參香養(yǎng)胃膠囊治療十二指腸潰瘍脾虛氣滯證Ⅱ期臨床試驗

盧煉鋼， 黃曉芬， 吳松青， 周靖宇， 梁 東

(廣東中大南海海洋生物技術(shù)工程中心有限公司，廣東 廣州510330)

參香養(yǎng)胃膠囊是在古方平胃散的基礎(chǔ)上，對處方進(jìn)行加減研制而成的中藥6 類新藥，由黨參、丁香、兩面針、黃芪、甘草、厚樸、陳皮、蒼術(shù)等中藥組成。本項臨床試驗為Ⅱ期臨床，初步評價參香養(yǎng)胃膠囊臨床應(yīng)用的安全性，探討參香養(yǎng)胃膠囊對十二指腸潰瘍脾虛氣滯證候改善作用及其對十二指腸潰瘍的修復(fù)作用。

1 資料與方法

1.1 試驗設(shè)計 本試驗采用分層區(qū)組隨機、雙盲、雙模擬、陽性藥物平行對照、多中心臨床研究的方法。所選病證為十二指腸潰瘍脾虛氣滯證，分層因素為中心。240 例患者按1 ∶1 比例隨機進(jìn)入試驗組和對照組。遵循赫爾辛基宣言和我國頒布的藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范，方案經(jīng)天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會討論通過后執(zhí)行。

1.2 病例選擇 中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn):主癥:胃脘疼痛;次癥一:食少納呆，倦怠乏力，大便稀溏，胃脘喜溫喜按;次癥二:噯氣，惡心嘔吐，胃脘痞塞脹滿。舌象:舌苔薄白;脈象:脈弦細(xì)。主癥必備，同時兼具次癥一和次癥二至少一項者，即可診斷為脾虛氣滯證［1-2］。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):①長期反復(fù)發(fā)生的周期性、節(jié)律性的慢性上腹部疼痛，應(yīng)用堿性藥物可緩解;②上腹部有局限性深在壓痛;③X 線鋇餐造影見潰瘍龕影;④內(nèi)窺鏡檢查可見到活動期潰瘍［3］。入選標(biāo)準(zhǔn):①符合中醫(yī)胃脘痛脾虛氣滯證辨證標(biāo)準(zhǔn)者;②符合消化性潰瘍診斷標(biāo)準(zhǔn)者;③1 周內(nèi)纖維內(nèi)窺鏡證實為十二指腸潰瘍且為活動期，潰瘍直徑在3 mm 至20 mm 之間者;④年齡在18 ～65歲;⑤受試者知情同意，并簽署相關(guān)文件。排除標(biāo)準(zhǔn)包括:內(nèi)窺鏡證實為穿鑿性潰瘍;在試驗30 d內(nèi)發(fā)生并發(fā)癥而進(jìn)行手術(shù)者;有特殊原因的十二指腸潰瘍，如胃泌素瘤、肝硬變等，或伴有幽門梗阻或出血者;妊娠和準(zhǔn)備妊娠的婦女，哺乳期婦女;過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者;有其他并發(fā)癥可影響療效觀察或?qū)υ囼炈幬镉薪傻募膊?酗酒或有其他不宜做藥物試驗觀察者;合并嚴(yán)重心血管疾病患者;合并嚴(yán)重肝腎疾病患者，如肝功能指標(biāo)(AST、ALT)高于正常值上限1.5 倍者、腎功能指標(biāo)BUN 高于正常值上限1.1 倍者、CR 高于正常值上限者;合并嚴(yán)重造血系統(tǒng)疾病患者;WBC 總數(shù)＜3.5 ×109/L 者;PLT ＜80 ×109/L 者;血漿凝血酶原時間(PT)超過正常對照值3 s 以上者;合并嚴(yán)重泌尿系統(tǒng)感染者;合并精神病患者;在試驗前2 周內(nèi)應(yīng)用過治療消化性潰瘍藥物;依從性差的患者;懷疑或確有酒精、藥物濫用病史者;研究者認(rèn)為不宜參加本項目者［4］。

1.3 給藥方法 藥品的來源:參香養(yǎng)胃膠囊、參香養(yǎng)胃膠囊模擬藥、法莫替丁膠囊模擬藥由廣東中大南海海洋生物技術(shù)工程中心有限公司提供;法莫替丁膠囊由汕頭金石制藥總廠生產(chǎn)。奧美拉唑膠囊由江蘇長江藥業(yè)有限公司生產(chǎn);克拉霉素片由浙江京新藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn);甲硝唑片由鄭州環(huán)科藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。

治療藥物服用方法:試驗組:參香養(yǎng)胃膠囊2粒/次，3 次/日，口服;模擬法莫替丁膠囊20 mg/次，2 次/日，口服。對照組:法莫替丁膠囊20 mg/次，2 次/日，口服;模擬參香養(yǎng)胃膠囊2粒/次，3 次/日，口服。療程28 d?？?jié)冎委熃Y(jié)束后，復(fù)查幽門螺旋桿菌(Hp)檢查，對于復(fù)查陽性的患者，從倫理學(xué)考慮給予2 周的Hp 根除三聯(lián)治療(奧美拉唑+克拉霉素+甲硝唑)［5］。

1.4 觀察項目與指標(biāo) 安全性觀測:血常規(guī)(WBC、RBC、PLT)、尿常規(guī)、大便常規(guī)+ OB、肝功能(ALT、AST)、腎功能(BUN、Cr)、心電圖、凝血酶原時間(PT)。療效性觀測:中醫(yī)證候療效(舌象、脈象等)，胃鏡療效(十二指腸潰瘍)，主要癥候療效(胃脘疼痛)，幽門螺旋桿菌清除率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用t 檢驗、配對t 檢驗、秩和檢驗、配對秩和檢驗等方法分析計量資料;采用校正卡方檢驗、Fisher 精確檢驗分析讀數(shù)資料;采用Ridit 分析，CMH 法分析等級資料［6］。所有的統(tǒng)計分析均通過SAS 統(tǒng)計軟件完成。

1.6 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)(脾虛氣滯證):①臨床痊愈:主要癥狀與舌脈異常消失，證候積分減少≥95%;②顯效:證候積分減少≥70%;有效:證候積分減少≥30%;④無效:證候積分減少不足30%。胃鏡療效判定標(biāo)準(zhǔn)(十二指腸潰瘍):①臨床痊愈:潰瘍及周圍炎癥全部消失;②顯效:潰瘍消失，仍有炎癥;③有效:潰瘍面縮小50%及以上;④無效:潰瘍面縮小不及50%。主要癥狀療效評價(胃脘疼痛):①臨床控制:療程結(jié)束后，癥狀消失;②顯效:療程結(jié)束后，癥狀分級減少2 級;③有效:療程結(jié)束后，癥狀分級減少1級;④無效:達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者。

臨床痊愈率= (臨床痊愈例數(shù)/總例數(shù)) ×100%;總顯效率=［(臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)］×100%;總有效率=［(臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)］×100%

2 結(jié)果

2.1 總體情況 本臨床試驗計劃入組240 例，實際入組病例238 例，2 例因藥物過期未成功入組。其中試驗組、對照組各入組119 例，試驗組脫落10 例，剔除7 例;對照組脫落10 例，剔除5 例。兩組的人口統(tǒng)計學(xué)資料可比性分析、基線特征(療前生命體征、既往病史、個人史等分析、體格檢查分析、依從性和合并用藥分析)，經(jīng)卡方或Fisher 檢驗，組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。

2.2 胃鏡療效分析 臨床痊愈率、總顯效率、總有效率:試驗組分別為18.63%、57.84% 與84.31%，對照組分別為21.15%、64.42% 與88.46%。試驗組與對照組臨床痊愈率P =0.678，總顯效率P=0.338，總有效率P =0.309，組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，符合方案分析集(PPS)結(jié)果見表1。

非劣效性檢驗結(jié)果顯示，對照組非劣效于試驗組，試驗組非劣效于對照組，結(jié)果見表2。

表1 胃鏡療效分析(PPS)Tab.1 Efficacy analysis by gastroscopy (PPS)

表2 胃鏡總有效率非劣效分析(PPS)Tab.2 Non-inferiority analysis of total efficiency by endoscopy (PPS)

2.3 中醫(yī)證候療效分析 試驗組臨床痊愈率、總顯效率與總有效率分別為16.67%、74.51% 與97.06%，對照組臨床痊愈率、總顯效率與總有效率分別為17.31%、74.04%與98.08%。試驗組與對照組臨床痊愈率P = 0.864，總顯效率P =0.787，總有效率P=0.701，組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，結(jié)果見表3。

2.4 主要癥狀療效分析 主要癥狀療效分析的臨床控制率、總顯效率與總有效率試驗組分別為67.65%、71.57% 與91.18%，對照組分別為63.46%、70.19%與90.38%。試驗組與對照組臨床痊愈率P=0.571，總顯效率P =0.862，總有效率P = 0.741，組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P ＞0.05)。結(jié)果見表4。

表3 中醫(yī)證候療效分析(PPS)Tab.3 Curative effect analysis according to traditional Chinese medicine pattern classification (PPS)

表4 主要癥狀療效分析(PPS)Tab.4 Analysis on the main clinical symptoms relief (PPS)

2.5 幽門螺旋桿菌清除分析 幽門螺桿菌陽性率0 d 時試驗組、對照組分別為86.5%、93.7%，28 d時試驗組、對照組分別為58.8%、55.7%，試驗組與對照組經(jīng)卡方檢驗，0 d、28 d 陽性率組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，結(jié)果見表5;試驗組、對照組28 d 幽門螺桿菌清除率分別為35.1%、41.4%，清除率組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，結(jié)果見表5。

表5 幽門螺桿菌歷時性分析(PPS)Tab.5 Diachronic analysis on Helicobacter pylori (PPS)

表6 幽門螺桿菌清除率分析(PPS)Tab.6 Clearance analysis on Helicobacter pylori (PPS)

2.6 安全性評價 本次研究，試驗組發(fā)生2 例2次不良事件，不良事件發(fā)生率為1.7%，其中不良反應(yīng)1 例1 次，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.8%;對照組未發(fā)生不良事件及不良反應(yīng)。兩組的不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率，經(jīng)Fisher 檢驗，組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。

3 討論

消化性潰瘍主要指發(fā)生于胃和十二指腸的慢性潰瘍，是一種多發(fā)病、常見病，癥見長期反復(fù)發(fā)生周期性、節(jié)律性的慢性上腹部疼痛，嚴(yán)重影響著患者的生活［7］。近年來，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在病因病機研究中有新的突破，研制出現(xiàn)了具有較高療效的西藥，但其副作用大，復(fù)發(fā)率高，而對部分難治性潰瘍的療效仍不理想［8］。H2受體拮抗劑(法莫替丁膠囊等)，口服4 ～6 周治愈率可達(dá)80%，但停藥一年后潰瘍復(fù)發(fā)率也高達(dá)80%;質(zhì)子泵抑制劑，是目前治療消化性潰瘍最先進(jìn)的、臨床應(yīng)用廣泛、療效最好的藥物［9］，但據(jù)CFDA 官網(wǎng)最新紕漏:有研究發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用或高劑量使用質(zhì)子泵抑制劑可引起患者尤其是老年患者髖骨、腕骨、脊骨骨折風(fēng)險，長期使用質(zhì)子泵抑制劑可能導(dǎo)致低鎂血癥的風(fēng)險，已有相關(guān)臨床證據(jù)顯示何用某些質(zhì)子泵抑制劑會降低氯吡格雷的療效，增加血栓不良事件，其中奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎囊种谱饔米顬槊黠@［10］。

中醫(yī)治療消化性潰瘍重視整體概念，根據(jù)發(fā)病的誘因、體質(zhì)類型、機體的反應(yīng)，結(jié)合舌脈象等癥狀、體征，辨證分型用藥［11］。中醫(yī)臨床一般認(rèn)為消化性潰瘍的發(fā)病是五臟六腑失調(diào)所致，與脾、胃、肝、腎關(guān)系密切，脾胃虛弱是消化性潰瘍發(fā)病、復(fù)發(fā)的根本因素［12］。參香養(yǎng)胃膠囊由黨參、丁香、兩面針加平胃散制成，全方謹(jǐn)守病機，依證選藥，以法組方，配伍合理。具有補脾益氣，燥濕運脾，降逆止嘔，行氣止痛之功，是治療脾虛氣滯型消化性潰瘍的良好內(nèi)服中成藥，能糾正病理狀態(tài)的胃腸運動功能紊亂［13-14］。

根據(jù)CDE 于2008 年12 月17 日發(fā)布的“中藥復(fù)方用于治療上消化道潰瘍的新藥臨床定位、臨床設(shè)計和上市價值專題討論會會議紀(jì)要”［15］，其中提到“眾所周知幽門螺桿菌(Hp)感染是消化性潰瘍的主要病因，而胃酸是潰瘍發(fā)生的決定因素，因此采用抑酸和根除Hp 感染是目前治療消化性潰瘍的主要手段?！北九R床試驗選用抑酸藥法莫替丁膠囊作為對照藥物。本臨床試驗為Ⅱ期臨床療效的探索階段，目的是初步評價參香養(yǎng)胃膠囊對十二指腸潰瘍患者的治療作用和安全性，采用分層區(qū)組隨機、雙盲、雙模擬、陽性藥物平行對照、多中心臨床研究，已初步表明了藥物的治療作用，同時安全性較好。主要關(guān)注點在于評價參香養(yǎng)胃膠囊對于十二指腸潰瘍的治療作用，未把對Hp 感染的考察及Hp 根除的效果作為重點觀察指標(biāo)。因此，對于Hp感染陽性且療程結(jié)束后Hp 未清除的患者，提供了標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)根除治療藥物作為補償治療。本期試驗結(jié)果表明，十二指腸潰瘍患者的Hp 感染陽性率試驗組為84.7%，對照組為93.3%，顯示了較高的感染陽性率。經(jīng)過4 周治療后，兩組Hp 均有一定比例的清除(分別為34.9%和40.2%)，表明參香養(yǎng)胃膠囊治療十二指腸潰瘍的機理可能部分與清除Hp 有關(guān)。本項目Ⅲ期臨床試驗將進(jìn)一步考查服藥后十二指腸潰瘍復(fù)發(fā)率及Hp 根除率。

4 結(jié)論

本臨床試驗結(jié)果表明，參香養(yǎng)胃膠囊用于治療活動期十二指腸潰瘍(脾虛氣滯證)患者，改善中醫(yī)癥狀療效相當(dāng);參香養(yǎng)胃膠囊連續(xù)服用4 周后，潰瘍胃鏡療效的痊愈率和顯效率分別達(dá)到18.75%、56.25%，與法莫替丁膠囊的痊愈率和顯效率接近 (分別為20.18%、62.28%)。研究表明，本品種治療十二指腸潰活動期(脾虛氣滯證)安全、有效，值得在Ⅲ期臨床中進(jìn)一步研究和評價。

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