桑葉提取物對(duì)MSG肥胖大鼠胰島素抵抗的影響*

文　靜，張德芹，夏佳楠，黃春麗，張青霞

桑葉提取物對(duì)MSG肥胖大鼠胰島素抵抗的影響*

文靜，張德芹，夏佳楠，黃春麗，張青霞

（天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津300193）

［目的］研究桑葉提取物改善L-谷氨酸鈉誘導(dǎo)的MSG大鼠胰島素抵抗的影響。［方法］選取桑葉中總多糖、總黃酮和總生物堿提取物作為受試藥物。復(fù)制MSG大鼠模型，隨機(jī)分為模型對(duì)照組、羅格列酮組、非諾貝特組、桑葉總多糖高、低劑量組，桑葉總黃酮高、低劑量組，桑葉總生物堿高、低劑量組；另選健康SD大鼠作為正常對(duì)照組。連續(xù)給藥8周，實(shí)驗(yàn)期間進(jìn)行蔗糖耐量和胰島素耐量實(shí)驗(yàn)。給藥8周后腹主動(dòng)脈取血，檢測(cè)空腹葡萄糖和血清胰島素含量，并計(jì)算胰島素敏感指數(shù)。［結(jié)果］桑葉提取物各給藥組對(duì)MSG大鼠空腹血糖和血清胰島素有明顯的抑制作用，并具有一定的改善糖耐量和胰島素耐量，升高胰島素敏感指數(shù)的作用。［結(jié)論］桑葉總多糖、總黃酮和總生物堿能夠明顯改善MSG大鼠胰島素抵抗，為桑葉改善糖尿病前期糖脂代謝異常的藥效基礎(chǔ)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

桑葉提取物；MSG大鼠；胰島素敏感性

DOI：10.11656/j.issn.1672-1519.2014.04.11

糖尿病前期患者是血糖升高但未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的糖調(diào)節(jié)受損（IGR），由于胰島素抵抗，糖耐量由正常轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄土慨惓＃↖GT）并且導(dǎo)致空腹血糖受損（IFG）［1］。IGT和IFG屬于糖代謝異常，介于正常血糖與糖尿病之間，是發(fā)展為2型糖尿病的早期階段。在中國(guó)20歲以上的糖尿病患病率已達(dá)到9.7%，而糖尿病前期即糖調(diào)節(jié)受損患病率則高達(dá)15.5%，大約1.5億患病者［2］，并且每年還會(huì)以10%～15%的轉(zhuǎn)歸率發(fā)展為2型糖尿病［3］。若能在胰島素抵抗階段進(jìn)行合理干預(yù)，則一部分患者的餐后2 h血糖可以恢復(fù)正常［4］。

筆者在課題組前期研究成果的基礎(chǔ)上［5-8］，選用桑葉總多糖、總黃酮和總生物堿這3類桑葉代表性藥效組分，通過(guò)對(duì)MSG肥胖大鼠空腹血糖、血清胰島素、蔗糖耐量和胰島素耐量影響的研究揭示桑葉改善MSG大鼠胰島素抵抗的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。

1　實(shí)驗(yàn)材料

1.1動(dòng)物SD大鼠雄鼠10只，雌鼠20只，體質(zhì)量（220±20）g，由北京華阜康生物科技有限公司提供，合格證號(hào)SCXK（京）2009-0004。適應(yīng)性喂養(yǎng)2周后，雌雄交配，選取孕鼠13只，單籠飼養(yǎng)。以上動(dòng)物均飼養(yǎng)于天津中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，清潔環(huán)境，溫度（22±2）℃，濕度50%～60%。

1.2飼料高脂飼料配方為10%豬油、1.5%膽固醇、0.25%膽鹽、10%蔗糖和78.25%基礎(chǔ)飼料，由北京諾康源生物科技有限公司加工制作而成。

1.3藥物桑葉總多糖、總黃酮和總生物堿，分別含總多糖80%（批號(hào)：130320）、總黃酮50%（批號(hào)：130325）和1-脫氧野尻霉素（1-Deoxynojirimycin，DNJ）1%（批號(hào)：130320），以上提取物均由西安斯諾特生物科技有限公司提供。陽(yáng)性對(duì)照藥羅格列酮（成都恒瑞制藥有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030569），非諾貝特（法國(guó)利博福尼制藥有限公司，批號(hào)：19456），L-谷氨酸鈉（美國(guó)Sigma-Aldrich公司，批號(hào)BCBF3631V）。

1.4試劑Rat Insulin ELISA kit（瑞典Mercodia公司，批號(hào)：22882）、豪穩(wěn)型血糖試紙［強(qiáng)生（上海）醫(yī)療器材有限公司，批號(hào)：3460675］、蔗糖（北京索萊寶科技有限公司，批號(hào)：110925）、門(mén)冬胰島素30注射液（丹麥諾和諾德公司，批號(hào)：CP51415）、阿拉伯樹(shù)膠（天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所，批號(hào)：20130808）。

1.5儀器Enspire型多功能酶標(biāo)儀（美國(guó)Perkin Elmer公司），7020ISE型全自動(dòng)生化分析儀（日本日立公司），豪穩(wěn)型血糖儀（強(qiáng)生（中國(guó)）醫(yī)療器材有限公司）。

2　方法

2.1MSG大鼠模型的建立［9］乳鼠出生第2天起，4 g/（kg·d）皮下注射L-谷氨酸鈉，連續(xù)7 d。正常對(duì)照組注射等量生理鹽水。21 d后斷乳，正常對(duì)照組給予普通飼料，MSG組給予高脂飼料，自由采食。每周稱質(zhì)量，觀察體型變化，8周后大鼠禁食8 h，取眼眶靜脈血檢測(cè)血糖以及血脂變化。以MSG組大鼠空腹血糖、總膽固醇和甘油三酯水平顯著高于正常對(duì)照組為造模成功標(biāo)準(zhǔn)。

2.2分組給藥篩選MSG成模大鼠72只，雌雄各半。根據(jù)空腹血糖值，采用隨機(jī)區(qū)組方差分析法分為模型對(duì)照組，羅格列酮組［5 mg/（kg·d）］［10］，非諾貝特組［100 mg/（kg·d）］，桑葉總多糖高、低劑量組［（625、312.5 mg/（kg·d））］，桑葉總黃酮高、低劑量組［80、40 mg/（kg·d）］，桑葉總生物堿高、低劑量組［5 000、2 500 mg/（kg·d）］共9組，每組8只；另取正常對(duì)照組大鼠8只，雌雄各半。每日上午灌胃，灌服體積為20 mL/kg，正常對(duì)照組和模型對(duì)照組灌胃同體積5%阿拉伯膠水溶液。

2.3標(biāo)本采集給藥8周后大鼠禁食（不禁水）8 h，3.5%水合氯醛腹腔注射麻醉，腹主動(dòng)脈采血并離心，取血清置于-80℃冰箱冷貯備用。

2.4檢測(cè)方法

2.4.1蔗糖耐量和胰島素耐量實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)第4周，大鼠禁食（不禁水）10 h后，各組分別灌胃相應(yīng)藥物，30 min后灌胃給予蔗糖4.0 g/kg，測(cè)定給蔗糖后0、0.5、1、2 h的血糖值，計(jì)算血糖曲線下面積。實(shí)驗(yàn)第5周，大鼠禁食（不禁水）10 h，各組分別灌胃相應(yīng)藥物1次，30 min后皮下注射胰島素0.4 U/kg，測(cè)定注射胰島素后0、0.5、1、2 h的血糖值，計(jì)算血糖曲線下面積。

2.4.2空腹血糖和胰島素的檢測(cè)各組大鼠給藥8周后，禁食（不禁水）8 h，腹腔注射3.5%水合氯醛麻醉，腹主動(dòng)脈采血，離心后取血清備用。采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖（FBG）含量；采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）在450 nm波長(zhǎng)下讀取吸光度（OD），計(jì)算血清胰島素（FINS）含量。

2.4.3胰島素敏感指數(shù)（ISI）計(jì)算ISI=l/（FBG× FINS），其中FBG為空腹血糖含量，F(xiàn)INS為血清胰島素含量［11］。

2.5統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 18.0軟件分析，計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析（One-way ANOVA），組間兩兩比較若方差齊采用LSD法，若方差不齊采用Dunnett’s檢驗(yàn)。ISI分析時(shí)取其自然對(duì)數(shù)［11］。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3　實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1桑葉提取物對(duì)MSG大鼠蔗糖耐量的影響給藥前模型對(duì)照組血糖顯著高于正常對(duì)照組（P＜0.01）；與模型對(duì)照組比較，桑葉總黃酮低劑量組和桑葉總生物堿高、低劑量組血糖顯著降低（P＜0.01或P＜0.05）。

灌胃4 g/kg蔗糖后，在0.5 h時(shí)間點(diǎn)模型對(duì)照組血糖顯著高于正常對(duì)照組（P＜0.05）。

與模型組比較，在0.5 h時(shí)間點(diǎn)桑葉總多糖高、低劑量組、桑葉總黃酮高、低劑量組和桑葉總生物堿高劑量組能顯著降低MSG大鼠血糖濃度（P＜0.01 或P＜0.05）；在1 h時(shí)間點(diǎn)桑葉總多糖高劑量組和桑葉總黃酮低劑量組能顯著降低MSG大鼠血糖濃度（P＜0.01或P＜0.05）；在2 h時(shí)間點(diǎn)桑葉總多糖高、低劑量組能顯著降低MSG大鼠血糖濃度（P＜0.01）。

桑葉總多糖高、低劑量組、桑葉總黃酮低劑量組、桑葉總生物堿高劑量組以及非諾貝特組MSG大鼠血糖曲線下面積與模型組比較顯著減少（P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表1。

3.2桑葉提取物對(duì)MSG大鼠胰島素耐量的影響皮下注射0.4 U/kg胰島素后，在0.5、1、2 h時(shí)間點(diǎn)模型對(duì)照組血糖顯著高于正常對(duì)照組（P＜0.01）。

與模型組比較，在1、2 h時(shí)間點(diǎn)，各給藥組能顯著降低MSG大鼠血糖濃度（P＜0.01）。

羅格列酮組MSG大鼠血糖曲線下面積與模型對(duì)照組相比顯著減少（P＜0.01），其他給藥組與模型組相比曲線下面積雖有減少，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見(jiàn)表2。

3.3桑葉提取物對(duì)MSG大鼠FBG的影響給藥8周后，模型對(duì)照組大鼠FBG含量顯著高于正常對(duì)照組（P＜0.01）。與模型對(duì)照組相比，桑葉總多糖高劑量組、桑葉總黃酮低劑量組和桑葉總生物堿高、低劑量組均能顯著降低MSG大鼠FBG濃度（P＜0.01或P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表3。

3.4桑葉提取物對(duì)MSG大鼠FINS及ISI的影響給藥8周后，模型對(duì)照組大鼠FINS含量顯著高于正常對(duì)照組（P＜0.01），ISI顯著降低（P＜0.01）。

與模型對(duì)照組相比，桑葉總多糖高、低劑量組、桑葉總黃酮高劑量組和桑葉總生物堿高劑量組均能顯著降低大鼠FINS含量（P＜0.01或P＜0.05），各給藥組ISI顯著升高（P＜0.01或P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表3。

表1　桑葉提取物對(duì)MSG大鼠蔗糖耐量的影響（x±s）Tab.1　Effects of mulberry leaf extracts on glucose tolerance of MSG rats（x±s）

表2　桑葉提取物對(duì)MSG大鼠胰島素耐量的影響（x±s）Tab.2　Effects of mulberry leaf extracts on the insulin tolerance in MSG rats（x±s）

表3　桑葉提取物對(duì)MSG大鼠FBG、FINS及ISI的影響Tab.3　Effects of mulberry leaf extracts on FBG，F(xiàn)INS and ISI in MSG rats

表3　桑葉提取物對(duì)MSG大鼠FBG、FINS及ISI的影響Tab.3　Effects of mulberry leaf extracts on FBG，F(xiàn)INS and ISI in MSG rats

注：與正常對(duì)照組比較，#P＜0.05，##P＜0.01；與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。

組別　n　給藥8周后F B G （m m o l / L ）F I N S （μ U / m L）　L g I S I正常對(duì)照組　8 　9 . 7 0 ± 1 . 4 4 　5 . 0 0 ± 0 . 4 1 　-3 . 3 1 ± 0 . 1 3模型對(duì)照組　8 　1 8 . 4 1 ± 2 . 5 5##　6 0 . 4 6 ± 1 3 . 2 8##　-3 . 8 7 ± 0 . 1 2##羅格列酮組　8 　1 0 . 8 1 ± 1 . 6 8 ** 　3 5 . 4 7 ± 7 . 4 8* 　-3 . 4 0 ± 0 . 1 4 **非諾貝特組　8 　1 2 . 8 5 ± 3 . 4 0 　3 2 . 4 0 ± 4 . 7 1* 　-3 . 5 3 ± 0 . 2 7 **桑葉總多糖組（高）　8 　1 2 . 2 1 ± 2 . 9 7* 　2 7 . 8 5 ± 4 . 0 4 * * -3 . 4 9 ± 0 . 2 1 **桑葉總多糖組（低）　8 　1 3 . 8 3 ± 3 . 8 1 　2 8 . 9 4 ± 6 . 2 9 * * -3 . 6 0 ± 0 . 2 2*桑葉總黃酮組（高）　8 　1 3 . 6 9 ± 3 . 7 8 　2 9 . 3 5 ± 6 . 3 8 * * -3 . 5 9 ± 0 . 2 3 **桑葉總黃酮組（低）　8 　1 0 . 4 6 ± 1 . 5 8 ** 　3 7 . 8 5 ± 9 . 2 9 　-3 . 3 7 ± 0 . 1 3 **桑葉總生物堿組（高）　8 　9 . 3 1 ± 2 . 8 0 ** 　3 7 . 5 3 ± 4 . 3 6* 　-3 . 2 5 ± 0 . 2 4 **桑葉總生物堿組（低）　8 　1 0 . 7 1 ± 1 . 7 1 ** 　3 9 . 9 8 ± 6 . 0 5 　-3 . 3 9 ± 0 . 1 4 * *

4　討論

桑葉系?？粕僦参锷＃∕orus alba L.）的干燥葉?！侗静菥V目》記載：“桑葉乃手足陽(yáng)明之藥，汁煎代茗，能止消渴?！保?2］現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)桑葉含多糖、黃酮、生物堿和氨基酸等多種活性成分，具有降血糖、血脂、抗衰老等功效，其藥理活性與防治糖尿病、肥胖癥等慢性疾病密切相關(guān)［13］。藥理研究表明，多糖類、黃酮類和生物堿類成分為桑葉中調(diào)節(jié)糖、脂代謝異常的主要有效成分［14］。江正菊等［15］報(bào)道，桑葉總黃酮對(duì)高脂誘導(dǎo)的大鼠具有明顯的調(diào)血脂、降血糖、抗氧化作用。桑葉多羥基生物堿為其有效成分之一，具有顯著的降血糖活性［16-17］，而DNJ作為桑葉中多羥基生物堿的代表性物質(zhì)［18-19］，是降血糖的主要活性成分，是強(qiáng)效糖代謝酶抑制劑［20］。桑葉多糖對(duì)四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠有顯著的降血糖作用。因此，實(shí)驗(yàn)選擇桑葉總多糖、總黃酮和總生物堿為受試藥物。由于桑葉中主要成分的提取物對(duì)MSG大鼠糖、脂代謝的影響目前尚未見(jiàn)報(bào)道，本實(shí)驗(yàn)參照桑葉提取物對(duì)其他相關(guān)大鼠模型的藥理學(xué)研究［21-25］，初步設(shè)定總多糖、總黃酮和總生物堿的受試劑量，并通過(guò)前期預(yù)實(shí)驗(yàn)確定最終實(shí)驗(yàn)劑量。

胰島素抵抗模型的建立是研究胰島素增敏劑藥理作用及機(jī)制的首要條件。MSG大鼠為新生乳鼠皮下注射L-谷氨酸鈉，使其下丘腦弓狀核產(chǎn)生神經(jīng)毒性導(dǎo)致內(nèi)分泌失調(diào)，進(jìn)而引起肥胖以及胰島素抵抗等一系列代謝綜合征典型癥狀［26］。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，MSG大鼠FBG、FINS水平顯著升高，胰島素耐量以及糖耐量異常，ISI降低。與MSG大鼠相關(guān)的研究報(bào)道一致［27］。

各組按劑量給藥8周后，桑葉提取物給藥組（包括總多糖、總黃酮和總生物堿）對(duì)MSG大鼠空腹血糖和血清胰島素有明顯的抑制作用，并具有一定的改善MSG大鼠糖耐量和胰島素耐量的作用，其ISI也明顯升高。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，桑葉的3種提取物都能明顯改善MSG大鼠FBG受損和糖耐量受損，并且能顯著增加其ISI。但從表3可知，給藥8周后桑葉總黃酮和桑葉總生物堿使MSG大鼠FBG水平顯著降低（P＜0.01），而桑葉總多糖只有高劑量能顯著降低MSG大鼠FBG（P＜0.05）；各給藥組雖然都明顯升高M(jìn)SG大鼠ISI，但桑葉總黃酮和總生物堿效果更明顯。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為胰島素抵抗是糖尿病前期的關(guān)鍵病理因素，糖脂代謝紊亂是其主要臨床表現(xiàn)。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs），調(diào)控糖、脂代謝多種關(guān)鍵基因的表達(dá)，一直是人類代謝相關(guān)疾病防治藥物的重要靶點(diǎn)。本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明桑葉對(duì)于MSG大鼠的FBG受損和胰島素抵抗具有一定的效果，提示其降糖作用可能是通過(guò)增加ISI來(lái)實(shí)現(xiàn)的，但其作用機(jī)制是否通過(guò)激活PPARγ信號(hào)通路來(lái)改善ISI、降低血糖是本課題組未來(lái)深入研究的方向。

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（本文編輯：高杉，馬英）

Effects of mulberry leaf extracts on insulin resistance in MSG rats

WEN Jing，ZHANG De-qin，XIA Jia-nan，HUANG Chun-li，ZHANG Qing-xia
（The Traditional Chinese Medicine Research Institute，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

［Objective］To study the effects of mulberry leaf extracts to improve insulin resistance of MSG rats.［Methods］The total polysaccharides，total flavonoids and total alkaloid extracts from mulberry leaves as tested drugs.Copy the MSG obese rat models，which were randomly divided into model group，rosiglitazone group，fenofibrate group，two doses of mulberry polysaccharide，two doses of Mulberry flavonoids，two doses of mulberry alkaloid.Then choose 8 normal rats as the normal control group.During the 8 weeks of experiment，performed glucose tolerance and insulin tolerance test.Measure the levels of serum insulin and fasting glucose，then calculate insulin sensitivity index after administration for 8 weeks.［Results］Each of mulberry leaf extracts could inhibit the fasting blood glucose and serum insulin of MSG rats significantly and had a improvement of glucose tolerance，insulin resistance and insulin sensitivity index.［Conclusion］The three types of mulberry leaf extracts can significantly reduce the insulin resistance of MSG rats，and provide an experimental evidence for the therapeutic material basis of mulberry leaf to regulate the metabolism of pre-diabetes.

mulberry leaf extract；MSG rat；insulin sensitivity

R587

A

1672-1519（2015）04-0234-05

高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金（2012121011 0012）。

文靜（1989-），女，碩士研究生，從事中藥基本理論及臨床應(yīng)用研究。

張德芹，E-mail：deqin123@163.com。

（2014-12-14）