血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者化療后合并中性粒細(xì)胞減少性腸炎的診治研究

謝亞萍 錢申賢 施鵬飛 黃細(xì)蓮 高大泉 陳況 劉利蓉 譚俊峰 徐穎

血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者化療后合并中性粒細(xì)胞減少性腸炎的診治研究

謝亞萍 錢申賢 施鵬飛 黃細(xì)蓮 高大泉 陳況 劉利蓉 譚俊峰 徐穎

目的 分析成人血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者接受強(qiáng)烈化療后中性粒細(xì)胞減少性腸炎（NE）的發(fā)生率、危險(xiǎn)因素及預(yù)后情況。方法 收集2004至2013年接受化療的1 804例血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，記錄患者血常規(guī)、凝血檢測(cè)和血液生化檢測(cè)結(jié)果，并記錄患者年齡、性別、原發(fā)病、既往化療次數(shù)、既往化療方案中是否使用阿糖胞苷、臨床癥狀、腸壁厚度、中性粒細(xì)胞最低計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間、NE的治療方法和預(yù)后等，探討NE起病誘因、臨床特征、腹部B超特點(diǎn)、癥狀的預(yù)后意義及化療藥物對(duì)發(fā)病的影響等。結(jié)果 1 804例患者中226例（12.5%）化療后合并NE，化療后10～19d起病，中位起病時(shí)間為化療后第14天。發(fā)生NE后26例患者死亡，病死率11.5%?；熕幬锇ò⑻前?、臨床癥狀≥4項(xiàng)、中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)超過(guò)7d以及B超下腸壁厚度≥10mm的患者病死率相對(duì)較高。結(jié)論 NE是接受強(qiáng)烈化療的血液系統(tǒng)腫瘤患者的嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生NE后患者病死率較高。

血液系統(tǒng)惡性腫瘤 中性粒細(xì)胞減少性腸炎 化療

中性粒細(xì)胞減少性腸炎（NE）是嚴(yán)重骨髓抑制和免疫抑制患者發(fā)生的小腸和大腸的透壁性炎癥，最常見(jiàn)于化療后骨髓抑制期患者，其他原因引起的中性粒細(xì)胞減少和（或）免疫缺陷患者如AIDS合并NE也有較多報(bào)道[1-4]，更有少數(shù)惡性腫瘤患者以NE為首發(fā)表現(xiàn)[2]。對(duì)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，NE是一種危及生命的并發(fā)癥，致死率較高，而目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于NE的研究大部分是病例報(bào)道或者回顧性分析，關(guān)于成人血液系統(tǒng)惡性腫瘤合并NE的報(bào)道則較少。筆者對(duì)我科收治的血液系統(tǒng)惡性腫瘤合并NE的患者進(jìn)行回顧性分析，進(jìn)一步探討NE的起病誘因、臨床特征、腹部B超特點(diǎn)、癥狀的預(yù)后意義及化療藥物對(duì)發(fā)病的影響，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 2004年1月至2013年12月杭州市第一人民醫(yī)院血液科接受化療的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者共1 804例。所有患者基礎(chǔ)疾病均為血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其中急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）109例，急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）35例，非霍奇金淋巴瘤（NHL）37例，多發(fā)性骨髓瘤（MM）18例，骨髓增生異常綜合征（MDS）難治性伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)變型（RAEB-Ⅱ）27例。其中合并NE的患者共226例，男89例，女137例；年齡15~82歲，中位年齡47歲。

1.2 NE定義和診斷標(biāo)準(zhǔn) 外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)＜500/mm3定義為中性粒細(xì)胞缺乏，單次體溫＞38.3℃或體溫≥38.0℃持續(xù)超過(guò)1h定義為發(fā)熱。NE診斷標(biāo)準(zhǔn)參照Gorschlter等[5]報(bào)道的標(biāo)準(zhǔn)：中性粒細(xì)胞減少，同時(shí)出現(xiàn)感染性發(fā)熱、腹部感染相關(guān)癥狀（如腸痙攣、腹痛、腹脹、腹瀉、消化道出血等），腹部影像學(xué)檢查提示腸壁厚度≥4mm，并排除其他診斷如難辨梭菌相關(guān)性結(jié)腸炎、移植物抗宿主病或其他腹部疾病。腸壁厚度根據(jù)腹部B超或CT檢查結(jié)果分為：輕度（4~6mm)、中度（7~9mm）和重度（≥10mm）。

1.3 評(píng)估方法 收集并記錄患者的基礎(chǔ)情況：性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、接受化療次數(shù)、化療方案，同時(shí)記錄NE相關(guān)臨床癥狀（腹痛、腹瀉、腹脹、發(fā)熱、嘔吐及消化道出血等）。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)包括每周2~3次血常規(guī)檢查評(píng)估中性粒細(xì)胞減少的程度及其持續(xù)時(shí)間；每周2次復(fù)查凝血及血液生化檢測(cè)，包括肝腎功能和血液微生物培養(yǎng)；每周1次腹部B超或CT檢查測(cè)定腸壁厚度。分析上述數(shù)據(jù)與患者死亡的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者并發(fā)NE的臨床特征及預(yù)后情況 1 804例患者中共226例在化療期間并發(fā)NE，發(fā)病率為12.5%，其中AML患者化療后并發(fā)NE的概率最高，其次是ALL和MDS（RAEB-Ⅱ）患者，NHL患者并發(fā)NE的概率最低，見(jiàn)表1。NE起病于患者化療后10~ 19d，中位起病時(shí)間為化療后第14天，最常見(jiàn)的臨床癥狀包括腹痛、腹瀉、腹脹、發(fā)熱、嘔吐及消化道出血。NE治療時(shí)間5~52d，中位治療時(shí)間17d，其中26例患者治療無(wú)效死亡，病死率11.5%。5例（2.2%）患者因?yàn)閮?nèi)科治療療效欠佳或發(fā)生急性腸穿孔而接受外科手術(shù)治療，其中2例（40.0%）死亡。

2.2 血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者并發(fā)NE預(yù)后相關(guān)因素分析 化療后中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間＞7d組患者病死率明顯高于中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間≤7d組患者；影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腸壁重度增厚組患者病死率明顯高于輕度組及中度組；前期化療使用含阿糖胞苷組患者病死率則高于未使用阿糖胞苷組患者（均P＜0.05）。而不同年齡、性別、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、接受化療次數(shù)、基礎(chǔ)疾病類型的患者間比較，病死率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。進(jìn)一步分析臨床癥狀發(fā)現(xiàn)，伴有腹脹的患者病死率高于無(wú)腹脹患者（P＜0.05），而有無(wú)出現(xiàn)腹痛、腹瀉、發(fā)熱、嘔吐及消化道出血的患者間比較，病死率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），見(jiàn)表2。但同時(shí)存在≥4項(xiàng)上述癥狀的患者病死率（30.8%）高于僅出現(xiàn)1~3項(xiàng)癥狀的患者（10.3%），比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

表1 不同類型血液系統(tǒng)惡性腫瘤并發(fā)NE情況比較

3 討論

NE是惡性腫瘤患者化療后中性粒細(xì)胞缺乏期最常見(jiàn)的腹腔感染，在惡性腫瘤放化療患者中的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非惡性腫瘤人群。NE的診斷標(biāo)準(zhǔn)基于患者的臨床癥狀和影像學(xué)檢查，臨床癥狀包括發(fā)熱、腹痛、腹瀉、嘔吐、消化道出血，影像學(xué)檢查則提示腸壁增厚[5]。NE病因尚不清楚，但目前研究認(rèn)為可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：（1）中性粒細(xì)胞減少本身就是NE發(fā)病的一個(gè)重要因素，腸道微生物侵入局部腸壁組織引起炎癥反應(yīng)時(shí)，中性粒細(xì)胞減少導(dǎo)致保護(hù)性免疫應(yīng)答反應(yīng)存在缺陷；（2）細(xì)胞毒藥物或放療對(duì)腸黏膜的直接損傷，以及腸壁細(xì)胞修復(fù)功能的減弱；（3）白血病或淋巴瘤等腫瘤細(xì)胞對(duì)局部腸壁的浸潤(rùn)；（4）嚴(yán)重血小板減少導(dǎo)致腸壁出血；（5）腸道內(nèi)細(xì)菌移位，尤其容易發(fā)生在住院患者使用廣譜抗細(xì)菌或抗真菌藥物后[6]。

目前國(guó)內(nèi)極少有關(guān)于成人血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者合并NE的相關(guān)報(bào)道，在本單中心臨床回顧性分析中，接受化療后的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者并發(fā)NE的發(fā)病率為12.5%，高于Gorschlütter等[5]研究報(bào)道的成人惡性腫瘤患者NE的發(fā)病率5.3%，這與血液系統(tǒng)腫瘤化療方案通常強(qiáng)度較大，骨髓抑制作用強(qiáng)于實(shí)體腫瘤化療方案有關(guān)。而且阿糖胞苷在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的化療中廣泛應(yīng)用，有研究報(bào)道阿糖胞苷是與NE發(fā)病關(guān)系最為密切的化療藥物[5]。不同的疾病類型中，AML患者化療后并發(fā)NE的概率最高（20.5%），與文獻(xiàn)報(bào)道基本接近[1,7-9]?？赡芘c以下機(jī)制相關(guān)：患者免疫功能缺陷導(dǎo)致黏膜屏障防御功能下降；白血病細(xì)胞直接浸潤(rùn)腸壁引起黏膜潰瘍導(dǎo)致局部出血、穿孔；白血病導(dǎo)致的骨髓造血異常及高強(qiáng)度化療引起的持續(xù)性粒細(xì)胞缺乏；阿糖胞苷、甲氨蝶呤等化療藥物對(duì)腸黏膜的直接損傷[10-12]。

表2 血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者并發(fā)NE預(yù)后相關(guān)因素分析

文獻(xiàn)報(bào)道嚴(yán)重NE相關(guān)病死率為50.0%~100.0%，患者主要死因?yàn)槠洳l(fā)癥如腸穿孔、難以糾正的腸出血或敗血癥等[5，13-14]，因此早期診斷對(duì)改善患者預(yù)后有重要意義。隨著現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)展，高分辨超聲或CT對(duì)腹部病灶檢查的精確性逐漸提高，使得NE的鑒別診斷及早期診斷率進(jìn)一步提高[15-16]；其次，床邊腹部B超的普及使得NE患者能夠得到更早期的診斷[17]。本研究中NE患者病死率僅11.5%，這可能與評(píng)估病情危險(xiǎn)因素時(shí)充分考慮患者的臨床表現(xiàn)及腸壁厚度有關(guān)[18]。而且由于得到及時(shí)的診斷和治療，本研究中大部分患者病情均為輕度或中度，因此保守治療的成功率通常較高。本研究還發(fā)現(xiàn)，既往化療采用含阿糖胞苷方案的患者病死率高于未使用阿糖胞苷者，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[9-11，19]，可能的原因?yàn)槭褂冒⑻前栈煹亩酁锳ML患者，AML患者并發(fā)NE的概率相對(duì)較高；而聯(lián)合阿糖胞苷的化療方案通常骨髓抑制作用較強(qiáng)；阿糖胞苷還能直接導(dǎo)致胃腸道黏膜損傷，減弱其修復(fù)功能[5，20]。

NE病變部位包括空腸、回腸、結(jié)腸，甚至可能涉及全消化道，臨床癥狀缺乏特異性，主要為發(fā)熱、腹痛、腹脹、腹瀉、便血、嘔吐等非特異性癥狀，化療后患者出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、腹瀉三聯(lián)征即應(yīng)考慮NE的可能[5]。本研究中血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者化療后合并NE時(shí)常見(jiàn)的臨床癥狀也是腹痛、腹瀉和發(fā)熱，尤其以腹痛最常見(jiàn)，這與其他文獻(xiàn)報(bào)道一致[1，8-9]。腹脹發(fā)生率僅10.6%，但出現(xiàn)腹脹的患者預(yù)后較差，腹脹患者病死率增高的原因是腹脹通常提示存在腹膜炎或腸穿孔[19]。本研究結(jié)果還提示，如出現(xiàn)≥4項(xiàng)NE相關(guān)臨床癥狀往往提示病情復(fù)雜，患者病死率較高。通過(guò)腹部B超或CT檢查發(fā)現(xiàn)如腸壁厚度超過(guò)10mm，則提示腸道病變嚴(yán)重[21]，患者病死率也明顯增高。根據(jù)外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)，將患者分為3組：≤200/mm3、201~499/mm3和≥500/mm3組，≤200/mm3組患者的病死率較高，但與其他兩組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而隨著中性粒細(xì)胞缺乏期的延長(zhǎng)，由于細(xì)胞免疫功能缺乏，病原菌相對(duì)復(fù)雜，感染部位不易局限，感染的癥狀和體征常不典型、不明顯，往往以發(fā)熱為唯一癥狀，不利于早期診治[22]，故中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間超過(guò)7d則提示不良預(yù)后，患者病死率明顯增加。

NE是血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者診治期間一少見(jiàn)而嚴(yán)重的并發(fā)癥，及時(shí)行腹部超聲檢查有利于患者得到早期診斷和治療，可使大部分患者避免手術(shù)治療。在本研究中，接受含阿糖胞苷化療的患者NE發(fā)病率及病死率均相對(duì)偏高，提示NE與部分化療藥物的特性相關(guān)，但其中的具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步深入研究。

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（本文編輯：胥昀）

《浙江醫(yī)學(xué)》對(duì)圖表的要求

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本刊編輯部

Neutropenic enterocolitis in adult patients with hematological malignancy after intensive chemotherapy

XIE Yaping,QIAN Shenqian, SHI Pengfei,et al.Department of Hematology,Hangzhou First People's Hospital,Hangzhou 310006,China

Hematological malignancy Neutropenic enterocolitis Chemotherapy

2015-04-08）

2014年浙江省重大科技專項(xiàng)社會(huì)發(fā)展項(xiàng)目（2014C03042-2）

310006杭州市第一人民醫(yī)院血液科

錢申賢，E-mail：sxqian@hotmail.com

【 Abstract】 Objective To review the clinical features,risk factors and outcome of neutropenic enterocolitis(NE)in adult patients with hematological malignancy after intensive chemotherapy. Methods The medical records of 226 adult patients with hematological malignancy and neutropenic enterocolitis receiving intensive chemotherapy from 2004 to 2013 were reviewed.NE was diagnosed based on the symptoms of neutropenic fever,abdominal pain and/or diarrhea,and bowel wall thickening≥4mm on a bdominalsonography or CT.Results Among 1804 patients with hematological malignancy NE was diagnosed in 226 cases (12.5%),the median onset time was 14 days(10～19)after chemotherapy,with a death rate of 11.5%.Previous therapy with cytarabine,the clinical findings of 4 or more symptoms,the duration of neutropenia＞7 days,and an intestinal wall thickness≥10 mm on ultrasonography were associated with case fatality. Conclusion Neutropenic enterocolitis is a rare but severe complication in patients with hematological malignancy undergoing intensive chemotherapy.