肝細(xì)胞肝癌放療的研究進(jìn)展

通信作者：朱遠(yuǎn)(1963-)，女，學(xué)士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事腹部腫瘤放療工作。E|mail: zhuyuan63@hotmail.com.

肝細(xì)胞肝癌放療的研究進(jìn)展

劉鵬綜述，朱遠(yuǎn)審校

(浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江 杭州 310022)

[關(guān)鍵詞]肝腫瘤；放療；綜合治療

作者簡(jiǎn)介：劉鵬(1976-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事腹部腫瘤放療工作。E|mail: liupeng@zjcc.org.cn

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.04.037

[中圖分類號(hào)]R735.7；R730.55

收稿日期：(2014-12-05)

原發(fā)性肝癌中75%~90%為肝細(xì)胞肝癌，故本綜述中肝癌均指肝細(xì)胞肝癌。盡管外科手術(shù)是肝癌的首選治療方式，但是初診時(shí)僅有約20%的患者有手術(shù)指征。因此非手術(shù)療法在晚期肝癌中的地位不言而喻。晚期肝癌的非手術(shù)療法包括經(jīng)皮導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、射頻消融、基因分子靶向治療及放療等。對(duì)于伴有腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或和靜脈癌栓(例如門脈癌栓、肝靜脈癌栓及下腔靜脈癌栓)患者，放療能提高其生存時(shí)間。放療聯(lián)合TACE還可顯著提高晚期肝癌治療的有效率及生存率。

1單純放療

迄今為止，TACE仍是不能手術(shù)的晚期肝癌的主要治療方式，但也有眾多報(bào)道單純放療治療晚期肝癌研究。17例無(wú)手術(shù)指征的肝癌患者進(jìn)入一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，所有患者共有25個(gè)病灶，放療方式為劑量逐步遞增的立體定向放療，初步結(jié)果顯示經(jīng)充分選擇的患者，其局部控制率及生存率顯著提高[1]。Seo等[2]的研究如下：65例晚期肝癌患者中86.2%為男性，中位年齡60歲，Ⅲ期占18.5%，Ⅳa期占81.5%，40例患者初始治療為放療，其余為挽救性放療，放療總劑量為61 Gy，所有患者治療有效率為56.9%，1 a生存率為34.7%，研究結(jié)果還表明甲胎蛋白水平、Child|Pugh評(píng)分及治療有效率可作為生存預(yù)測(cè)因子。2009年，韓國(guó)一項(xiàng)回顧性分析涉及53家執(zhí)行肝癌放療的機(jī)構(gòu)，為期2 a的調(diào)查中納入398例患者，Ⅲ~Ⅳ期占78%，結(jié)論是放療作為挽救性治療價(jià)值不菲[3]。放療結(jié)束1個(gè)月后的腹部增強(qiáng)CT檢查可作為預(yù)測(cè)最終療效的早期指標(biāo)[4]。放療常規(guī)劑量分割與大劑量分割的療效對(duì)比也是研究熱點(diǎn)。孫小喆等[5]選取2012年11月到2013年8月36例經(jīng)臨床確診的晚期肝癌患者，分為大分割調(diào)強(qiáng)放療(intensity|modulated radiation therapy，IMRT)組和三維適形放療(three dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)組，每組18例。IMRT組采用分割劑量2.5~3.5 Gy/次，總劑量35~45 Gy，而3DCRT組采用分割劑量2Gy/次，總劑量40~50 Gy，IMRT組總有效率為77.8%，3DCRT組為66.7%，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組毒副反應(yīng)相似，發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。傅敬忠等[6]治療56例不能手術(shù)切除的肝癌伴門脈癌栓患者，放療劑量為4～8 Gy/次，每周3次，總計(jì)48～58 Gy，有效率為58.9 %(33/56)，1、2 a生存率分別為47.4%和17.5%。較為先進(jìn)的容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)正在興起，有報(bào)道稱138例采用該療法的肝癌患者，接受45~66 Gy的放療劑量，12個(gè)月的總生存率是45%，平均生存時(shí)間是10.3個(gè)月(95%可信區(qū)間7.2~13.3個(gè)月)，6個(gè)月和12個(gè)月局部控制率分別為95%和93.7%，危及器官受量均在安全范圍[7]。張黎等[8]選擇20例原發(fā)性肝右葉癌患者，給每例患者制定3套放療計(jì)劃：3DCRT、9野靜態(tài)IMRT、容積旋轉(zhuǎn)IMRT，處方劑量統(tǒng)一為50 Gy，分25次照射，結(jié)果表明3組計(jì)劃的最大劑量點(diǎn)無(wú)明顯差異，靜態(tài)IMRT和容積旋轉(zhuǎn)IMRT計(jì)劃的靶區(qū)覆蓋率、均勻性和適形性均顯著優(yōu)于3DCRT，但在危及器官的保護(hù)方面無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。

2放療聯(lián)合TACE

放療不適用于大腫塊肝癌，因此時(shí)放療范圍過(guò)大而致正常肝組織受量高并可能引發(fā)致命的肝臟損傷。TACE抑制肝癌血液供應(yīng)使得肝癌腫塊縮小，但TACE往往難以達(dá)到完全的腫瘤壞死，且TACE誘發(fā)的血管損傷限制了該治療方式的重復(fù)進(jìn)行。值得一提的是門脈癌栓也限制TACE的進(jìn)行。放療聯(lián)合TACE可取長(zhǎng)補(bǔ)短。門脈癌栓易發(fā)，這決定于肝癌組織解剖特點(diǎn)及其生物學(xué)特性。門脈癌栓造成血液逆流使得腫瘤細(xì)胞向肝內(nèi)組織傳播，門脈癌栓的患者自然中位生存時(shí)間小于3個(gè)月。Zhang等[9]治療45例伴有門脈癌栓患者，先行TACE，其后將其中16例入放療組，采用3DCRT，劑量為30~60 Gy，常規(guī)分割，有效率為35.6%，其余29例入對(duì)照組，不予以放療，放療組和對(duì)照組的60 d、180 d和360 d累積生存率是93.8%、81.3%、32.5%和86.2%、13.8%、6.9%，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組毒副反應(yīng)不增加。一項(xiàng)1998年1月到2003年12月進(jìn)行的放療與TACE同步研究中，45例門脈癌栓患者放療劑量45 Gy，常規(guī)分割，肝動(dòng)脈5-氟尿嘧啶灌注化療在放療期間第1周及第5周介入，結(jié)果有效率為45%，3 a生存率為24.1%，中位生存時(shí)間13.1個(gè)月[10]。32例伴有門脈癌栓的肝癌患者被Katamura等[11]分為聯(lián)合組與單純組，每組各16例，聯(lián)合組采用三維適形放療及5-氟尿嘧啶和α干擾素動(dòng)脈灌注，單純組只進(jìn)行5-氟尿嘧啶和α干擾素動(dòng)脈灌注，聯(lián)合組的完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(no change，NC)、進(jìn)展(progressive disease，PD)的病例數(shù)為3、9、4、0 例，而單純組的CR、PR、NC、PD相應(yīng)病例數(shù)為1、3、7、5例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)，此外，門脈高壓相關(guān)事件是聯(lián)合組少于單純組(P=0.0195)，但2組中位生存時(shí)間相仿。17項(xiàng)放療聯(lián)合TACE的臨床試驗(yàn)[12]進(jìn)行meta分析，其中5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，總病例數(shù)1 476例，結(jié)論是聯(lián)合治療有一定價(jià)值，但證據(jù)強(qiáng)度不足，建議設(shè)計(jì)更多隨機(jī)對(duì)照研究。還有學(xué)者比較了直線加速器或伽瑪?shù)堵?lián)合TACE的療效。古金耀等[13]于2005年7月至2008年6月納入108例無(wú)手術(shù)適應(yīng)征的肝癌患者，直線加速器聯(lián)合TACE組(加速器組)50例，伽瑪?shù)堵?lián)合TACE組(伽瑪?shù)督M)58例，加速器組95%等劑量曲線包繞計(jì)劃靶區(qū)(planned target volume，PTV)，總劑量40～60 Gy/15～25次，伽瑪?shù)督M 0%～60%等劑量線包繞PTV，單次劑量3～6 Gy，總劑量30～50 Gy，聯(lián)合TACE 1～3療程，加速器組和伽瑪?shù)督M的中位生存時(shí)間分別是14個(gè)月和16個(gè)月，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間分別為7.6個(gè)月和8.1個(gè)月，2 a局控率分別為45.4%和43.6%(P=0.887)，3 a局部控制率分別為36.5%和37.9%(P=0.841)，2 a生存率分別為41.1%和39.6%(P=0.885)，3 a生存率分別為34.3%和30.2%(P=0.544)，認(rèn)為直線加速器和伽瑪?shù)堵?lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌均安全可靠，療效相當(dāng)。近來(lái)，Honda等[14]的研究提示立體定向放療聯(lián)合TACE對(duì)不適于手術(shù)切除或射頻消融的原發(fā)性小肝癌，1 a局部控制率達(dá)96.3%，1 a總生存率為92.6%，并且沒(méi)有患者遭受嚴(yán)重的輻射所致肝臟損傷。

3放療聯(lián)合基因、分子靶向藥物

單純放療或放療聯(lián)合TACE只是針對(duì)晚期肝癌的局部病灶，雖經(jīng)上述研究證實(shí)可提高腫瘤局部控制率，并延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，但腫瘤治療失敗的主要原因仍是肝內(nèi)播散或轉(zhuǎn)移[15]。索拉菲尼與放療有協(xié)同作用，機(jī)制如下：1)放療可激活RAS|RAF|MAPK和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)通路，索拉菲尼則可抑制該信號(hào)傳導(dǎo)通路；2)索拉菲尼使殘余腫瘤細(xì)胞的脈管正?；瑥亩鰪?qiáng)氧效應(yīng)；3)使細(xì)胞周期同步化[15]。李巧巧等[16]的研究表明，放療聯(lián)合索拉菲尼對(duì)肝癌細(xì)胞的作用具有明顯時(shí)效性，放療24 h后聯(lián)合索拉菲尼增加放療引起的細(xì)胞克隆性生長(zhǎng)抑制和增殖抑制，而放療前30 min聯(lián)合索拉菲尼則作用相反。但也有人認(rèn)為索拉非尼與放療的聯(lián)合還只見(jiàn)于散在個(gè)案報(bào)道，兩者聯(lián)合應(yīng)用的時(shí)機(jī)、劑量組合、分子機(jī)制等諸多方面有待闡明[17]。2013年，Huang等[18]報(bào)道索拉菲尼可扭轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞的抗輻射誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這是通過(guò)下調(diào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3的磷酸化來(lái)實(shí)現(xiàn)的。一項(xiàng)仍在進(jìn)行的Ⅰ、Ⅱ期臨床研究：放療在末次TACE(如聯(lián)合治療包括TACE)4~6周后介入，如在放療結(jié)束4周后腫瘤穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)，則予以索拉非尼：400 mg/次，每天2次，腫瘤持續(xù)無(wú)進(jìn)展則連續(xù)口服12個(gè)月，腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒副反應(yīng)則停止用藥[19]，該項(xiàng)研究仍待結(jié)果。

腫瘤血管生成在腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移過(guò)程中至關(guān)重要，且原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散均與血管形成密切相關(guān)。新生血管依賴細(xì)胞因子有血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子、內(nèi)皮素、白介素、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等。沙利度胺抑制血管生成的機(jī)制即為減少上述前2種因子的分泌。此外，沙利度胺尚可通過(guò)環(huán)氧化物酶2途徑來(lái)減少腫瘤內(nèi)微血管的密度，從而抗腫瘤增生。1999年至2003年間，Hsu等[20]予以121例晚期肝癌患者3DCRT，1.5 Gy/次，每天2次，總劑量45~75 Gy，并予全部病例沙利度胺同步治療，其中109例200 mg·d-1，8 例300 mg·d-1，4例 400 mg·d-1，結(jié)果所有患者治療有效率為61%，且6個(gè)月、12個(gè)月及24個(gè)月生存率分別為84.8%、60%和44.6%。但Chang等[21]的小樣本研究結(jié)果與前述相異：總計(jì)42例患者放療劑量均為50 Gy，常規(guī)分割，其中研究組24例始于放療前3 d口服沙利度胺100 mg/次，每天2次，直至毒副反應(yīng)不能耐受或腫瘤進(jìn)展，對(duì)照組18例單純放療，研究組有效率為55.6%，對(duì)照組有效率為58.3%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.48)，中位無(wú)病生存時(shí)間及總生存時(shí)間對(duì)比分別為(182±48.9) d、(148±6.2) d(P=0.15)及(258±45.6) d、(241±38.6) d(P=0.16)。此外，放療聯(lián)合重組P53腺病毒也有較好療效。P53基因?qū)肽[瘤細(xì)胞可以通過(guò)腺病毒感染達(dá)成，其作用包括：阻滯腫瘤細(xì)胞周期、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、維持細(xì)胞基因組穩(wěn)定、抑制腫瘤血管生成。Yang等[22]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，設(shè)置放療結(jié)合重組人P53腺病毒(研究組)及單純放療(對(duì)照組)共2組，總計(jì)40例患者隨機(jī)入組，于第3天開(kāi)始行放療，劑量50 Gy，2周內(nèi)分10次完成，于第1、8 天分別予以研究組患者瘤內(nèi)注射重組人P53腺病毒，結(jié)果研究組與對(duì)照組的有效率分別為85%和70%，1 a生存率分別為90%和70%，1 a無(wú)病生存率分別為85%和65%，均未見(jiàn)Ⅲ、Ⅳ度毒副反應(yīng)，放療結(jié)合重組人P53腺病毒安全有效。

4高強(qiáng)度聚焦超聲聯(lián)合放療

高強(qiáng)度聚焦超聲是通過(guò)超聲波進(jìn)入人體內(nèi)，在腫瘤上聚焦，造成腫瘤細(xì)胞變性壞死，其缺點(diǎn)為：1)聚焦區(qū)域小，常需反復(fù)進(jìn)行；2)超聲探測(cè)腫瘤存在盲區(qū)；3)治療中存在超聲通道被肋骨遮擋，肝臟受呼吸運(yùn)動(dòng)影響，準(zhǔn)確定位困難。而聯(lián)合放療則可改善療效，增加局部控制率。王繼營(yíng)等[23]給予41例晚期肝癌患者3DCRT：?jiǎn)未蝿┝? Gy/次，3~4次/周，總劑量39~60 Gy，同步給予高強(qiáng)度聚焦超聲，平均接受6~10次，結(jié)果總有效率70.73%，1、2 a生存率分別為75.6%、53.66%，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為14.6個(gè)月，臨床受益指數(shù)92.68%，提示高強(qiáng)度聚焦超聲聯(lián)合放療可適當(dāng)延長(zhǎng)原發(fā)性晚期肝癌患者生存時(shí)間，無(wú)明顯毒副反應(yīng)。

5高傳能線密度射線放療

局部腫瘤的長(zhǎng)期控制與放療的高劑量關(guān)系密切。然而，放療常用的光子X(jué)射線和γ射線對(duì)正常組織損傷較大，限制了放療劑量的進(jìn)一步提高。高傳能線密度射線因其特殊放射生物學(xué)特性可較好保護(hù)正常組織。例如博拉格峰是質(zhì)子射線劑量分布的特點(diǎn)，可使腫瘤內(nèi)劑量分布均勻，腫瘤前劑量低于光子，腫瘤后劑量幾乎為零，在很好保護(hù)正常組織的同時(shí)明顯提高靶區(qū)劑量，進(jìn)而提高局部控制率和生存率，尤其適用于合并嚴(yán)重肝硬化甚至腹水、高齡、一般情況差、腫瘤位置特殊的肝癌患者[24]。一項(xiàng)Ⅱ期前瞻性臨床試驗(yàn)中，伴肝硬化且無(wú)肝外轉(zhuǎn)移的76例晚期肝癌患者接受質(zhì)子射線放療，平均年齡為62.7歲，平均腫瘤大小為5.5 cm，照射劑量63 Gy/15次，單次劑量4.2 Gy，治療的急性毒副反應(yīng)微小，全部患者完成全程治療，輻射誘導(dǎo)的肝功能損傷通過(guò)檢測(cè)血清各類肝酶、膽紅素和白蛋白指標(biāo)水平來(lái)評(píng)估，結(jié)果上述指標(biāo)在治療后6個(gè)月均無(wú)明顯變化，所有患者中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為36個(gè)月，隨后18例入組患者接受肝移植，6個(gè)外植體獲得病理緩解，7例顯示微小鏡下殘余[25]。臨床上，碳離子射線具有比質(zhì)子和光子射線更高的相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)。Kato等[26]使用碳離子射線治療24例晚期肝癌，15次分割，步進(jìn)式劑量遞增，從49.5 Gy逐步遞增10%，直至79.5 Gy，結(jié)果72 Gy是最大腫瘤控制且無(wú)Ⅲ度毒性反應(yīng)的最低劑量，治療總有效率為71%，平均隨訪71個(gè)月，未出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)及治療相關(guān)死亡，建議擴(kuò)大樣本研究。目前，進(jìn)行中的Prometheus|01試驗(yàn)是第1個(gè)評(píng)估碳離子調(diào)強(qiáng)放療治療肝癌的臨床試驗(yàn)，在這一劑量升級(jí)研究中，碳離子射線的最佳放療劑量將被確定[27]。

6結(jié)語(yǔ)

肝癌的發(fā)病率和死亡率均較高，且患者初診時(shí)大多屬晚期，無(wú)手術(shù)治療適應(yīng)證。目前，這些患者的非手術(shù)治療手段主要為TACE、基因靶向治療、高強(qiáng)度聚焦超聲等，但這些治療措施各有各的缺陷。愈來(lái)愈多的報(bào)道提示放療能提高晚期肝癌的局部控制率和遠(yuǎn)期生存率。如果放療聯(lián)合TACE、分子靶向治療，加上容積IMRT、螺旋斷層放療系統(tǒng)、質(zhì)子射線放療、碳離子射線放療等新技術(shù)的廣泛使用，提高晚期肝癌療效日益可期。

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