纈沙坦聯(lián)合胰激肽原酶降低早期老年DN患者微量蛋白200例療效及安全性分析

成旭東

[摘 要] 目的：評價纈沙坦聯(lián)合胰激肽原酶降低早期老年糖尿病腎病患者微量蛋白的臨床療效與安全性，為該類疾病的臨床治療提供參考。方法：以徐州市第一人民醫(yī)院老年科于2011年2月至2014年3月間收治的200例老年糖尿病腎病（Diabetic nephropathy， DN）患者為研究對象，隨機分為對照組和研究組，對照組給予纈沙坦治療、研究組給予纈沙坦聯(lián)合胰激肽原酶，評價兩組的臨床療效。結果：治療結束后，研究組與對照組患者的微量蛋白清除率、微量蛋白等腎功能相關指標及血液黏度均有明顯下降，與治療前相比差異具有統(tǒng)計學意義（P<005），且以研究組的下降程度較為顯著。在不良方面，兩組均未見與藥物相關的嚴重不良反應。結論：纈沙坦單藥或與胰激肽原酶聯(lián)用均能有效降低早期老年DN患者尿微量蛋白，以兩藥聯(lián)用時的效果較佳。

[關鍵詞] 早期糖尿病腎??；微量蛋白；纈沙坦；胰激肽原酶

中圖分類號： R587.1 文獻標識碼：A 文章編號：2095-5200（2014）06-041-03

糖尿病腎?。―N）作為糖尿病常見的并發(fā)癥，與糖尿病患者的病程和其它合并疾病之間呈協(xié)同惡化趨勢，是導致糖尿病患者死亡和致殘的重要原因。老年糖尿病患者，由于多伴有高血壓、高血脂等基礎疾病，加之腎臟功能自然衰退，DN發(fā)生率較高。DN發(fā)生后，持續(xù)蛋白尿的出現(xiàn)提示腎臟已遭受不可逆損害，及時采取有效干預措施可降低腎衰或誘發(fā)其它嚴重合并癥的風險，對于降低DN患者的死亡率也有重要意義。近年來徐州第一人民醫(yī)院老年科采用纈沙坦聯(lián)合胰激肽原酶對老年DN患者進行治療，臨床效果較為滿意，現(xiàn)報告如下。

1 一般資料

1.1 病例資料

依據(jù)研究需要，選擇我院2011年2月至2014年3月間收治的200例老年DN患者為研究對象。依據(jù)治療方案的不同，將其分為研究組和對照組，每組100例，研究組給予纈沙坦和胰激肽原酶治療，對照組給予纈沙坦。其中研究組男性51例，女性49例，年齡范圍65～81歲，平均年齡（69.27±6.53）歲，病程范圍：4～21年，平均病程（9.84±4.33）年。對照組中男性48例，女性52例，年齡范圍67～78歲，平均年齡（67.64±5.91）年。兩組患者的基線資料經(jīng)統(tǒng)計對比，未見統(tǒng)計學差異（P>0.05），表明兩組間研究結果具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1） 年齡大于65歲，符合老年人群的醫(yī)學標準。（2） DN癥狀符合WHO和ADA制定的相關診斷標準[1]，DN分期符合Mogensen早期標準[2]，血壓符合纈沙坦的使用指征。（3） 無先天性腎病、藥源性腎病或機械性損傷導致的腎功能不良，排除出血性疾病、嚴重肝腎功能不全等基礎疾病。（4） 就診前未接受過纈沙坦、胰激肽原酶或類似藥物的連續(xù)治療，無治療藥物相關的過敏史。（5） 所有患者均在知情同意的情況下接受相關治療，本次研究所涉及的內容不侵犯患者隱私，符合我院醫(yī)學倫理委員會的相關規(guī)定。排除標準：凡不符合上述納入標準者，均不作為研究對象。

2 研究方法

2.1 治療方法

兩組患者均給予常規(guī)的基礎治療，包括降糖治療、飲食控制、降脂治療等，使其血脂和血糖處于正常范圍。隨后對照組給予纈沙坦，80mg～160mg/d，依據(jù)血壓變化調整治療期間劑量。研究組在使用纈沙坦基礎上，增加胰激肽原酶，120～240U/d。為保證臨床療效和研究結果可靠性，治療期間所有患者均不增加使用其它ARB、ACEI及抗凝血類藥物，治療周期預設為3個月，治療期間記錄和觀察患者的不良反應和臨床檢查指標的改變。

2.2 臨床療效評價方法

治療結束后進行如下評價：治療前后患者的血壓、空腹血糖、餐后2h血糖、尿微量蛋白、尿素氮、肌酐及糖化血紅蛋白等指標的改變；治療前后研究組和對照組的血流變指標改變；用藥期間的不良反應。

3 統(tǒng)計學分析

以SPSS19.0進行統(tǒng)計分析。計數(shù)數(shù)據(jù)以n（%）表示，計量數(shù)據(jù)以（x±s）表示。計數(shù)資料間對比用χ2檢查，計量數(shù)據(jù)間對比行t檢驗。兩組間檢驗水平a=0.05，以P<0.05表示組間差異具有統(tǒng)計學意義，以P<0.01表示組間差異具有顯著統(tǒng)計學意義。

4 結果

4.1 治療前后各基線指標改變

由表1可見，研究組和對照組患者治療后的血壓、微量蛋白排泄率、微量蛋白及餐前和餐后2h血糖等指標較治療前均有明顯降低，且差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。研究組與對照組相比，在微量蛋白和微量蛋白排泄率方面則以研究組的改善程度較大，且兩組間差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），該結果說明將纈沙坦和胰激肽原酶聯(lián)合使用能夠提高降低老年DN患者尿微量蛋白的效果。

4.2 兩組治療前后血流變參數(shù)的變化

研究組與對照組治療前后的血流變參數(shù)改變相關評價結果如表2所示。兩組患者治療后的血液黏度均明顯低于治療前，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。研究組與對照組相比，研究組患者的血壓黏度下降更加顯著且差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

4.3 不良反應

治療期間，僅有少數(shù)患者出現(xiàn)頭暈、惡心或胃部不適感，癥狀輕微，無需對癥治療。兩組患者均未見與治療藥物相關的高發(fā)或嚴重的不良反應時間，整體安全性良好。

5 討論

臨床研究證實糖尿病腎病與高血糖誘導的細胞生長因子、炎性因子及化學趨化因子等負面綜合作用有關[3]。流行病學統(tǒng)計結果顯示[4]，糖尿病患者誘發(fā)DN的概率約是正常人群的17倍左右，且發(fā)病區(qū)間多介于病程10-20年，是增加糖尿病患者死亡率和致殘率的重要危險因素。蛋白尿作為人體腎臟功能不良的重要反應指標，持續(xù)大量微量蛋白的存在可升高腎內壓，使腎小球高濾過、高灌注，最終誘使腎小球硬化而導致腎臟功能受損。UKPDS循證醫(yī)學的臨床研究結果表明[5]，血糖強化控制理想的情況下僅可降低DN發(fā)病率的20%～30%，無法完全阻止DN發(fā)生。因此，對DN患者進行治療時，除強化血糖控制、血脂調控及降壓以外，降低尿微量蛋白水平是改善其預后的重要措施。endprint

纈沙坦作為血管緊張素II受體（AngII）拮抗劑，對人體RAAS系統(tǒng)具有較強的特異性抑制作用，能夠擴張腎出球小動脈、糾正腎小球的高壓、高濾過和高灌注現(xiàn)象，對于DN患者具有獨立于降壓作用以外的降尿微量蛋白效果[6]。此外，國內外也有大量的研究證實[7]，纈沙坦可通過抑制轉換生長因子b、前列腺素I2及內皮素的合成阻止腎小球系膜細胞增生及延緩腎間質纖維化。胰激肽原酶為人體激肽系統(tǒng)的重要組成部分，分解后的活性多肽具有擴張血管、改善微循環(huán)、抑制前列腺生成及抑制腎小球系膜細胞增生的作用，在降低DN患者微量蛋白方面可與纈沙坦起到協(xié)同作用[8]。張怡等[9]使用胰激肽原酶對34例DN患者進行的治療結果顯示，治療后患者的尿微量蛋白水平、微量蛋白清除率及血液黏度等均得到了有效的改善。蔡軍等[10]將纈沙坦與胰激肽原酶聯(lián)用治療36例DN患者的結果顯示，治療3個月后的尿微量蛋白、微量蛋白清除率等指標均得到了有效的改善，與治療前差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）?；诩韧R床研究，我院老年科使用纈沙坦聯(lián)合胰激肽原酶對100例老年DN患者進行了為期3個月的臨床治療，結果顯示，單用纈沙坦或與胰激肽原酶聯(lián)用均能有效降低DN患者的尿微量蛋白、微量蛋白清除率和血壓黏度等指標，聯(lián)合用藥時的療效稍佳，與陳關芬等[11]的臨床研究結果一致。在不良反應方面，兩組患者均未見與治療藥物相關的嚴重不良反應，表明安全性良好。值得指出的是，纈沙坦作為ARB的代表藥物，由于其無需經(jīng)P450酶代謝并以膽道作為主要排泄通道，對于肝功能減退的老年DN患者較為適宜，無需調整劑量且療效不受患者肝功能的影響。通過本次研究可見，纈沙坦與胰激肽原酶聯(lián)合對于改善早期老年DN患者的微量蛋白具有明確的臨床療效，具有較高的臨床推廣和深入研究價值。

參 考 文 獻

[1] 許茜芳，姬秋.糖尿病腎病早期診斷相關指標的研究進展[J].陜西醫(yī)學雜志，2010，39（7）：880-889.

[2] 王謹，楊濤，劉維宇，等.高血壓病與腎病學[M]. 天津，天津科學技術翻譯出版公司，2001：41-47.

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[4] 周陽，郝麗蓉，汪年松. 糖尿病腎病的炎癥致病機制[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2012，13（4）：364-365.

[5] 荊忱，荊忻，陳宏，等.胰激肽原酶聯(lián)合維生素B2和葉酸治療高血壓合并II型糖尿病患者微量白蛋白尿的療效[J]. 中國心血管雜志，2008，13（6）：416-419.

[6] 徐偉明，曹春宇，占煥平. FK506對糖尿病腎病患者hs-CRP及IL-6的影響[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2013，14（4）：349-350.

[7] 唐琳，易潤，楊冰，等.纈沙坦對糖尿病腎病大鼠腎間質纖維化的作用[J].中華腎臟病雜志，2012，28（8）：633-638.

[8] 楊俊，范維，杜亞麗，等.胰激肽原酶治療56例早期糖尿病腎臟患者蛋白尿的臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2010，11（11）：1022-1024.

[9] 張怡，包蓓艷，陳其軍，等. 胰激肽原酶治療早期糖尿病腎病患者蛋白尿的療效觀察[J]. 中華全科醫(yī)學，2014，12（5）：753-755.

[10] 蔡軍. 纈沙坦聯(lián)合胰激肽原酶治療糖尿病腎病臨床分析[J]. 海峽藥學，2010，22（6）：131-133.

[11] 陳關芬，羅秀蓉，鄭宏宇，等. 纈沙坦聯(lián)合胰激肽原酶治療早期糖尿病腎病的臨床評價[J]. 昆明醫(yī)學院學報，2011，32（1）：67-69.endprint

纈沙坦作為血管緊張素II受體（AngII）拮抗劑，對人體RAAS系統(tǒng)具有較強的特異性抑制作用，能夠擴張腎出球小動脈、糾正腎小球的高壓、高濾過和高灌注現(xiàn)象，對于DN患者具有獨立于降壓作用以外的降尿微量蛋白效果[6]。此外，國內外也有大量的研究證實[7]，纈沙坦可通過抑制轉換生長因子b、前列腺素I2及內皮素的合成阻止腎小球系膜細胞增生及延緩腎間質纖維化。胰激肽原酶為人體激肽系統(tǒng)的重要組成部分，分解后的活性多肽具有擴張血管、改善微循環(huán)、抑制前列腺生成及抑制腎小球系膜細胞增生的作用，在降低DN患者微量蛋白方面可與纈沙坦起到協(xié)同作用[8]。張怡等[9]使用胰激肽原酶對34例DN患者進行的治療結果顯示，治療后患者的尿微量蛋白水平、微量蛋白清除率及血液黏度等均得到了有效的改善。蔡軍等[10]將纈沙坦與胰激肽原酶聯(lián)用治療36例DN患者的結果顯示，治療3個月后的尿微量蛋白、微量蛋白清除率等指標均得到了有效的改善，與治療前差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）?；诩韧R床研究，我院老年科使用纈沙坦聯(lián)合胰激肽原酶對100例老年DN患者進行了為期3個月的臨床治療，結果顯示，單用纈沙坦或與胰激肽原酶聯(lián)用均能有效降低DN患者的尿微量蛋白、微量蛋白清除率和血壓黏度等指標，聯(lián)合用藥時的療效稍佳，與陳關芬等[11]的臨床研究結果一致。在不良反應方面，兩組患者均未見與治療藥物相關的嚴重不良反應，表明安全性良好。值得指出的是，纈沙坦作為ARB的代表藥物，由于其無需經(jīng)P450酶代謝并以膽道作為主要排泄通道，對于肝功能減退的老年DN患者較為適宜，無需調整劑量且療效不受患者肝功能的影響。通過本次研究可見，纈沙坦與胰激肽原酶聯(lián)合對于改善早期老年DN患者的微量蛋白具有明確的臨床療效，具有較高的臨床推廣和深入研究價值。

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[10] 蔡軍. 纈沙坦聯(lián)合胰激肽原酶治療糖尿病腎病臨床分析[J]. 海峽藥學，2010，22（6）：131-133.

[11] 陳關芬，羅秀蓉，鄭宏宇，等. 纈沙坦聯(lián)合胰激肽原酶治療早期糖尿病腎病的臨床評價[J]. 昆明醫(yī)學院學報，2011，32（1）：67-69.endprint

纈沙坦作為血管緊張素II受體（AngII）拮抗劑，對人體RAAS系統(tǒng)具有較強的特異性抑制作用，能夠擴張腎出球小動脈、糾正腎小球的高壓、高濾過和高灌注現(xiàn)象，對于DN患者具有獨立于降壓作用以外的降尿微量蛋白效果[6]。此外，國內外也有大量的研究證實[7]，纈沙坦可通過抑制轉換生長因子b、前列腺素I2及內皮素的合成阻止腎小球系膜細胞增生及延緩腎間質纖維化。胰激肽原酶為人體激肽系統(tǒng)的重要組成部分，分解后的活性多肽具有擴張血管、改善微循環(huán)、抑制前列腺生成及抑制腎小球系膜細胞增生的作用，在降低DN患者微量蛋白方面可與纈沙坦起到協(xié)同作用[8]。張怡等[9]使用胰激肽原酶對34例DN患者進行的治療結果顯示，治療后患者的尿微量蛋白水平、微量蛋白清除率及血液黏度等均得到了有效的改善。蔡軍等[10]將纈沙坦與胰激肽原酶聯(lián)用治療36例DN患者的結果顯示，治療3個月后的尿微量蛋白、微量蛋白清除率等指標均得到了有效的改善，與治療前差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）?；诩韧R床研究，我院老年科使用纈沙坦聯(lián)合胰激肽原酶對100例老年DN患者進行了為期3個月的臨床治療，結果顯示，單用纈沙坦或與胰激肽原酶聯(lián)用均能有效降低DN患者的尿微量蛋白、微量蛋白清除率和血壓黏度等指標，聯(lián)合用藥時的療效稍佳，與陳關芬等[11]的臨床研究結果一致。在不良反應方面，兩組患者均未見與治療藥物相關的嚴重不良反應，表明安全性良好。值得指出的是，纈沙坦作為ARB的代表藥物，由于其無需經(jīng)P450酶代謝并以膽道作為主要排泄通道，對于肝功能減退的老年DN患者較為適宜，無需調整劑量且療效不受患者肝功能的影響。通過本次研究可見，纈沙坦與胰激肽原酶聯(lián)合對于改善早期老年DN患者的微量蛋白具有明確的臨床療效，具有較高的臨床推廣和深入研究價值。

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[6] 徐偉明，曹春宇，占煥平. FK506對糖尿病腎病患者hs-CRP及IL-6的影響[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2013，14（4）：349-350.

[7] 唐琳，易潤，楊冰，等.纈沙坦對糖尿病腎病大鼠腎間質纖維化的作用[J].中華腎臟病雜志，2012，28（8）：633-638.

[8] 楊俊，范維，杜亞麗，等.胰激肽原酶治療56例早期糖尿病腎臟患者蛋白尿的臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2010，11（11）：1022-1024.

[9] 張怡，包蓓艷，陳其軍，等. 胰激肽原酶治療早期糖尿病腎病患者蛋白尿的療效觀察[J]. 中華全科醫(yī)學，2014，12（5）：753-755.

[10] 蔡軍. 纈沙坦聯(lián)合胰激肽原酶治療糖尿病腎病臨床分析[J]. 海峽藥學，2010，22（6）：131-133.

[11] 陳關芬，羅秀蓉，鄭宏宇，等. 纈沙坦聯(lián)合胰激肽原酶治療早期糖尿病腎病的臨床評價[J]. 昆明醫(yī)學院學報，2011，32（1）：67-69.endprint