中藥逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADM細(xì)胞多藥耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展*

曾青青，王　鵬，潘桂湘，王曉明，王春華

中藥逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADM細(xì)胞多藥耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展*

曾青青1，2，王鵬1，2，潘桂湘1，王曉明1，王春華1

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津市現(xiàn)代重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室-省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，天津300193；2.天津國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院，天津300457）

乳腺癌細(xì)胞（MCF-7/ADM）的多藥耐藥性（MDR）是導(dǎo)致抗腫瘤藥物臨床化療失敗的主要原因?，F(xiàn)認(rèn)為細(xì)胞中的P-gp、Bcl-2、GST-π、TopoⅡ等蛋白可能與乳腺癌的多藥耐藥相關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，不少中藥能夠下調(diào)MDR1 mRNA和/或P-gp的表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADM細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的多藥耐藥性，提高耐藥細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性。主要對(duì)MCF-7/ADM細(xì)胞的多藥耐藥機(jī)制及有逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADM多藥耐藥作用的中藥進(jìn)行了綜述。

中藥；MCF-7/ADM；多藥耐藥；P-gp

DOI：10.11656/j.issn.1672-1519.2014.04.15

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率占各種惡性腫瘤的7%～10%，已逐漸成為威脅婦女健康的主要疾病之一［1-2］。臨床上治療乳腺癌的抗腫瘤藥容易產(chǎn)生耐藥性，經(jīng)研究認(rèn)為可能與細(xì)胞中的P-gp、Bcl-2、GST-π、TopoⅡ等蛋白相關(guān)。人們發(fā)現(xiàn)不少中藥成分、中藥提取物、中藥復(fù)方等，在逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞（MCF-7/ADM）的多藥耐藥方面具有很好藥效，這可能與中藥具有多組分、多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)有關(guān)。

1　MCF-7/ADM細(xì)胞多藥耐藥性發(fā)生機(jī)制

1.1經(jīng)典機(jī)制P-gp是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類ABC （ATP結(jié)合盒式）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，也是多藥耐藥基因（MDR1）的表達(dá)產(chǎn)物。P-gp廣泛分布于人的正常肝臟、腎臟和成人的腎上腺、胰腺、結(jié)腸、空腸，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和白血球中［3］，是人體內(nèi)具有重要生理功能的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之一，對(duì)內(nèi)源/外源性物質(zhì)的吸收、分布、排泄均起關(guān)鍵作用。由P-gp導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞多藥耐藥被認(rèn)為是經(jīng)典機(jī)制，研究較為深入：P-gp通過水解ATP提供的能量，將進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物泵出細(xì)胞，使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度不斷下降，從而導(dǎo)致藥物細(xì)胞毒作用減弱甚至喪失，最終出現(xiàn)耐藥。

抗腫瘤藥阿霉素在野生型MCF-7/W細(xì)胞中蓄積量較多且主要呈核濃聚，而在阿霉素耐藥MCF-7/ ADM細(xì)胞中蓄積量較少且主要存在于胞漿。推測(cè)在耐藥MCF-7/ADM細(xì)胞中，阿霉素可能因與胞漿內(nèi)的蛋白結(jié)合而被截留，或因發(fā)生修飾作用被核孔復(fù)合物所阻撓，致使阿霉素難以進(jìn)入細(xì)胞核；細(xì)胞內(nèi)阿霉素總蓄積量較少，有可能是細(xì)胞膜上P-gp或胞內(nèi)囊泡將進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物帶出細(xì)胞，使細(xì)胞內(nèi)阿霉素的含量減少。通過轉(zhuǎn)錄芯片研究發(fā)現(xiàn)，耐藥MCF-7/ADM細(xì)胞較野生型細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子活躍，表達(dá)增強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄因子主要有：Myc、Myb、jun、P53等一些原癌基因，以及JAK-STAT途徑、IKK-NFкB通道等一些與信號(hào)通路相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子［4］。

1.2非經(jīng)典機(jī)制

1.2.1膜蛋白表達(dá)異常介導(dǎo)抗腫瘤藥物外排的蛋白除P-gp外，還有多藥耐藥蛋白（MRP），乳腺癌耐藥蛋白（BCRP），肺耐藥相關(guān)蛋白（LRP）等，它們不斷將抗腫瘤藥物從MCF-7/ADM細(xì)胞內(nèi)泵到細(xì)胞外，使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度達(dá)不到有效濃度而未能達(dá)到治療效果。

1.2.2細(xì)胞內(nèi)MDR相關(guān)酶表達(dá)異常細(xì)胞內(nèi)表達(dá)異常的MDR相關(guān)酶主要有：拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（TopoⅡ）、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST-π）、蛋白激酶C （PKC）等。細(xì)胞內(nèi)TopoⅡ表達(dá)水平直接影響TopoⅡ抑制劑的抗腫瘤活性，TopoⅡ表達(dá)水平越高，對(duì)抗癌藥物敏感性越高，反之則對(duì)抗癌藥物敏感性低。GST是胞漿中GSH解毒系統(tǒng)的酶，可代謝苯丙氨酸氮芥、卡氮芥、絲裂蔥酮等抗癌藥物，并促進(jìn)藥物外排而降低抗腫瘤藥物的細(xì)胞毒作用，由此推斷GST與腫瘤的多藥耐藥有關(guān)［5］。有多項(xiàng)研究證實(shí)，PKC的激活與腫瘤多藥耐藥發(fā)生有關(guān)，抑制PKC活性可提高腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性［6］，其主要機(jī)制是PKC通過磷酸化作用激活P-gp，或誘導(dǎo)mdr1基因mRNA的表達(dá)增加P-gp產(chǎn)物量。

1.2.3細(xì)胞凋亡相關(guān)基因異常多數(shù)化療藥物通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡來達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。腫瘤細(xì)胞MDR的產(chǎn)生與DNA修復(fù)功能增強(qiáng)、凋亡抗性增加有關(guān)，因而與凋亡有關(guān)的因素如Bcl-2基因、突變p53基因、TNF等，也可能與耐藥的發(fā)生有關(guān)［7］。

1.2.4其他蛋白Karasik A等［8］發(fā)現(xiàn)在不同抗腫瘤藥物條件下，胰島素生長因子1（IGF-1）可以提高M(jìn)CF-7細(xì)胞的存活率，說明IGF-1可能與MCF-7細(xì)胞耐藥機(jī)制有關(guān)。ERCC1，基因所編碼的蛋白是核苷酸切除修復(fù)途徑中重要的成員之一，但其高表達(dá)卻又導(dǎo)致化療多藥耐藥［9］。GSK-3beta活性被抑制也可導(dǎo)致MCF-7細(xì)胞耐藥［10］，此外核轉(zhuǎn)錄因子-2 （Nef2）、白介素-6（IL-6）、IL-8、金屬硫蛋白、BAX可能也與MCF-7細(xì)胞耐藥有關(guān)［11-12］。

2　逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADM細(xì)胞多藥耐藥性的中藥

西藥的逆轉(zhuǎn)耐藥劑如鈣通道阻滯劑維拉帕米、免疫抑制劑環(huán)孢菌素A等能通過增加細(xì)胞內(nèi)藥物積累而克服耐藥，但易引發(fā)嚴(yán)重的心血管不良反應(yīng)、免疫抑制現(xiàn)象及腎臟毒副反應(yīng)。

中藥在逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADM細(xì)胞多藥耐藥方面具有很好的藥效，可能與中藥本身成分比較復(fù)雜，可以通過多靶點(diǎn)、多種途徑抑制或逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADM細(xì)胞耐藥性有關(guān)。

2.1逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞多藥耐藥性的中藥單體成分

五味子甲素是從五味子中提取出來的活性物質(zhì)，具有抗氧化、護(hù)肝等功效。有文獻(xiàn)報(bào)道，五味子甲素與化療藥物合用后，與對(duì)照組相比體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示出明顯的耐藥逆轉(zhuǎn)作用，其機(jī)制推測(cè)與以下因素有關(guān)：1）五味子甲素是P-gp、MRP1的底物，通過與化療藥物競(jìng)爭(zhēng)，減少藥物外排，或者通過改變P-gp、MRP1的蛋白結(jié)構(gòu)，減少P-gp、MRP介導(dǎo)的藥物外排，增加化療藥物的細(xì)胞內(nèi)濃度。2）五味子甲素抑制腫瘤細(xì)胞表面P-gp蛋白表達(dá)，減少藥物外排，增加化療藥物的細(xì)胞內(nèi)濃度。3）五味子甲素降低mdr1、mrp1耐藥基因的表達(dá)，進(jìn)而影響P-gp、MRP1蛋白表達(dá)。4）五味子甲素并不是通過降低細(xì)胞內(nèi)GSH含量，減少由MRP1介導(dǎo)的藥物外排，而是對(duì)化療藥物引起的GSH降低有抑制作用，對(duì)細(xì)胞起保護(hù)作用［13］。

大黃素，為蓼科植物虎杖的干燥根莖和根，具有瀉下作用，另有抗菌、止咳、抗腫瘤、降血壓等作用。有研究發(fā)現(xiàn)大黃素具有逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADM細(xì)胞多藥耐藥的作用，同時(shí)還下調(diào)ERCC1的表達(dá)水平，并顯示一定的時(shí)間依賴性［9］。

甜菜堿，是一種從甜菜中發(fā)現(xiàn)的生物堿，具有抗脂肪肝、降壓、抗腫瘤作用，可通過抑制NF-κB信號(hào)通路抑制P-gp表達(dá)，通過AMPK通路抑制CRE轉(zhuǎn)錄活性，而且還能抑制COX表達(dá)，從而抑制MDR1的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADM細(xì)胞的MDR作用［14］。

苦參堿，是豆科植物苦參、苦豆子、廣豆根等中草藥中的主要活性成分，苦參的干燥根，具有抗炎、抗病毒、抗心律失常等多種作用。Western blotting結(jié)果顯示，苦參堿通過增加Fas的表達(dá)，抑制AKT的磷酸化，Caspase的活化，來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，降低P-gp、MRP的表達(dá)等發(fā)揮逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性作用［15］。還可能是通過抑制PI3K/AKT信號(hào)通路逆轉(zhuǎn)乳腺癌多藥耐藥性作用［16］。

漢黃芩素，來源于唇形科植物黃芩，具有解痙、抗癌、利尿，抗病毒，抗腫瘤，抗菌［17］作用［18］?？赏ㄟ^抑制核轉(zhuǎn)錄因子-2信號(hào)（Nrf2）通路逆轉(zhuǎn)MCF-7/ ADM細(xì)胞的耐藥性［11］。

白蘆藜醇，是葡萄屬植物中主要功效成分，具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗肝炎、抗衰老、抑制血小板凝集和血栓素B2產(chǎn)生等作用。Kim TH等［19］研究發(fā)現(xiàn)，白蘆藜醇能增強(qiáng)阿霉素在MCF-7/ADM細(xì)胞內(nèi)的含量，降低MCF-7/ADM細(xì)胞的耐藥性。

金龜草二醇，是小升麻根莖中的有效成分，具有清熱解毒；疏風(fēng)透疹；活血止痛；降血壓等功效。研究發(fā)現(xiàn)金龜草二醇增加ABCB1底物阿霉素和羅丹明123在細(xì)胞內(nèi)的積累，提高多種化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的敏感性。這種作用與其能顯著抑制MCF-7/ ADM細(xì)胞和HepG2/ADM細(xì)胞中ABCB1的ATP酶活性有關(guān)［20］。

延齡草皂苷VII，為延齡草有效成分之一，具有降壓、鎮(zhèn)痛、溶血、鎮(zhèn)靜安神、祛風(fēng)活血功效。能抑制P-gp活性和表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而有效逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADM細(xì)胞的耐藥性［21］。

2.2逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞多藥耐藥性的中藥提取物

夏枯草性寒，味甘、辛、微苦，具有清泄肝火、散結(jié)消腫、清熱解毒、祛痰止咳、涼血止血的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，夏枯草有降低血壓，抗腫瘤的作用。周新穎［22］研究發(fā)現(xiàn)，較低劑量夏枯草粗提物（PVC）能夠增加MCF-7/ADM細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性，逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADM細(xì)胞對(duì)阿霉素耐藥性，該作用與抑制BCRP過表達(dá)和誘導(dǎo)p53表達(dá)增加相關(guān)。

功勞木，別名黃柏，清肺止咳、殺蟲通便、補(bǔ)陰止渴［23］。功勞木提取物G3，能有效逆轉(zhuǎn)人乳腺癌MCF-7/ ADM細(xì)胞的MDR；G3通過抑制MDR1基因產(chǎn)物P-gp的“藥泵”功能，增加耐藥細(xì)胞內(nèi)化療藥物濃度，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的MDR［24］。

南蛇藤總萜，具有一定體外抗乳腺癌作用，能夠下調(diào)MCF-7/ADM細(xì)胞中GSH以及P-gp的表達(dá)量，增加MCF-7/ADM的凋亡率，增加MCF-7/ADM內(nèi)的ADM濃度，從而部分逆轉(zhuǎn)人乳腺癌耐藥細(xì)胞MCF-7/ADM的多藥耐藥［25］。

靈芝，主治虛勞、咳嗽、氣喘、失眠、消化不良、惡性腫瘤等。冬凌草，具有清熱解毒、消炎止痛、活血化瘀之功效。樊居芳［26］研究發(fā)現(xiàn)，靈芝和冬凌草提取物具有較強(qiáng)的逆轉(zhuǎn)人乳腺癌MCF-7/ADM細(xì)胞多藥耐藥的活性。它們的逆轉(zhuǎn)機(jī)制可能是通過下調(diào)MDR1基因及其P-gp的表達(dá)，抑制MCF-7/ADM細(xì)胞P-gp的外排功能，增加細(xì)胞內(nèi)ADM的濃度，使P-gp介導(dǎo)的MCF-7/ADM細(xì)胞對(duì)ADM的敏感性得到恢復(fù)，從而達(dá)到逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的作用。靈芝和冬凌草中具有逆轉(zhuǎn)MDR的有效成分不僅僅是麥角甾醇和冬凌草甲素，還有其他成分。也有文獻(xiàn)報(bào)道，冬凌草的氯仿和乙酸乙酯提取物是有效的MDR逆轉(zhuǎn)劑［27］。

2.3逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞多藥耐藥性的中藥復(fù)方中藥復(fù)方由多味中藥組成，成分復(fù)雜多樣，可作用于多個(gè)靶點(diǎn)，通過多種途徑抑制乳腺癌細(xì)胞耐藥。

化痰散結(jié)方是由制半夏、制南星、陳皮、茯苓、天花粉、浙貝母、黃芪七味組方而成，對(duì)乳腺癌有確切療效。田美欣等［28］通過觀察臨床65例患者（治療組33例，對(duì)照組32例），來探討化痰散結(jié)方抗乳腺癌多藥耐藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后的化痰散結(jié)方組，P-gp陽性率由治療前的63.6%降為33.3%。由于P-gp表達(dá)程度與耐藥程度成正比，說明化痰散結(jié)方具有逆轉(zhuǎn)乳腺癌多藥耐藥的作用。

逆轉(zhuǎn)膠囊能顯著抑制MCF-7/ADM細(xì)胞膜P-gp的表達(dá)，并可誘導(dǎo)MRP表達(dá)下降，其作用隨血藥濃度增加和作用時(shí)間的延長而增強(qiáng)，說明逆轉(zhuǎn)膠囊逆轉(zhuǎn)乳腺癌多藥耐藥的機(jī)制與下調(diào)P-gp和MRP的表達(dá)有關(guān)［29］。

3　結(jié)語

綜上所述，中藥逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性主要與其抑制乳腺癌細(xì)胞膜的P-gp有關(guān)，還可能與其抑制 BCRP、MRP、Bcl-2、GST-π、Topo II、PKC、Nef2、IGF、IL-6/8、ERCC1等蛋白有關(guān)。但是腫瘤細(xì)胞的MDR問題仍然是目前臨床治療乳腺癌所面臨的主要問題。運(yùn)用中醫(yī)辨證論治和整體觀的思想，對(duì)MDR機(jī)制進(jìn)行全面深入的研究，將有助于開發(fā)新的、有效的MDR逆轉(zhuǎn)劑。

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（本文編輯：李琳，馬英）

Development in reversing mechanism of MCF-7/ADM cell multidrug resistance by traditional Chinese medicine

ZENG Qing-qing1，2，WANG Peng1，2，PAN Gui-xiang1，WANG Xiao-ming1，WANG Chun-hua1
（1.Modern Key Laboratory in Tianjin，Key Laboratory Breeding Base of State Constructed by Provincial Department，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；2.Tianjin International Joint Academy of Biomedicine，Tianjin 300457，China）

Chemotherapy failure of antitumor drugs in clinical was mainly caused by multidrug resistance（MDR）of breast cancer cells （MCF-7/ADM）.P-gp、Bcl-2、GST-π、TopoⅡand other proteins may be associated with the multi-drug resistance of breast cancer.In recent years，many traditional Chinese medicine were found that they can reduce the expression of MDR1 mRNA and/or P-gp protein，thereby reversing the multi-drug resistance of tumor drugs against human breast cancer cells and increase their chemosensitivity to chemotherapeutic drugs.Therefore，the summary is about resistance mechanisms of MCF-7/ADM and traditional Chinese medicines which can reverse multi-drug resistance of breast cancer cells.

traditional Chinese medicine；MCF-7/ADM cell；multidrug resistance；P-gp

R737.9

A

1672-1519（2015）04-0253-04

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81001633，81173523，81303182）；天津市自然基金項(xiàng)目（13JCZDJC28600）。

曾青青（1988-），女，2012級(jí)碩士研究生，研究方向?yàn)轶w內(nèi)藥物分析。

潘桂湘，E-mail：guixiangp@163.com。

（2014-12-19）