絕經(jīng)后冠心病患者血漿雌二醇與心室重構(gòu)及NT-proBNP的相關(guān)性

湯 展 馬 懿 鐘元林 夏 皓 黃兆輝 吳賽珠

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 廣州 510515)

絕經(jīng)后冠心病患者血漿雌二醇與心室重構(gòu)及NT-proBNP的相關(guān)性

湯 展 馬 懿 鐘元林 夏 皓 黃兆輝 吳賽珠

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 廣州 510515)

目的 探討絕經(jīng)后冠心病婦女血漿雌二醇與左心室重構(gòu)及N末端腦鈉尿肽前體(NT-proBNP)水平的關(guān)系。方法 選擇絕經(jīng)期女性90例，其中冠心病組50例，非冠心病對(duì)照組40例，收集年齡、血壓、體表面積、體重指數(shù)等基本信息，均檢測(cè)血漿雌二醇、NT-proBNP水平，測(cè)定左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室質(zhì)量指數(shù)。結(jié)果 冠心病組與對(duì)照組年齡、血壓水平、體表面積、體重指數(shù)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。冠心病組與對(duì)照組相比，血漿雌二醇顯著降低，NT-proBNP、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室質(zhì)量指數(shù)顯著增加(P＜0.05)。Pearson直線相關(guān)分析表明，冠心病組血漿雌二醇與 NT-proBNP(r=－0.565，P＜0.05)、左心室舒張末期徑(r=－0.731，P＜0.05)、左心室質(zhì)量指數(shù)(r=－0.768，P＜0.05)呈顯著負(fù)相關(guān)。結(jié)論

絕經(jīng)后冠心病患者血漿雌二醇水平下降，但NT-proBNP、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室質(zhì)量指數(shù)增加;雌二醇水平與NT-proBNP、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室質(zhì)量指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。

冠心病;絕經(jīng)期;雌二醇;左心室重構(gòu);NT-proBNP

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，女性在絕經(jīng)前冠心病發(fā)病率遠(yuǎn)低于同齡男性，在絕經(jīng)后發(fā)病率快速增加，接近甚至超過(guò)了同齡男性，這與女性體內(nèi)雌激素水平下降有關(guān)。大量研究〔1，2〕證實(shí)，雌激素可以顯著提高內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，從而推測(cè)雌激素對(duì)內(nèi)皮功能的保護(hù)作用起到了抗動(dòng)脈粥樣硬化的效果，降低冠心病的發(fā)病率。然而針對(duì)已患冠心病的病人，內(nèi)源性雌激素對(duì)心血管系統(tǒng)的作用尚不明確。本研究通過(guò)分析雌激素與絕經(jīng)后冠心病女性心室重構(gòu)及血漿N末端腦鈉尿肽前體(NT-proBNP)水平的關(guān)系，探索雌激素影響冠心病患者心臟結(jié)構(gòu)和NT-proBNP分泌的相關(guān)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象 選擇2012年6月至2013年6月在南方醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的絕經(jīng)后冠心病女性患者50例，平均年齡(63.25±8.21)歲，有典型心絞痛和心電圖改變(胸痛發(fā)作時(shí)或者運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)時(shí))。平均病程3個(gè)月以上，冠脈造影及冠脈CTA證實(shí)單支或多支冠脈血管狹窄≥50%。另選絕經(jīng)后非冠心病女性40例作為對(duì)照組，經(jīng)詢問(wèn)均無(wú)胸痛史，心電圖及動(dòng)態(tài)心電圖、平板運(yùn)動(dòng)檢查均無(wú)異常，平均年齡(65.73±7.56)歲，其中冠脈造影證實(shí)無(wú)冠脈狹窄及粥樣斑塊31例。排除標(biāo)準(zhǔn):①風(fēng)濕性心臟病;②擴(kuò)張型心肌病;③先天性心臟病;④惡性高血壓;⑤慢性心功能不全;⑥急慢性感染;⑦嚴(yán)重肝、腎功能不全;⑧有吸煙史;⑨近3個(gè)月內(nèi)有性激素服用史。兩組年齡、收縮壓、舒張壓、體表面積(BSA)、體質(zhì)指數(shù)(BMI)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組基本資料比較(±s)

表1 兩組基本資料比較(±s)

n 收縮壓舒張壓BSABMI組別 (mmHg)(mmHg)(m2)(kg/m2)冠心病組50 148±21 81±11 1.70±0.18 24.78±1.26對(duì)照組 40 145±19 77±13 1.68±0.13 24.14±1.38 P值0.516 0.311 0.724 0.753

1.2 臨床資料 病例均經(jīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史并進(jìn)行體格檢查，記錄體重、身高、年齡、有無(wú)高血壓史;計(jì)算BSA〔BSA=0.006 1×身高(cm)+0.012 8×體重(kg)－0.152〕。血壓測(cè)量方法:安靜狀態(tài)下非同日測(cè)量右上臂肱動(dòng)脈血壓兩次，取平均值。

1.3 方法

1.3.1 血漿生化標(biāo)志物檢測(cè) 兩組皆于入院后次日清晨空腹抽取靜脈血6 ml，經(jīng)EDTA抗凝，以3 000 r/min離心15 min分離血漿，－40℃低溫保存?zhèn)溆?。電化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定血漿中雌二醇及NT-proBNP水平，試劑盒均由瑞典Roche診斷公司提供，檢測(cè)儀采用Roche公司的Elecsys2010電化學(xué)全自動(dòng)免疫分析儀。

1.3.2 心臟超聲檢查 由兩名有經(jīng)驗(yàn)的心臟超聲醫(yī)師分別對(duì)全部患者行常規(guī)心臟超聲心動(dòng)圖檢查，共同評(píng)估患者心臟情況。以美國(guó)超聲學(xué)會(huì)推薦的標(biāo)準(zhǔn)平面測(cè)量左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)，連續(xù)測(cè)量3個(gè)周期，取平均值。計(jì)算左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)，LVMI=左心室重量/BSA。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件。計(jì)量資料用±s表示，組間差異用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，采用Pearson直線回歸分析雌二醇與 LVEDd、LVMI、NT-proBNP的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 兩組血漿雌二醇、LVEDd、LVMI、NT-proBNP水平比較

冠心病組與對(duì)照組相比，血漿雌二醇水平顯著降低，LVEDd、LVMI、NT-proBNP 水平顯著升高(P＜0.01，P＜0.05)，見(jiàn)表 2。

2.2 冠心病組血漿雌二醇水平與LVEDd、LVMI和血漿NT-proBNP水平的關(guān)系 冠心病組的血漿雌二醇水平與LVEDd(r=－0.731，P＜0.001)、LVMI(r=－0.768，P＜0.001)、NT-proBNP(r=－0.565，P＜0.001)水平呈顯著負(fù)相關(guān)。

表2 冠心病組與對(duì)照組雌二醇、LVEDd、LVMI、NT-proBNP的比較(±s)

表2 冠心病組與對(duì)照組雌二醇、LVEDd、LVMI、NT-proBNP的比較(±s)

組別 n 雌二醇(pg/ml)NT-proBNP(pg/ml)LVEDd(mm)LVMI(g/m2)冠心病組 50 12.17±8.92 151.36±101.73 48.73±4.35 121.09±11.71對(duì)照組 40 18.43±11.03 103.62±81.45 43.14±3.71 105.32±7.95 P值0.001 0.001 0.018 0.021

3 討論

雌激素屬于脂溶性類固醇激素，可作用于心血管系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等眾多靶器官，在預(yù)防心血管疾病等方面發(fā)揮重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，女性絕經(jīng)后心血管疾病的發(fā)病率大概為絕經(jīng)前的4倍，同年齡段絕經(jīng)后女性與未絕經(jīng)女性相比，心血管危險(xiǎn)增加了約2.5倍〔1，2〕，表明低雌激素狀態(tài)可成為冠心病預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。

心室重構(gòu)是多種心臟疾病如慢性缺血性心臟病、慢性心力衰竭等各種心肌損害使心肌細(xì)胞肥大、變性、壞死、凋亡及間質(zhì)膠原合成增加、成分改變和心肌纖維化等，在此基礎(chǔ)上形成的心臟擴(kuò)大、心臟質(zhì)量增加。流行病學(xué)及臨床研究證實(shí)，左心室重構(gòu)是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔3〕。既往關(guān)于心室重構(gòu)的研究多局限在高血壓和心力衰竭人群，涉及冠心病人群的較少。本研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性冠心病患者明顯增加，表明冠心病容易導(dǎo)致心室重構(gòu)，從而影響血流動(dòng)力學(xué)，可導(dǎo)致各種心腦血管疾病的發(fā)生，相關(guān)分析，結(jié)果表明低水平雌激素可能是心室重構(gòu)的主要因素之一。

血管緊張素(Ang)Ⅱ在心室重構(gòu)的發(fā)生、發(fā)展中起著非常重要的作用。AngⅡ既可以引起心肌細(xì)胞肥大、心肌間質(zhì)纖維化，又可以引起心肌細(xì)胞凋亡，這是AngⅡ引起心室重構(gòu)的主要機(jī)制。在組織系統(tǒng)，組織腎素產(chǎn)生AngⅠ，然后被組織中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)裂解生成AngⅡ。ACE是組織產(chǎn)生AngⅡ中最主要的催化劑。研究表明，雌激素可以調(diào)節(jié)ACE的mRNA表達(dá)，降低組織中ACE濃度，抑制組織中AngⅡ水平〔4〕。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)中最主要成分是AngⅡⅠ型受體，介導(dǎo)了AngⅡ大部分生物效應(yīng)。AngⅡⅠ型受體可在肥厚心臟組織中表達(dá)增加，雌激素可下調(diào)AngⅡⅠ型受體的表達(dá)，降低AngⅡ生物效應(yīng)。另一研究〔5〕顯示，雌激素可減弱AngⅡⅠ型受體介導(dǎo)的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)激活，直接對(duì)抗AngⅡ誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖?？梢?jiàn)雌激素可通過(guò)調(diào)節(jié)AngⅡ活性，有效抑制心室重構(gòu)。

另外，雌激素可通過(guò)雌激素受體直接改善心室重構(gòu)。雌激素受體是雌激素發(fā)揮生理作用的關(guān)鍵。研究顯示，心臟的肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞可表達(dá)功能性雌激素受體，與配體結(jié)合后激活下游靶基因。這些基因在左室肥厚、心肌細(xì)胞生存和凋亡、心肌成纖維細(xì)胞膠原產(chǎn)生中發(fā)揮作用，雌激素可以直接與兩類核內(nèi)雌激素受體結(jié)合，活化靶基因轉(zhuǎn)錄，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)〔6〕。

腦鈉尿肽(BNP)是一種由32個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的多肽，主要在心室容量擴(kuò)張和充盈壓力增加時(shí)促進(jìn)分泌，具有排鈉、利尿、舒張血管等作用。NT-proBNP與BNP均由腦鈉尿肽前體裂解而成，因NT-proBNP生物半衰期長(zhǎng)，血漿濃度比BNP更高、更穩(wěn)定，更適用于臨床檢測(cè)。目前研究認(rèn)為〔7〕，在急性冠脈綜合征和穩(wěn)定性心絞痛患者中，血漿NT-proBNP濃度已成為遠(yuǎn)期不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。2008年ESC心衰指南認(rèn)為NT-proBNP＜400 pg/ml基本上可排除心力衰竭診斷。本研究中所有觀察對(duì)象NT-proBNP水平均小于400 pg/ml，可排除心力衰竭對(duì)NT-proBNP的影響。相關(guān)性分析結(jié)果表明冠心病絕經(jīng)婦女的雌激素水平是影響NT-proBNP分泌的重要因素。

冠心病患者血漿NT-proBNP升高的機(jī)制還不十分清楚，可能由于反復(fù)心肌缺血、損傷等刺激左心室合成和分泌NT-proBNP所致。雌二醇可能通過(guò)以下兩個(gè)途徑調(diào)節(jié)血漿NT-proBNP濃度:①雌激素通過(guò)受體介導(dǎo)的經(jīng)典途徑和非基因途徑增加NO等內(nèi)皮舒張因子生成〔8〕，從而舒張血管，改善心臟負(fù)荷，降低心室充盈壓，減輕室壁張力對(duì)心肌細(xì)胞的牽拉，導(dǎo)致NT-proBNP分泌下降;②調(diào)脂、抗氧化作用雌激素改善脂代謝紊亂和脂質(zhì)分布，降低低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白〔9〕，并有抗氧化作用，改善動(dòng)脈內(nèi)皮功能，使狹窄冠脈血管支配區(qū)域缺血心肌血氧供應(yīng)改善，局部心肌收縮功能增加，減輕對(duì)缺血心肌周圍細(xì)胞牽拉，減少NT-proBNP的合成和分泌。

綜上所述，在絕經(jīng)后冠心病女性中，雌激素依然發(fā)揮重要作用。低水平雌激素容易導(dǎo)致心室重構(gòu)和NT-proBNP分泌增加，增加心血管事件發(fā)生率和死亡率。由此推斷，雌激素替代療法可作為冠心病二級(jí)預(yù)防措施之一。盡管目前大量觀察性研究表明，雌激素替代療法對(duì)絕經(jīng)后婦女預(yù)防冠心病有顯著獲益〔10〕，但來(lái)自 Women′s Health Initiative(WHI)〔11〕和 Heart and Estrogen-progestin Replacement study(HERS)〔12〕的研究并未發(fā)現(xiàn)雌激素替代療法可以有效降低心血管危險(xiǎn)。導(dǎo)致結(jié)果相矛盾的原因可能有以下幾方面:①雌激素的給藥方式不同(口服和肌肉注射);②雌激素的合成方式不同(天然的和人工合成的);③雌激素服用劑量和服用周期長(zhǎng)短不一;④研究對(duì)象的整體健康狀況有差異。因此，需要更多設(shè)計(jì)科學(xué)、合理的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)繼續(xù)探究雌激素對(duì)冠心病二級(jí)預(yù)防的可行性。

1 Knowlton AA，Lee AR.Estrogen and the cardiovascular system〔J〕.Pharmacol Ther，2012;135(1):54-70.

2 Murphy E.Estrogen signaling and cardiovascular disease〔J〕.Circ Res，2011;109(6):687-96.

3 梁逸強(qiáng)，潘朝鋅，何新兵，等.心室重構(gòu)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展〔J〕.河北醫(yī)藥，2013;35(24):3781-4.

4 Gallagher PE，Li P，Lenhart JR，et al.Estrogen regulation of angiotensin-converting enzyme mRNA〔J〕.Hypertension，1999;33(1 Pt 2):323-8.

5 Takeda-Matsubara Y，Nakagami H，Iwai M，et al.Estrogen activates phosphatases and antagonizes growth-promoting effect of angiotensinⅡ〔J〕.Hypertension，2002;39(1):41-5.

6 Gardner JD，Murray DB，Voloshenyuk TG，et al.Estrogen attenuates chronic volume overload induced structural and functional remodeling in male rat hearts〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2010;298(2):H497-504.

7 Kragelund C，Gronning B，Kober L，et al.N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and long-term mortality in stable coronary heart disease〔J〕.N Engl J Med，2005;352(7):666-75.

8 高 原，惠 寧.雌激素對(duì)女性心血管系統(tǒng)保護(hù)作用的研究〔J〕.中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志，2014;15(1):90-2.

9 Riedel M，Rafflenbeul W，Lichtlen P.Ovarian sex steroids and atherosclerosis〔J〕.Clin Investig，1993;71(5):406-12.

10 Hu FB，Grodstein F.Postmenopausal hormone therapy and the risk of cardiovascular disease:the epidemiologic evidence〔J〕.Am J Cardiol，2002;90(1a):26f-29f.

11 Rossouw JE，Anderson GL，Prentice RL，et al.Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women:principal results From the Women′s Health Initiative randomized controlled trial〔J〕.Jama，2002;288(3):321-33.

12 Grady D，Herrington D，Bittner V，et al.Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy:heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up(HERS Ⅱ)〔J〕.JAMA，2002;288(1):49-57.

Relationship between estradiol and left ventricular remodeling，NT-proBNP in postmenopausal women with coronary heart disease

TANG Zhan，MA Yi，ZHONG Yuan-Lin，et al.
Department of Cardiology，Nanfang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou 510515，Guangdong，China

ObjectiveTo investigate the relationships of estradiol with NT-proBNP，left ventricular end diastolic diameter(LVEDd)and left ventricular mass index(LVMI)in postmenopausal women with coronary heart disease(CHD).Methods50 CHD patients and 40 control subjects were selected from Nanfang Hospital.The levels of estradiol and NT-proBNP were examined.So were levels of LVEDd and LVMI.Basic clinical data were evaluated，including age，hypertension，body surface area(BSA)，and body mass index(BMI).ResultsCompared with those of control subjects，NT-proBNP，LVEDd，LVMI were elevated and estradiol was decreased(P＜0.05)in CHD group.There was not significant difference in age，hypertension，BSA，BMI between two groups.There was negative correlation between NT-proBNP，LVEDd，LVMI and estradiol.ConclusionsPostmenopausal women with CHD have lower level of estradiol，which appears to be associated with greater left ventricular remodeling and higher level of NT-proBNP.

Coronary heart disease;Postmenopause;Estradiol;Left ventricular remodeling;NT-proBNP

R541.9

A

1005-9202(2015)09-2381-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2015.09.031

國(guó)家“973”項(xiàng)目子課題(2007CB507404);廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(2010B031500013)

吳賽珠(1962-)，女，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事性激素平衡與多種老年疾病關(guān)系的基礎(chǔ)與臨床研究。

湯 展(1988-)，男，在讀碩士，主要從事心血管疾病及老年病研究。

〔2014-09-11修回〕

(編輯 李相軍)