D－二聚體在靜脈血栓栓塞癥中的應(yīng)用研究

姜峽 綜述 向明 審校

（貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽550004）

急性下肢深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）是相同臨床病變的不同表現(xiàn)形式，通常統(tǒng)稱為靜脈血栓栓塞癥（VTE）［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率在血管疾病中僅處于急性冠狀動脈綜合征和腦卒中之后，是第三大常見的血管疾病［2］。Martinez等［3］分析研究了2001－2011年間通過美國臨床實(shí)踐研究數(shù)據(jù)中心獲得的2 690萬人群靜脈血栓栓塞癥數(shù)據(jù)，指出VTE年發(fā)生率是每年131.5／100 000人，排除與癌癥相關(guān) VTE則為107／100 000。雖然目前已有相關(guān)的影像學(xué)檢查方法可以對其進(jìn)行可疑性診斷，但由于VTE病情的復(fù)雜多變導(dǎo)致VTE常無法得到及時(shí)并準(zhǔn)確的診斷［4］；因此，一種簡便可行的檢查手段應(yīng)用于VTE的診斷顯得尤為重要。而D－二聚體是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下生成的特異性降解產(chǎn)物，檢測血漿即可獲得，且其應(yīng)用于排除診斷可疑性VTE的作用也已被廣泛接受［5－6］。

1 D-二聚體的形成機(jī)制及臨床意義

在正常人體內(nèi)，纖溶酶和抑制酶處于動態(tài)平衡狀態(tài)下，使血液循環(huán)保持正常進(jìn)行。當(dāng)機(jī)體處于凝血狀態(tài)時(shí)，交聯(lián)纖維蛋白形成同時(shí)纖溶系統(tǒng)激活。纖維蛋白溶解系統(tǒng)由4種主要部分組成：纖溶酶原、纖溶酶原激活劑、纖溶酶、纖溶酶抑制物。當(dāng)交聯(lián)纖維蛋白形成時(shí)，在纖溶酶原激活劑的作用下，纖溶酶原激活轉(zhuǎn)化為纖溶酶，纖溶酶降解交聯(lián)纖維蛋白為各種可溶片段，形成D－二聚體。纖維蛋白降解產(chǎn)物D-二聚體的水平升高，表明體內(nèi)存在著頻繁的纖維蛋白降解過程，可作為血液處于高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的標(biāo)志物之一。

2 D-二聚體的檢測方法

目前D－二聚體的測定方法有很多種，主要有酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA），全血紅細(xì)胞凝集法，定量乳膠凝集試驗(yàn)、免疫比濁法、酶聯(lián)熒光分析法（ELFA）、乳膠增強(qiáng)免疫測定法、微粒子酶免疫分析法（MEIA）。Dinisio等［7］認(rèn)為與其他 D－二聚體檢測方法比較，ELFA、ELISA及定量乳膠凝集試驗(yàn)具有較高的敏感性，但特異性相對較低，故對排除DVT和肺栓塞價(jià)值較高，但用于DVT及肺栓塞的確診仍需進(jìn)一步結(jié)合影像學(xué)檢查。目前臨床普遍承認(rèn)并應(yīng)用的D－二聚體正常參考值范圍0.0～0.5mg／L。

3 D-二聚體在靜脈血栓栓塞癥中的臨床應(yīng)用

血栓形成的條件包括血管內(nèi)膜的損傷，血流狀態(tài)的改變，血液凝固狀態(tài)增加。約半數(shù)DVT或PE患者有可識別的遺傳性高凝狀態(tài)，至少有12種基因參與靜脈血栓形成［8］。在我國，蛋白S缺乏是發(fā)生VTE最常見的原發(fā)性危險(xiǎn)因素［9］。2010年，臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（CLSI）出版了H59-P指南，該指南指出，在低、中臨床危險(xiǎn)度峰值時(shí)，定量檢測D－二聚（D-Dimer，D-D）可用作靜脈血栓栓塞癥的排除性診斷［10］。

3.1 D-二聚體應(yīng)用于排除診斷VTE （1）PE的排除診斷：PE的臨床癥狀缺乏特異性，其臨床表現(xiàn)主要取決于栓子的大小、數(shù)量、栓塞部位及患者是否存在心肺等器官的基礎(chǔ)疾?。?1］。呼吸困難（59%～91.5%）、呼吸急促（46%～74%）、心動過速（29%～76%）、胸痛（26%～57%）是其最常見的臨床癥狀和體征［12］。目前，許多學(xué)者提出了D-二聚體檢測結(jié)合臨床評分系統(tǒng)對PE進(jìn)行診斷的方法，而其中接受度最高的即是Wells評分系統(tǒng)（表1）。該評分系統(tǒng)簡單易行，不需要任何靜脈系統(tǒng)輔助檢查，也不需要對醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行專門的培訓(xùn)，經(jīng)歐洲多個(gè)醫(yī)療中心論證相對可靠［13－15］。（2）DVT 的排除診斷：DVT 好發(fā)于下肢深靜脈，多見于產(chǎn)后、盆腔術(shù)后、外傷及長期臥床的患者，脫落后可造成急性肺栓塞。主要表現(xiàn)為患肢腫脹、疼痛，行走時(shí)加重，嚴(yán)重者可見患肢色素沉著，潰瘍形成。深靜脈血栓的診斷與肺栓塞的診斷方法類似，都是通過檢測D－二聚體且結(jié)合Wells評分（表2）來進(jìn)行診斷。

表1 Wells score的肺栓塞臨床預(yù)測準(zhǔn)則評分

表2 Wells score的深靜脈血栓臨床預(yù)測準(zhǔn)則評分

Elf等［16］利用 Wells score并結(jié)合血漿 D－二聚體水平進(jìn)行研究，如果評價(jià)為低概率且D－二聚體水平為陰性則排除DVT。結(jié)果表明DVT患病率為23.5%（84／357），預(yù)測值為31%（110／357），敏感度、特異性、陰性預(yù)測值、陰性似然比分別為85.7%，74.5%，98.2%，0.19。

3.2 D-二聚體在特定人群中的應(yīng)用 （1）老年人：隨著年齡的增長，D-二聚體檢測的特異性顯著下降。Haas等［17］將466例DVT可疑患者分別應(yīng)用3種D－二聚體檢測試劑測試，結(jié)果顯示＜60歲以下的患者以0.5mg／L為閾值是適合的，而≥60歲以上的患者的臨界值則上升為0.75mg／L?，F(xiàn)在，一些研究者希望通過對D-二聚體臨界值進(jìn)行校正從而使其適用于老年人。有研究對3份疑似PE患者的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行二次分析，分別將D－二聚體臨界值界定為超過50歲（＜ 年齡 ×10μg／L）和傳統(tǒng)的0.5mg／L并分別分析他們的陰性似然比，研究涉及4 537例患者，其中PE患者占10.1%，傳統(tǒng)臨界值陰性似然比為0.06（95%CI 0.03～0.09），校正臨界值陰性似然比為0.08（95%CI 0.05～0.12）。老年人應(yīng)用校正臨界值后需要檢測的人數(shù)也取得了大幅度的減少，＞75歲的老年人需要進(jìn)一步檢測的比例從8.1降至3.6。（2）妊娠患者：靜脈血栓栓塞被認(rèn)為是產(chǎn)婦懷孕期間及產(chǎn)后死亡的主要原因［18］，雖然孕婦凝血酶生成增強(qiáng)，但此段時(shí)間內(nèi)依然存在不確定因素導(dǎo)致凝血酶生成機(jī)制發(fā)生改變［19］。D-二聚體水平從妊娠幾周就開始升高，并隨著孕周的增長逐漸升高，臨產(chǎn)時(shí)達(dá)到濃度高峰［20］。Pulivarthi等［21］研究表明，D-二聚體應(yīng)用于孕婦第1個(gè)3個(gè)月，第2個(gè)3個(gè)月及第3個(gè)3個(gè)月的臨界值分別為286ng DUU／mL，457ng DUU／mL 及 644ng DUU／mL。而Damodaram 等［22］認(rèn)為 D－二聚體不能應(yīng)用于妊娠患者，他們對37例疑似PE妊娠患者同時(shí)進(jìn)行了肺灌注造影及D－二聚體檢測，結(jié)果顯示肺灌注造影診斷13例有較低概率為PE患者，而D－二聚體顯示有24例，該項(xiàng)分析中D－二聚體檢測的敏感度和特異性分別為0.73和0.15，陰性似然比高達(dá)1.8。（3）腫瘤患者：許多研究均表明D－二聚體與腫瘤患者DVT同樣具有相關(guān)性，可作為其診斷的參考指標(biāo)之一。Kawaguchi等［23］通過對81例神經(jīng)上皮腫瘤患者同時(shí)進(jìn)行下肢多普勒超聲檢查及D－二聚體檢測發(fā)現(xiàn)D－二聚體臨界值為5.4mμg／mL時(shí)用于鑒別VTE有83%的敏感度及84%的特異性。因此他們認(rèn)為連續(xù)監(jiān)測血漿D－二聚體水平并結(jié)合多普勒超聲可有效且簡單無創(chuàng)的用于鑒別無癥狀的神經(jīng)上皮腫瘤。

3.3 復(fù)發(fā)性血栓 高復(fù)發(fā)率是靜脈血栓栓塞癥的特性之一。一些研究發(fā)現(xiàn)，抗凝治療后高濃度D－二聚體和殘余血栓的存在對VTE的再發(fā)有很高的陽性預(yù)測值［24－25］。Eichinger等［26］對553例首次發(fā)生VTE的患者進(jìn)行了68個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)其中的150例患者血栓復(fù)發(fā)，而抗凝治療停止后血栓復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)程度可從患者性別、首次血栓發(fā)生部位以及患者連續(xù)監(jiān)測D－二聚體水平進(jìn)行預(yù)測。

D－二聚體在臨床上作為高凝狀態(tài)及纖溶亢進(jìn)標(biāo)志物之一廣泛使用，其對于VTE的排除診斷、復(fù)發(fā)性血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測具有高度的敏感度和特異性，同時(shí)對特殊人群如老年人、妊娠患者、腫瘤患者也具有重要應(yīng)用價(jià)值，并且血漿D-二聚體的測量操作簡單易行、價(jià)格低廉、無侵入性。因此，D-二聚體已成為臨床上一種重要的檢查手段并起到不可忽視的作用。

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