血管衰老的乙?；{(diào)控機(jī)制

蔡文杰，王銘潔

（1．上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)教研室，上海 200093；2．復(fù)旦大學(xué)老年醫(yī)學(xué)研究中心，復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理與病理生理學(xué)系，上海 200032）

血管衰老的乙?；{(diào)控機(jī)制

蔡文杰1，王銘潔2

（1．上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)教研室，上海 200093；
2．復(fù)旦大學(xué)老年醫(yī)學(xué)研究中心，復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理與病理生理學(xué)系，上海 200032）

中國(guó)圖書(shū)分類號(hào)：R-05；R339．38；R364．3；R543.02；R977.3

摘要：蛋白質(zhì)乙?；揎棇?duì)基本生命現(xiàn)象進(jìn)行廣泛調(diào)節(jié)，如心血管穩(wěn)態(tài)和腫瘤發(fā)生。探索乙?；揎棛C(jī)制及其在疾病中的異常表現(xiàn)，已成為醫(yī)學(xué)研究的基本問(wèn)題之一。血管衰老與老年性高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的發(fā)生發(fā)展密不可分，內(nèi)皮細(xì)胞衰老是其中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。該文綜述了血管衰老的乙?；{(diào)節(jié)研究進(jìn)展，并對(duì)該領(lǐng)域的研究做展望。

關(guān)鍵詞：乙?；?；衰老；內(nèi)皮細(xì)胞；硫化氫；血管新生；組蛋白去乙?；?/p>

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2015－9－14 14：53 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20150914．1453．010．html

遺傳物質(zhì)DNA確保了人類的種族綿延，基因突變?cè)谠黾由锒鄻有缘耐瑫r(shí)，也會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生。近年來(lái)，科學(xué)家們認(rèn)識(shí)到基因功能在沒(méi)有DNA序列發(fā)生變化的情況下也能進(jìn)行可逆的、甚至可遺傳的改變（表觀遺傳學(xué)）。研究最多的有DNA甲基化、組蛋白乙酰化等。不僅是組蛋白，非組蛋白也能發(fā)生乙酰化修飾。蛋白質(zhì)乙?；揎椇土姿峄揎椧粯訌V泛存在于生物體內(nèi)，對(duì)基本生命現(xiàn)象進(jìn)行著多種調(diào)節(jié)，如心血管穩(wěn)態(tài)和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。因此，探索乙?；揎棛C(jī)制及其在疾病中的異常表現(xiàn)，已成為醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)研究的基本問(wèn)題之一。

老年是心血管疾?。ㄈ鐒?dòng)脈粥樣硬化和高血壓）的首要危險(xiǎn)因素，心血管疾病是65歲以上老年人死亡的主因之一［1］。老年人動(dòng)脈管壁硬化、外周血管中膜增厚和纖維化，引起血管可擴(kuò)張性降低和血壓升高。高血壓導(dǎo)致的心肌和血管重構(gòu)、動(dòng)脈粥樣硬化以及動(dòng)脈痙攣性收縮等原因均可引起組織缺血。血管內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能對(duì)于維持血管穩(wěn)態(tài)、

促進(jìn)傷口愈合起著非常重要的作用。老年人群普遍存在的傷口愈合差，與內(nèi)皮細(xì)胞衰老導(dǎo)致的血管新生障礙密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，同樣基因背景的人衰老過(guò)程存在明顯差異，提示表觀遺傳學(xué)參與了衰老的調(diào)控。

目前，已知衰老過(guò)程伴隨著眾多基因和蛋白質(zhì)的乙?；揎椄淖?，本文圍繞血管衰老的乙?；{(diào)節(jié)研究進(jìn)展做一綜述。

1　蛋白質(zhì)乙?；揎椉捌湔{(diào)控

蛋白質(zhì)乙?；且粋€(gè)可逆的過(guò)程，受乙?；福ㄓ址Q乙酰基轉(zhuǎn)移酶，acetyltransferase，或histone acetyltransferase，HAT，因起初認(rèn)為其作用于組蛋白起效而得名）和組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC，與HAT作用相反而得名）的共同作用，處于一個(gè)精細(xì)調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡(luò)中。乙?；笇⒁阴］o酶A上的乙?；D(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)的賴氨酸殘基上。從基因表達(dá)的角度看，HAT乙酰化組蛋白，舒展核小體結(jié)構(gòu)，激活基因轉(zhuǎn)錄，HDAC的作用則相反。二者密切配合使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生動(dòng)態(tài)改變，可以調(diào)控基因的活性以及DNA的復(fù)制。胞質(zhì)中的乙?；揎椕竸t由于其所處的位置而更多地參與了對(duì)細(xì)胞各種功能的非基因調(diào)節(jié)。

HDAC家族包含18個(gè)基因及其編碼的蛋白質(zhì)。哺乳動(dòng)物的HDACs根據(jù)它們與酵母轉(zhuǎn)錄抑制因子Rpd3p（reduced-potassium-dependency gene 3）、Hda1p（histone deacetylase A complex的一個(gè)亞單位）和Sir2p（silent information regulator 2）的同源性分成4類：Ⅰ（HDAC 1、2、3、8）、Ⅱ（HDAC 4、5、6、7、9、10）、Ⅲ（SIRT 1～7）、Ⅳ（HDAC11），其中Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ類被稱為經(jīng)典HDAC，是Zn2＋依賴酶；Ⅲ類被稱為Sirtuins，是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD＋）依賴酶。不同亞型的HDAC在亞細(xì)胞定位和功能側(cè)重上有差異，亞細(xì)胞定位的不同，使它們能作用于不同的靶分子。

Ⅰ類HDAC中的HDAC 1、2、3位于細(xì)胞核內(nèi)，全身分布廣泛，以轉(zhuǎn)錄因子作為底物，是維持正常生命活動(dòng)所必須的，所以無(wú)法獲得基因敲除小鼠。Ⅰ類HDAC中的HDAC8、ⅡA 類HDAC（HDAC 4、5、7、9）和Ⅳ類HDAC（HDAC 11）在胞質(zhì)、胞核都有分布。HDAC 8全身廣泛分布，HDAC 4、5和11主要分布于心臟、平滑肌和腦，HDAC 7還分布于胎盤和胰腺。僅HDAC 7基因敲除因缺乏內(nèi)皮細(xì)胞間連接而在胚胎期致死。ⅡB類HDAC（HDAC 6和10）則位于細(xì)胞質(zhì)，以腎臟和肝臟分布為主，HDAC 6在心臟和胰腺也有分布。HDAC 6去乙?；揎棪?tubulin和HSP90。HDAC 6還可調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）的活性，敲低胞內(nèi)HDAC 6可通過(guò)HSP90介導(dǎo)的蛋白酶降解途徑減少VEGF受體表達(dá)［2］。

不同的Sirtuins可以對(duì)不同部位的蛋白質(zhì)發(fā)揮去乙?；饔茫篠IRT 1、6和7主要在核內(nèi)起效；SIRT 2在胞質(zhì)起效；SIRT 3、4和5在線粒體起效。SIRT 1與酵母轉(zhuǎn)錄抑制因子Sir2p同源性最高，是一個(gè)基礎(chǔ)狀態(tài)下主要位于核內(nèi)的多功能去乙酰化酶，將蛋白質(zhì)乙?；c代謝聯(lián)系起來(lái)［3］，參與了對(duì)代謝、衰老、腫瘤發(fā)生的調(diào)控，與應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路聯(lián)系密切。SIRT 1可能通過(guò)增強(qiáng)基因組的穩(wěn)定性來(lái)促進(jìn)代謝，SIRT 1的已知下游靶分子有組蛋白（H1K26、H3K9和H4K16）、p53、叉頭蛋白O（forkhead box O，F(xiàn)oxO）以及NF-κB （nuclear factor-κB）。SIRT 1又被稱為長(zhǎng)壽基因，因?yàn)椋孩龠^(guò)表達(dá)SIRT 1可抑制衰老，延長(zhǎng)壽命［3］；②熱量限制（calorie restriction，CR）通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞SIRT 1活性延長(zhǎng)酵母、果蠅和小鼠的壽命［4］。但是也有研究提示熱量限制引起的SIRT 1活性增強(qiáng)有器官依賴性，例如熱量限制引起肝臟SIRT 1減少，高卡路里飲食則活化小鼠肝臟SIRT 1［5］。SIRT 6可使組蛋白H3K9乙?；{(diào)節(jié)基因組穩(wěn)定性、NF-κB信號(hào)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)，從而延長(zhǎng)壽命［6］。SIRT 3可通過(guò)去乙?；€粒體蛋白參與了熱量限制引起的壽命延長(zhǎng)［7］。

2　血管衰老的乙?；{(diào)節(jié)

2．1血管衰老的表現(xiàn) 衰老過(guò)程中，構(gòu)成血管的兩種主要細(xì)胞——血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞均發(fā)生功能失調(diào)。內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生縮血管和舒血管物質(zhì)的平衡被打破，主要體現(xiàn)在內(nèi)源性舒血管物質(zhì)一氧化氮產(chǎn)生減少，而環(huán)氧合酶（cycloox-ygenase，COX）來(lái)源的縮血管因子（如血栓素和前列腺素H2）產(chǎn)生增加，并伴隨活性氧產(chǎn)生增加［8］。平滑肌細(xì)胞則遷移、增殖增強(qiáng)，對(duì)生長(zhǎng)因子（如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1）的反應(yīng)改變，對(duì)內(nèi)皮源性縮血管因子的反應(yīng)增強(qiáng)，內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞之間的信號(hào)通訊也發(fā)生改變［9］。

衰老時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙會(huì)導(dǎo)致血管痙攣、血栓形成、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥反應(yīng)，從而引起動(dòng)脈粥樣硬化和其他心血管病變（如冠心病、高血壓等）。所以內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙已成為心血管疾病的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)［8］。

2．2乙?；c內(nèi)皮細(xì)胞功能 衰老時(shí)內(nèi)皮eNOS的總量并沒(méi)有減少，但乙?；膃NOS增多，同時(shí)伴隨SIRT 1減少，使得eNOS活性下降，導(dǎo)致NO產(chǎn)生減少，內(nèi)皮功能失調(diào)。而年輕動(dòng)物在抑制SIRT 1后NO產(chǎn)生減少，其內(nèi)皮依賴的血管舒張能力明顯降低［10］。運(yùn)用SIRT 1激活劑白藜蘆醇可以加強(qiáng)SIRT 1的表達(dá)，NO產(chǎn)生增多，明顯抑制了高糖引起的動(dòng)脈粥樣硬化癥狀［11］。這些實(shí)驗(yàn)表明，SIRT 1可以通過(guò)加強(qiáng)eNOS的活性來(lái)改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。然而最近研究表明，eNOS的賴氨酸在翻譯后進(jìn)行的乙?；揎棇?duì)其活性很重要，使得內(nèi)皮細(xì)胞NO產(chǎn)生增加。HDAC 1和HDAC 3則能介導(dǎo)該賴氨酸的去乙?；?，使得eNOS活性下降，NO產(chǎn)生減少［12］?？梢?jiàn)不同類型的HDAC作用機(jī)制不同，它們一起調(diào)節(jié)eNOS的活性來(lái)影響內(nèi)皮的功能。

活性氧增加會(huì)損害內(nèi)皮細(xì)胞的功能，研究顯示，下調(diào)HDAC 3或廣譜抑制HDAC后，NOX4的轉(zhuǎn)錄減少。而抑制SIRT 1后NOX4表達(dá)上調(diào)，活性氧增加，內(nèi)皮功能紊亂；如果預(yù)先用NADPH氧化酶抑制劑或超氧化物歧化酶，內(nèi)皮的功能則不受SIRT 1抑制的影響［13］。這表明SIRT 1與經(jīng)典HDAC不同，具有獨(dú)特的抗氧化能力。

衰老伴隨著血管中炎性因子的增加，通過(guò)NF-κB信號(hào)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的促炎因子和黏附分子表達(dá)，使內(nèi)皮功能紊亂。SIRT 1可以使NF-κB的RelA／p65亞基去乙酰化而活性降低，減少內(nèi)皮的激活［14］。SIRT 6的下調(diào)能增加NF-κB的轉(zhuǎn)

錄活性，炎性因子產(chǎn)生增加，內(nèi)皮功能發(fā)生障礙［15］。

2．3乙酰化與血管新生 老化細(xì)胞和動(dòng)物SIRT 1含量降低，長(zhǎng)期能量限制可增加去乙酰化酶SIRT 1表達(dá)，并抑制衰老［16］。SIRT 1也參與了對(duì)血管新生的調(diào)控［17］，SIRT 1可促進(jìn)HIF-2α在缺氧下的反應(yīng)，敲低SIRT 1后則減少內(nèi)皮細(xì)胞VEGF受體表達(dá)，其在衰老過(guò)程中含量降低。SIRT 1通過(guò)多條途徑延緩細(xì)胞衰老，主要包括：①多拷貝抑制rDNA重組；②去乙酰化FoXo［18］對(duì)其具有雙重效應(yīng)，上調(diào)Foxo的細(xì)胞周期停滯和抗氧化應(yīng)激作用，下調(diào)Foxo的促細(xì)胞凋亡作用。抑制去乙酰化酶SIRT 1可誘導(dǎo)細(xì)胞早老表型，造成p53乙酰化，促細(xì)胞凋亡；過(guò)表達(dá)SIRT 1則可明顯降低衰老內(nèi)皮細(xì)胞的SA-β-gal活性（與老化程度呈正比）［19］。提示SIRT 1的下調(diào)很可能是老年血管新生障礙的一個(gè)重要機(jī)制。

快速老化小鼠SAMP8的HDAC 6表達(dá)水平下降，研究發(fā)現(xiàn)，HDAC 6能通過(guò)去乙?；痗ortactin來(lái)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管新生［20］。然而，最近在肝細(xì)胞癌中的研究結(jié)果表明，下調(diào)HDAC 6能通過(guò)HIF-1α／VEGF途徑來(lái)促進(jìn)血管新生，從而使腫瘤預(yù)后不良［21］。說(shuō)明HDAC 6在不同的病理生理?xiàng)l件下具有不同調(diào)節(jié)血管新生的作用。

各類經(jīng)典HDAC抑制劑在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中主要顯示出抑制血管新生的作用，由于其能使得乙?；M蛋白增加，p21和p53基因表達(dá)調(diào)高，從而表現(xiàn)出抗腫瘤的作用。Vorinostat是最早被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的組蛋白去乙?；敢种苿╊愃幬?，通過(guò)上調(diào)抑癌基因使腫瘤細(xì)胞停滯在G1期，用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。最近的研究顯示，其在治療肝細(xì)胞腫瘤方面也具有良好的效果，其機(jī)制與該藥物抑制HIF-1α相關(guān)，而后者是很強(qiáng)的促血管新生的因子［22］。HDAC抑制劑羅米地辛（romidepsin，F(xiàn)K228）是第2個(gè)被FDA批準(zhǔn)的此類藥物，通過(guò)恢復(fù)受抑制的抑癌基因表達(dá)而具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡或分化、阻礙血管新生［23］等作用，已作為抗腫瘤藥物進(jìn)入臨床研究和使用。

2．4硫化氫與衰老 硫化氫是一個(gè)活躍的調(diào)節(jié)心血管活動(dòng)的氣體信號(hào)分子。有文獻(xiàn)報(bào)道，硫化氫可能通過(guò)抑制自由基反應(yīng)和氧化應(yīng)激、活化SIRT 1［24］、調(diào)控klotho基因來(lái)影響衰老的進(jìn)程［25］。提示蛋白質(zhì)的乙?；揎椏赡苁巧頋舛菻2S發(fā)揮其生物學(xué)保護(hù)作用的新機(jī)制。模式生物秀麗隱桿線蟲(chóng)的研究表明，基因敲除硫化氫生成酶之一的3-MST，會(huì)縮短線蟲(chóng)壽命，給予外源性硫化氫供體則可恢復(fù)其壽命［26］。18月齡大鼠血漿硫化氫水平明顯低于3月齡大鼠。外源性硫化氫可通過(guò)降低血漿AngII的濃度、下調(diào)主動(dòng)脈AT1R蛋白的表達(dá)，提高血管組織抗氧化應(yīng)激的能力從而減輕D-半乳糖誘導(dǎo)的亞急性衰老大鼠血管老化［27］。限制含硫氨基酸攝入能上調(diào)轉(zhuǎn)硫信號(hào)通路中CSE酶的表達(dá)，從而提高內(nèi)源性硫化氫生成，是通過(guò)長(zhǎng)期能量限制延壽的必要環(huán)節(jié)［28］。說(shuō)明硫化氫與衰老有重要聯(lián)系，而其機(jī)制可能與蛋白質(zhì)的乙?；揎椣嚓P(guān)。

2．5乙酰化與心血管疾病 心血管疾病是世界上人口死因之首。動(dòng)脈粥樣硬化與乙?；P(guān)系密切，經(jīng)典HDAC參與了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生過(guò)程中的多個(gè)步驟，用其抑制劑能避免血管在受損時(shí)新內(nèi)膜的形成［29］。而SIRT 1則能對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化的癥狀［11］。自發(fā)性高血壓大鼠腸系膜動(dòng)脈中的HDAC 4含量增加，與高血壓的發(fā)展相關(guān)，給予HDAC抑制劑可有效降低血壓［30］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)HDAC抑制劑能增加鹽皮質(zhì)激素的乙酰化，減弱其轉(zhuǎn)錄活性，從而抵抗高血壓的發(fā)展［31］。

3　結(jié)語(yǔ)

乙?；揎検且环N常見(jiàn)的蛋白質(zhì)修飾手段，可以對(duì)各種代謝通路進(jìn)行精確調(diào)節(jié)和控制。血管衰老也受到乙?；{(diào)控，研究其機(jī)制對(duì)于預(yù)防和治療老年心血管疾病具有重要意義。鑒于蛋白質(zhì)乙?；到y(tǒng)包括多種乙酰化調(diào)節(jié)酶類，它們很可能以一個(gè)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的形式發(fā)揮作用，另外乙?；c甲基化之間也可相互影響，因此需要更多的研究來(lái)闡明血管衰老的調(diào)控機(jī)制，為開(kāi)發(fā)控制衰老和相關(guān)疾病的藥物提供了新的思路。

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Acetylation regulatory mechanism of vascular aging

CAI Wen-jie1，WANG Ming-jie2
（1．Dept of Basic Medicine，College of Medical Instruments and Foodstuff，University of Shanghai for Science and Technology，Shanghai 200093，China；2．Research Center on Aging and Medicine，Dept of Physiology and Pathophysiology，Shanghai Medical College，F(xiàn)udan University，Shanghai 200032，China）

Abstract：Protein acetylation extensively regulates fundamental biological process，such as cardiovascular homeostasis and tu-morigenesis．Mechanism of protein acetylation and its abnormal changes during diseases has become one of the basic questions in medical research．Vascular aging is inseparable from the occur-rence and development of senile hypertension and coronary ather- osclerosis．Endothelial cell senescence plays a key role during this process．This paper reviews the research progress in acetyla-tion regulation during vascular aging，and the prospects of the re-search in this field．

Key words：acetylation；senescence；endothelial cells；hydro-gen sulfide；angiogenesis；histone deacetylase

作者簡(jiǎn)介：蔡文杰（1979－），男，博士，副教授，研究方向：心血管生理藥理學(xué)，Tel：021-55271206，E-mail：wenjiecai＠aliyun．com；王銘潔（1976－），女，博士，副教授，研究方向：心血管生理藥理學(xué)，通訊作者，Tel：021-54237609-1，E-mail：mjwang ＠shmu．edu．cn

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（No 81000045）；復(fù)旦大學(xué)老年醫(yī)學(xué)研究中心項(xiàng)目（No 13dz2260700）；上海市浦江人才計(jì)劃資助項(xiàng)目（No 15PJ1406100，15PJ1400700）

收稿日期：2015－05－25，修回日期：2015－06－23

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1001－1978（2015）10－1348－04

doi：10．3969／j．issn．1001－1978．2015．10．005