血小板持續(xù)和顯著降低。 Kojima[21]也發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞增多的患者出現(xiàn)周期性血小板減少，可能與造血干細(xì)胞池的不穩(wěn)定有關(guān)。Kauppi 等[22]建立了HBB-B2 基因的小鼠模型，也是高水平的EPO 突變模型，并發(fā)現(xiàn)了該模型特征性的紅細(xì)胞增多及血小板減少。 因此，干細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的理論為在高原環(huán)境中血小板改變提供了一個(gè)合理的解釋?zhuān)_切的分子機(jī)制仍需要進(jìn)一步探索。

4 小結(jié)

低氧低壓的高原環(huán)境會(huì)引起一系列的病理生理變化，如視網(wǎng)膜出血、肺水腫、血栓栓塞性疾病等，其中紅細(xì)胞增多最為普遍。 但該環(huán)境下血小板的變化缺乏共識(shí)，血小板增高、不變、降低均有報(bào)道，且不同研究之間得出的結(jié)論差異較大，并且各項(xiàng)研究均缺乏深入的機(jī)制探討，因此，很難說(shuō)上述提及的某一方面是高原環(huán)境中血小板改變的關(guān)鍵因素。因?yàn)楦咴h(huán)境下機(jī)體的適應(yīng)性反應(yīng)是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的過(guò)程[23]，上述提及的各個(gè)因素都參與了血小板變化的調(diào)節(jié)。 值得一提的是，有研究者將缺氧分為短期和長(zhǎng)期的高原缺氧[18]，對(duì)大鼠[24]、小鼠[25]以及兔[26]進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)短期缺氧引起血小板增多，長(zhǎng)期缺氧造成血小板降低。 該研究結(jié)果在一定程度上解釋了各研究結(jié)論不同的原因，即不同研究之間所涉及的缺氧時(shí)間可能存在較大差異，導(dǎo)致最終結(jié)果不同。當(dāng)然，也不排除其他原因的存在。值得注意的是， 有研究者根據(jù)高原環(huán)境中TPO 和血小板數(shù)目的非平行關(guān)系，得出血小板減少不受TPO 影響的結(jié)論似乎欠妥，因?yàn)樵贙aushansky[10]的綜述中提到，血小板減少癥可以出現(xiàn)在TPO mRNA 水平正常的動(dòng)物中， 而且血小板本身就可以負(fù)反饋調(diào)節(jié)TPO， 這意味著在TPO 和血小板生成之間存在復(fù)雜的相互調(diào)節(jié)關(guān)系，Kuter 等[27]證實(shí)了兩者存在著廣泛的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)。此外，在人類(lèi)和某些動(dòng)物中，TPO 不能立即增加血小板的生成，要在第3～5 d 后才能使血小板增加。 因此，TPO 和血小板的不平行變化不能排除前者對(duì)后者改變的作用及影響。

總之， 高原環(huán)境中血小板數(shù)目變化情況仍存在爭(zhēng)議，由于高原環(huán)境中影響血小板生成的因素眾多，包括機(jī)體進(jìn)入高原環(huán)境的速度、高度、停留時(shí)間和是否世居者等。 因此，不難理解各項(xiàng)研究結(jié)果之間存在的巨大差異。 另一方面，高原環(huán)境血小板生成的調(diào)控是一個(gè)極其復(fù)雜的、動(dòng)態(tài)的過(guò)程，今后的研究應(yīng)區(qū)別機(jī)體的急性反應(yīng)與慢性適應(yīng)性習(xí)服情況的不同。

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