Graves病患者131碘治療后甲狀腺相關(guān)抗體的變化及意義

竇家慶，莢靜芳

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院分泌科,安徽 巢湖　238000)

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Graves病患者131碘治療后甲狀腺相關(guān)抗體的變化及意義

竇家慶，莢靜芳

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院分泌科,安徽 巢湖238000)

摘要:目的觀察Graves病患者在131碘(131Ⅰ)治療前后促甲狀腺素受體抗體(TRAb)，甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)和甲狀腺過氧化物酶抗體 (TPOAb)的動(dòng)態(tài)變化，了解其變化規(guī)律及與早發(fā)甲減的關(guān)系，以期指導(dǎo)臨床治療。 方法選擇共55例行131I治療的Graves病患者，隨訪其治療后 1、3、6 及 12 個(gè)月血清 T3、T4、sTSH水平及治療后1、3、6 個(gè)月的TRAB、TPOAb、TGAb水平。治療后發(fā)生甲減的患者以1年為界限，分為早發(fā)甲減和無早發(fā)甲減組兩組，作回顧分析。結(jié)果各組與治療前相比，治療后6月TRAb水平無顯著差異(P>0.05)；治療3個(gè)月時(shí)TGAb 和 TPOAb水平均升高并有顯著差異(P<0.05)。治療后6個(gè)月TPOAb在早發(fā)甲減低于無早發(fā)甲減組并有統(tǒng)計(jì)差異(P<0.05)。 結(jié)論動(dòng)態(tài)隨訪TPOAb 的變化可反映甲亢131I治療后的病情轉(zhuǎn)歸，對(duì)療效判斷、評(píng)價(jià)預(yù)后、指導(dǎo)治療有積極意義。

關(guān)鍵詞：Graves??；131碘；促甲狀腺素受體抗體；甲狀腺球蛋白抗體；甲狀腺過氧化物酶抗體

Graves病是甲亢最常見類型，有流行病學(xué)調(diào)查[1]顯示其在我國總發(fā)病率為3.0%。自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)[2]涉及多種自身抗體，主要有促甲狀腺素受體抗體(TRAb)，甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)和甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)等。Graves病的治療方法目前主要有藥物治療、手術(shù)治療和131I治療三類。131I是無創(chuàng)治療方法，簡便、安全、治愈率高，不易復(fù)發(fā)，但甲減發(fā)生率相對(duì)較高。有報(bào)道[3]Graves病患者131I治療后發(fā)生的早發(fā)甲減若未及時(shí)給予甲狀腺激素替代治療,可能會(huì)導(dǎo)致終身應(yīng)用甲狀腺激素替代治療。目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為3 種方法的目的都是降低甲狀腺激素水平，而非明確地針對(duì)病因( 如促甲狀腺激素受體抗體的控制和甲狀腺自身免疫紊亂的糾正)，因此，都是對(duì)癥性治療而非根治性治療[4]。但目前有多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)同位素治療能夠最終改變甲狀腺自身抗體[5-6]，糾正免疫紊亂。本研究旨在了解Graves病患者行131I治療前后后自身免疫抗體的變化規(guī)律及對(duì)早發(fā)甲減的預(yù)測(cè)價(jià)值，為防治甲亢同位素治療后甲減提供臨床依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料 觀察對(duì)象為 2012年 9月——2015 年1月我院收治并確診的Graves患者，共 55 例，其中男性6例，女性 49例，年齡 18～72 歲，平均年齡(45.2±11.6)歲。 根據(jù)隨訪結(jié)果作回顧性分析分組：同位素治療1年內(nèi)發(fā)生甲減者為早發(fā)甲減組，共22例，其中男3例，女19例,年齡(45.9±10.5)歲；超過1年發(fā)生甲減者為非早發(fā)甲減組，共33例，其中男3例,女30例,年齡(44.6±12.4)歲。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)全部病例均符合131I治療適應(yīng)證并排除其他自身免疫性疾病和內(nèi)分泌疾病、感染、心臟病等，肝腎功能正常。納入標(biāo)準(zhǔn)Graves病的診斷參照131I治療格雷夫斯甲亢指南(2013版)Graves病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，具有明顯的甲亢癥狀、體征，且經(jīng)甲狀腺功能檢查確診為Graves病者。

1.3治療方法 治療前停用紫菜、海帶等海產(chǎn)品2周以上，停用抗甲狀腺藥物、甲狀腺片、含碘藥物4周以上；行血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、X線胸片、心電圖等檢查。測(cè)定甲狀腺攝取131I率，服131I后分別于3、6、24h測(cè)定甲狀腺部位的放射性計(jì)數(shù)。24h時(shí)攝碘率≥40%,可采用131I治療。全自動(dòng)雙探頭放射免疫計(jì)數(shù)器，確定甲狀腺重量。治療劑量的確定和計(jì)算：甲狀腺重量(g)×每克甲狀腺組織131I劑量(100μCi/g)/24h攝碘率,換算成mCi?？崭箍诜?服藥2～4h盡量避免進(jìn)食以免影響131I吸收。服131I后近期內(nèi)禁服含碘食物或藥物。

1.4分組及檢測(cè)指標(biāo) (1)分組定義：131I治療12個(gè)月回顧分析，治療后12個(gè)月內(nèi)發(fā)生的甲減稱為早發(fā)甲減，有或無臨床甲低表現(xiàn)，T3、T4低于正常，TSH高于正常。余為非早發(fā)甲減。(2)檢測(cè)指標(biāo)：于治療前及治療后1、3、6個(gè)月抽取空腹靜脈血，測(cè)定血清TRAb、TGAb、TPOAb(電化學(xué)發(fā)光法，試劑羅氏公司提供)。測(cè)定治療前及治療后1、3、6、12個(gè)月的T3、T4、sTSH采用德國羅氏公司生化免疫E-170分析系統(tǒng)及配套試劑盒。

2結(jié)果

2.1治療前基礎(chǔ)指標(biāo)的兩組比較隨訪治療前后12個(gè)月，40.0%(22/55)的患者發(fā)生早發(fā)甲減。經(jīng)回顧性觀察：131I治療前患者各項(xiàng)基礎(chǔ)指標(biāo)比較(兩組間年齡、病程、攝碘率、甲狀腺重量、TRAb、TGAb、TPOAb等)。差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1　治療前兩組的基礎(chǔ)情況

注：兩組比較為t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。

2.2治療后各指標(biāo)的兩組比較TRAb、TGAb、TPOAb等3個(gè)指標(biāo)，在治療1個(gè)月、3個(gè)月時(shí)兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而在治療6個(gè)月時(shí)，TPOA在兩組間差異顯著(P<0.05)。此外，TRAb、TGAb未見有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異，見表2。

注：P值是對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)處兩組比較。

2.3131I治療前后的效果比較合并兩組數(shù)據(jù)，觀察在131I治療前及治療后1、3、6個(gè)月時(shí)間段內(nèi)TRAb、TGAb、TPOAb三種抗體的濃度的動(dòng)態(tài)變化情況。治療后第3個(gè)月TGAb、TPOAb抗體水平明顯明顯升高(P<0.05)，但治療后TRAb在觀察6個(gè)月后抗體水平無明顯變化，見表3。

注：*P值是3個(gè)時(shí)間點(diǎn)間的整體比較，數(shù)據(jù)經(jīng)轉(zhuǎn)化后行重復(fù)測(cè)量方差分析。

3討論

碘是合成甲狀腺激素的原料之一，甲狀腺濾泡細(xì)胞通過鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體(NIS) 攝取碘。131I其與穩(wěn)定性碘具有相同的生物學(xué)特性，在體內(nèi)均能被甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞攝取，在衰變過程中釋放 β 射線，其在生物組織中的平均射程約為0.8 mm。β 射線有較強(qiáng)的電離輻射能力使部分甲狀腺濾泡發(fā)生變性、壞死，使甲狀腺體積減小，減少甲狀腺激素的合成、分泌，從而達(dá)到治愈甲狀腺功能亢進(jìn)的目的。

Graves 病是一種具有遺傳傾向的甲狀腺器官特異性自身免疫性疾病，其發(fā)病是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，涉及多種自身抗體，主要有TRAb， TGAb 和 TPOAb。TRAb是由B淋巴細(xì)胞在T淋巴細(xì)胞和一些細(xì)胞因子輔助下產(chǎn)生的特異性免疫球蛋白,包括TSAb和TBAb。作為TRAb的類型之一，TSAb可與甲狀腺濾泡細(xì)胞膜上的促甲狀腺激素受體(TSHR)結(jié)合，而后通過cAMP信號(hào)通路刺激甲狀腺組織增生，促進(jìn)甲狀腺激素合成和分泌，且不受T3、T4的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，使甲狀腺激素分泌過多，導(dǎo)致甲亢發(fā)生[8]，是Graves病的致病性抗體。因此,臨床一般將Graves病患者體內(nèi)存在的TRAb視作TSAb。TRAb值的轉(zhuǎn)陰被許多臨床醫(yī)師看作是甲亢治愈并停用抗甲狀腺藥物的重要指征[9]。臨床有一些研究發(fā)現(xiàn)TRAb在131I治療后有明顯上升過程[10]。但本次研究卻沒有發(fā)現(xiàn)TRAb在動(dòng)態(tài)觀察6月左右有明顯意義的變化，故TRAb不能用于判讀Graves 病患者131I治療后甲亢是否治愈及二次治療的指征。

TGAb和 TPOAb均有甲狀腺自身抑制效應(yīng)抗體，其滴度增高反映了甲狀腺內(nèi)有淋巴細(xì)胞的浸潤及淋巴濾泡的形成，是維持自身免疫炎癥、使疾病發(fā)展呈慢性特征的關(guān)鍵因素。TGAb 是由甲狀腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生的甲狀腺球蛋白刺激機(jī)體產(chǎn)生的抗體，TPOAb 是由來自甲狀腺上皮細(xì)胞胞漿的微粒體抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體，機(jī)體產(chǎn)生過多的 TGAb和 TPOAb，具有細(xì)胞毒性效應(yīng)，可使甲狀腺上皮細(xì)胞過多被破壞而產(chǎn)生甲低。本次研究中我們?yōu)榱吮苊庖?31I劑量變化而導(dǎo)致人為早發(fā)甲減均采取131I劑量(100 μCi/g) /24 h攝碘率，重量均采用全自動(dòng)雙探頭放射免疫計(jì)數(shù)器，確定甲狀腺重量。在本次研究中兩組對(duì)比未發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)指標(biāo)TGAb 和 TPOAb 滴度水平的高低與甲亢131I治療后早發(fā)甲減有參考價(jià)值。此與王超群等[11]研究一致。我們?cè)诨仡櫺杂^察在治療后1、3、6個(gè)月的隨訪動(dòng)態(tài)觀察TGAb 和 TPOAb變化，發(fā)現(xiàn)有明顯升高過程特別在治療3個(gè)月時(shí)，這與譚慶玲[12]研究不同。原因可能為131I治療后，由于電離輻射作用，甲狀腺濾泡細(xì)胞被破壞，TG、TM 大量溢出刺激自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生 TGAb 和 TPOAb。尤其在治療3個(gè)月時(shí)有顯著增高。我們?cè)诖舜窝芯恐袥]有發(fā)現(xiàn)早發(fā)甲減與病程與甲狀腺質(zhì)量相關(guān)?？赡芘c我們治療采用均衡131I劑量(100 μCi/g)有關(guān)避免了干擾。 放射性131I一般治療后 5～10 d發(fā)生放射性甲狀腺炎，出現(xiàn)頸部腫痛等不適，且甲狀腺實(shí)質(zhì)破壞導(dǎo)致甲狀腺激素水平升高，大約 6～18 周甲狀腺廣泛纖維化。本研究中治療后6個(gè)月TGAb和TPOAb在早發(fā)甲減組沒有再進(jìn)一步變化而無早發(fā)甲減組仍然增加，TPOAb在早發(fā)甲減明顯低于無早發(fā)甲減組?？赡茉蚴窃绨l(fā)甲減組對(duì)131I更加敏感、甲狀腺廣泛纖維化嚴(yán)重，導(dǎo)致TPOAb在短暫升高后在6個(gè)月左右沒有再進(jìn)一步變化。

綜上所述，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè) TPOAb 的變化可反映甲亢131I治療后的病情轉(zhuǎn)歸、預(yù)測(cè)早發(fā)甲減、評(píng)價(jià)預(yù)后、指導(dǎo)治療有積極意義。本研究病例數(shù)較少，故結(jié)論有待大樣本進(jìn)一步檢驗(yàn)。

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doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.12.040

(收稿日期：2015-09-30，修回日期：2015-10-20)