老年人腦血管病的合理用藥

邵 文，杜怡峰

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老年人腦血管病的合理用藥

邵 文，杜怡峰*

（山東大學附屬山東省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，濟南 250021）

腦血管疾病是一類發(fā)病率高、致殘率高和死亡率高的疾病，急性腦血管病又稱為腦卒中。老年卒中患者較青年卒中患者預后較差。規(guī)范化診療有利于降低其死亡率和致殘率。藥物治療為腦血管病治療的主要方式之一，但老年人存在代謝慢、血管彈性差、常并發(fā)多器官疾病等特點，應考慮其特殊性給予合理用藥。急性缺血性腦卒中（AIS）和腦出血（ICH）為老年人中最常見的腦血管病，本文主要針對其合理藥物治療進行總結(jié)和概述。

腦血管障礙；急性缺血性腦卒中；腦出血；藥物療法

腦血管疾病是一類發(fā)病率高、致殘率高和死亡率高的疾病，急性腦血管病又稱為腦卒中。腦卒中的發(fā)病率隨著年齡的增長而升高，＞55歲每10年約增長1倍。且研究表明，老年卒中患者較青年卒中患者預后較差，死亡率較高，原因可能與老年人常常合并有高血壓、心血管病、糖尿病等疾病有關[1,2]。

規(guī)范化診療及恰當?shù)臅r機選擇合理的治療方案，可降低患者死亡率和致殘率。對于老年患者，其常常存在有代謝緩慢、血管彈性差、常并發(fā)多器官疾病等特點，應考慮其特殊性給予合理化治療。急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）和腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）為老年人中常見的腦血管病，本文主要對其合理藥物治療進行總結(jié)和概述。

1 急性缺血性腦卒中

AIS是最常見的腦卒中類型，其發(fā)病率隨著年齡的增長而升高，且致死率、致殘率及復發(fā)率高，給社會及家庭造成很大的經(jīng)濟負擔[3,4]。AIS治療有多種方式，藥物治療是最常用的治療方式之一。主要包括一般支持藥物治療和針對卒中本身、協(xié)助恢復腦血流量的特殊藥物治療。

1.1 一般支持藥物治療

1.1.1 吸氧 為了防止缺血低氧和神經(jīng)損傷的潛在惡化，需要保持足夠的組織氧。必要時給予吸氧，使氧飽和度維持在＞94%。

1.1.2 心臟監(jiān)護及心臟病變治療 AIS患者尤其是老年患者，經(jīng)常出現(xiàn)心臟損傷。應密切觀察心臟情況，必要時進行治療；慎用增加心臟負擔的藥物。

1.1.3 控制血壓 AIS發(fā)生24～48h內(nèi)，很多患者出現(xiàn)高血壓，且與其不良預后呈一定相關性。各國指南關于卒中發(fā)生后是否立即降壓及降壓目標并不完全一致。2014中國AIS診治指南中指出：準備溶栓者，血壓應控制在收縮壓＜180mmHg（1mmHg＝0.133kPa）、舒張壓＜100mmHg；缺血性腦卒中后24h內(nèi)血壓持續(xù)升高，收縮壓≥200mmHg或舒張壓≥110mmHg或伴有嚴重心功能不全、主動脈夾層、高血壓腦病的患者可給予降壓治療，并嚴密觀察血壓變化[5]。達到降壓指標后，需選用合適的降壓藥物，如拉托貝爾等，并嚴密監(jiān)測血壓變化。老年人對降壓藥敏感，血壓波動大，應從小劑量開始，并避免使用短效并迅速降低血壓的藥物，如舌下服用鈣通道阻滯劑等；老年患者常常合并有腎功能減退與腎動脈狹窄，所以一般不推薦使用對腎功能有影響的藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑與血管緊張素受體阻滯劑。

1.1.4 退熱 體溫升高可能導致腦卒中患者不良預后，當體溫＞38℃時需進行退熱治療，以物理降溫為主。當存在感染時，可合理應用抗生素進行抗感染治療。老年患者應避免應用對腎功能有影響的藥物，如氨基糖苷類。

1.1.5 控制血糖 臨床研究表明，高血糖與AIS患者的不良預后相關。血糖＞10mmol/L時可給予胰島素治療，使血糖值控制在7.7～10.0mmol/L。對于老年患者，應加強血糖監(jiān)測，注意防止低血糖發(fā)生。

1.1.6 糾正電解質(zhì)紊亂 AIS尤其是老年患者易發(fā)生電解質(zhì)紊亂，如低血鉀、低血鈉、高血鈉等，應嚴密監(jiān)測水電解質(zhì)并及時加以糾正，糾正速度不宜過快。

1.2 特殊藥物治療

1.2.1 溶栓藥物 溶栓治療是缺血性腦卒中恢復血流的最有效治療措施之一。目前臨床上常用的主要有尿激酶和重組型組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）。

尿激酶在6h內(nèi)應用劑量為（1～1.5）×106IU，溶栓相對安全、有效；靜注rt-PA是唯一獲得美國FDA認可的AIS溶栓藥物。已有多個研究針對rt-PA的治療時間窗做出探索并進行療效、安全性評價。研究的治療時間窗主要包括發(fā)病后3h內(nèi)及3～4.5h。最早在1996年美國國立神經(jīng)系統(tǒng)疾病與腦卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）研究中，3h內(nèi)給予rt-PA治療可以總體上改善AIS預后[6]。2008年，歐洲協(xié)作性急性卒中研究?3（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS-3）試驗結(jié)果證實了在卒中發(fā)病后3～4.5h靜脈使用rt-PA的有效性和安全性，并拓寬了溶栓的治療時間窗[7]。

溶栓治療的最主要的并發(fā)癥為癥狀性腦出血，且與AIS的不良預后相關。老年患者中，因其常常存在老年性腦淀粉樣血管病和高血壓血管病，且其血管脆性大，易導致其出血率增加。很多研究對于＞80歲老年人溶栓治療是否利大于弊存在一定的爭議[8?10]。一般溶栓治療指南都將年齡＞80歲作為溶栓禁忌證。近期，有薈萃分析表明，在發(fā)病4.5h內(nèi)給予rt-PA，不論年齡（其中包括＞80歲的老年人）或卒中的嚴重程度，盡管使得顱內(nèi)出血的風險增加，但極大地提高了缺血性卒中的良好預后比例，并且治療越早獲益越大[11]。所以臨床醫(yī)師對于老年患者尤其是＞80歲患者，應全面掌握病情，謹慎處理。在接下來的臨床研究中，仍需對這類人群的溶栓治療安全性和有效性做進一步的探討。

1.2.2 抗凝藥物 有薈萃分析針對應用抗凝藥物（普通肝素、低分子肝素、類肝素、口服抗凝劑和凝血酶抑制劑）研究進行分析。結(jié)果表明，雖然抗凝治療能降低缺血性腦卒中的復發(fā)率、降低肺栓塞和深靜脈血栓形成發(fā)生率，但被癥狀性顱內(nèi)出血增加所抵消；抗凝治療并不能改善AIS患者短期及長期預后，不支持AIS患者常規(guī)應用抗凝治療[12,13]。

對大多數(shù)老年AIS患者不經(jīng)選擇盲目應用抗凝治療，易導致癥狀性腦出血，弊大于利。醫(yī)師應用抗凝治療之前，必須權(quán)衡向出血性腦卒中轉(zhuǎn)換的風險、神經(jīng)缺損的嚴重程度或在CT上的梗死范圍及卒中復發(fā)的風險。

1.2.3 降纖藥物 對于不適合溶栓治療的患者可以選擇降纖治療，尤其是高纖維蛋白血癥者。目前臨床使用的降纖藥物主要有蛇毒制劑、巴曲酶（batroxobin）和安克洛酶（ancrod）等。有研究表明，降纖酶治療能有效地改善發(fā)?。?2h的急性腦梗死患者的神經(jīng)功能并降低復發(fā)率，發(fā)?。?h開始療效更顯著。但有增加顱內(nèi)外出血事件的風險，且出血事件的發(fā)生與血漿纖維蛋白原水平相關[14]。目前有很多針對安克洛酶的研究，但研究結(jié)果尚不一致[15,16]。

1.2.4 抗血小板藥物 常用的抗血小板聚集的藥物包括阿司匹林（aspirin）、雙嘧達莫（dipyridamole）和氯吡格雷（clopidogrel）等。有兩項大型臨床試驗：中國急性卒中試驗（Chinese Acute Stroke Trial，CAST）和國際卒中試驗（International Stroke Trial，IST）針對AIS患者應用阿司匹林效果進行探究和評價[17,18]。兩項研究均表明，48h內(nèi)服用阿司匹林（CAST 160mg/d，IST 300mg/d）可降低AIS的死亡率及復發(fā)率，且僅輕度增加癥狀性顱內(nèi)出血的風險。對未進行溶栓的AIS患者應在發(fā)病后盡早給予口服阿司匹林150～300mg/d；溶栓治療者，阿司匹林等抗血小板藥物應在溶栓24h后開始使用，以免增加出血風險[5]。

1.2.5 神經(jīng)保護治療藥物 神經(jīng)保護藥物旨在通過阻止可挽救的神經(jīng)細胞死亡，從而限制腦卒中發(fā)生后的缺血性損害。盡管在基礎實驗和動物實驗中取得了較樂觀的研究成果，但迄今仍無確切的臨床試驗證明其有效。然而，目前有一些臨床試驗仍在研究中。

目前已開發(fā)上市的神經(jīng)保護治療藥物主要包括N?甲基?D?天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體拮抗劑、α?氨基?3?羥基?5?甲基?4?異唑丙酸（alpha amino-3-hydroxy-5-methyl- 4-isoxazole propionate，AMPA）受體拮抗劑、自由基清除劑、鈣拮抗劑等。這些藥物對動物被證明有效，但其臨床效果卻有限。美國心臟聯(lián)合會（American Heart Association，AHA）/美國卒中協(xié)聯(lián)合會（American Stroke Association，ASA）2013版指南中提出應用他汀類藥物進行神經(jīng)保護治療。指南推薦，如患者在服用他汀類的過程中發(fā)現(xiàn)腦血管病，建議可繼續(xù)服用[19]。

1.2.6 其他治療藥物 改善腦循環(huán)的藥物，如丁苯酞（butylphthalide）被證實有效，可考慮個體情況給予治療；對于低血壓或低灌注的老年患者可考慮擴容治療，但應謹防腦水腫、心力衰竭等。

綜上所述，AIS的藥物治療應全面、規(guī)范，尤其是對于老年患者，應考慮其特殊性進行干預。AIS支持性治療措施包括維持正常血氧、血糖、體溫及治療嚴重高血壓等；AIS患者在卒中發(fā)生后短的時間窗內(nèi)盡早溶栓治療從而獲得最佳的治療效果，但對于老年患者應謹慎處理；若錯過溶栓治療時間窗，嚴格評估患者實際情況，謹慎應用抗凝治療或抗血小板治療，注意出血等并發(fā)癥；其他輔助治療包括有神經(jīng)保護治療、改善循環(huán)等。

2 腦出血

ICH是卒中相關死亡和殘疾的重要原因。在美國，ICH占所有卒中的10%～15%[20]。而亞洲國家占卒中的比例可達20%～30%[21]。發(fā)生ICH后30d內(nèi)患者的死亡率約為40%～50%[22]。ICH治療的基本原則為降低顱內(nèi)壓、減輕腦水腫、調(diào)整血壓、防止再出血、防止并發(fā)癥等。

2.1 降低顱內(nèi)壓

ICH后，由于血腫的占位效應及血腫周邊水腫引起的腦疝是ICH早期死亡的主要原因。減輕腦水腫和降低顱內(nèi)壓，進而防止和糾正腦疝至關重要。目前認為當臨床表現(xiàn)及輔助檢查提示顱內(nèi)高壓、或是顱內(nèi)壓＞20mmHg時，應給予降低顱內(nèi)壓治療。常用的藥物有甘露醇（mannitol）、甘油（glycerol）或甘油果糖（glycerol fructose）、呋塞米（furosemide）、血清白蛋白（serum albumin）等。對于老年患者，應用脫水利尿藥同時應注意監(jiān)測電解質(zhì)，及時糾正水電解質(zhì)紊亂；用甘露醇時需快速靜滴，但對于心腎功能不好的老年患者不可快速靜滴或者換用其他利尿藥。

2.2 降壓藥物

急性ICH患者常常伴有血壓升高，且與ICH的血腫擴大及不良預后有關，可增加ICH患者殘疾、死亡等風險，所以有效地管理血壓在急性ICH中至關重要。關于ICH的降壓目標，在以往教科書中指出，降壓目標為160/90mmHg。而近期，針對急性ICH的降壓目標，在急性ICH強化降壓治療試驗（Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Haemorrhage Trial，INTERACT）和INTERACT-2研究中顯示，將收縮壓控制在＜140mmHg可降低血腫體積，改善患者功能預后，但對3個月內(nèi)致死率和致殘率無明顯改善[23,24]。2015 AHA/ASA指南中指出，對于收縮壓150～220mmHg的住院患者，在沒有急性降壓禁忌證的情況下，快速降壓至140mmHg可能是安全的，且可改善患者預后[25]。常用靜脈降壓藥物有尼卡地平（nicardipine）、烏拉地爾（urapidil）、硝酸甘油（nitroglycerin）等；常用的口服降壓藥物有長效鈣通道阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β1腎上腺素能受體阻滯劑等。老年患者降壓治療應注意加強血壓監(jiān)測，以免降壓過快導致低灌注；且老年患者常合并有腎功能減退與腎動脈狹窄，所以一般不推薦使用對腎功能有影響的藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑與血管緊張素受體阻滯劑。

2.3 止血藥物

對于凝血功能正常的患者，一般不常規(guī)使用止血藥物。研究表明，服用華法林的患者ICH的發(fā)生風險增加7倍[26]，且死亡率增加60%[27]，這可能與服用華法林的患者發(fā)生ICH產(chǎn)生的血腫較大有關[28]，對于這種類型的患者，可應用維生素K、新鮮冰凍血漿或凝血酶原復合物止血；合并嚴重凝血因子缺乏或嚴重血小板減少的患者應適當補充凝血因子或血小板[25]；對于服用肝素的急性ICH患者可考慮采用魚精蛋白（protamine）治療[25]。

2.4 并發(fā)癥的防治

2.4.1 抗癲癇藥物 盡管亞臨床性癲癇約占所有ICH患者的25%，但研究表明，預防性應用抗癲癇藥物可增加患者死亡率[29]。所以，僅對臨床出現(xiàn)抽搐或腦電圖出現(xiàn)癲癇樣放電的患者才給予抗癲癇藥物治療。

2.4.2 血糖管理 血糖過高或過低都可能導致ICH的不良預后。因此，應該密切監(jiān)測血糖，并將血糖控制在合理范圍之內(nèi)。

2.4.3 抗感染治療 ICH患者常并發(fā)肺部感染或尿路感染，可先根據(jù)經(jīng)驗選用抗生素治療，隨后根據(jù)標本培養(yǎng)以及藥物敏感試驗結(jié)果進一步調(diào)整抗生素。老年患者應避免用對腎功能有損害作用的抗生素如氨基糖苷類等。

2.4.4 應激性潰瘍 老年患者急性期易發(fā)生應激性潰瘍，可預防應用H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑；一旦出血應針對上消化道出血進行常規(guī)治療。

2.4.5 糾正電解質(zhì)紊亂 ICH患者尤其是老年患者易發(fā)生電解質(zhì)紊亂，如低血鉀、低血鈉等，應嚴密監(jiān)測水電解質(zhì)并及時加以糾正，糾正速度不宜過快。

綜上所述，老年ICH患者需要及時、合理治療，以便最大程度地改善功能預后、降低病死率和致殘率：降低顱內(nèi)壓以防腦疝形成；減低動脈壓有助于減少血腫擴大和改善功能預后；對于服用抗凝藥物的患者，應注重逆轉(zhuǎn)抗凝藥物的治療；同時對于老年ICH患者應注意防治各種并發(fā)癥，并全面考慮老年人群的特點進行合理用藥。

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（編輯: 周宇紅）

Rational medication in cerebrovascular disease for the elderly

SHAO Wen, DU Yi-Feng*

(Department of Neurology, Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong University, Ji’nan 250021, China)

Cerebrovascular diseases are a group of brain dysfunctions related to disease of the blood vessels supplying the brain, and characterize by high incidence, high morbidity and high mortality. Acute cerebrovascular disease is also known as stroke. Elderly stroke patients have poor prognosis than those young. Standardized diagnosis and treatment of stroke are helpful to reduce the mortality and morbidity.Drug therapy is one of the main options in the treatment of the disease. However, the elderly patients have the characteristics of slow metabolism, poor elasticity of blood vessels and commonly co-existing multiple organ disorders. In this paper, we summarized and overviewed the rational use of medication for acute ischemic stroke (AIS) and intracerebral hemorrhage (ICH), the most common types of cerebrovascular diseases in the elderly.

cerebrovascular disorders; acute ischemic stroke; cerebral hemorrhage; drug therapy

R592; R743

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.08.131

2015?07?20

杜怡峰，E-mail: duyifeng2013@163.com