甲鈷胺聯(lián)合血栓通治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的安全性和有效性分析

余正+李海濤

[摘要] 目的 結(jié)合目前所有的相關(guān)研究，對甲鈷胺聯(lián)合血栓通治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的安全性和有效性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。 方法 本研究檢索了Medline、Embase、臨床對照試驗(yàn)中心注冊數(shù)據(jù)庫、萬方、CNKI、VIP和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索年限到2011年9月截止。納入的文獻(xiàn)包括血塞通和甲鈷胺聯(lián)合用藥與甲鈷胺單獨(dú)用藥比較的隨機(jī)對照驗(yàn)。兩位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估和異質(zhì)性檢驗(yàn)，并進(jìn)行亞組分析。 結(jié)果 最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共7篇。Meta分析結(jié)果顯示，用血栓通治療糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）患者腱反射及自覺癥狀有顯著改善（RR 1.90；95% CI 1.65～2.18）。亞組meta分析也顯示，血栓通能緩解臨床癥狀，即短療程（RR 2.15；95% CI 1.77～2.62）和長療程（RR 1.48；95% CI 1.23～1.78）；小劑量血栓通（RR 1.86；95% CI 1.44～2.39）和大劑量血栓通（RR 1.62；95% CI 1.15～2.28）；神經(jīng)傳導(dǎo)速度指標(biāo)（RR 1.86；95% CI 1.52～2.27）和無神經(jīng)傳導(dǎo)速度（RR 1.90；95% CI 1.29～2.78）。不良反應(yīng)方面，由于數(shù)據(jù)不完整，難以進(jìn)行定量分析。 結(jié)論 血栓通作為輔助療法對治療糖尿病周圍神經(jīng)病變可能有效，但由于納入的研究存在方法學(xué)質(zhì)量方面的缺陷及樣本量太小，并不能明確的得出血栓通對糖尿病周圍神經(jīng)病變有效的結(jié)論。我們需要更多高質(zhì)量、大規(guī)模的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)血栓通的安全性和有效性。

[關(guān)鍵詞] 甲鈷胺；血栓通；糖尿病周圍神經(jīng)病變；系統(tǒng)評價(jià)；Meta分析

[中圖分類號(hào)] R587.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）19-75-06

當(dāng)前隨著糖尿病周圍神經(jīng)病（DPN）患病率不斷增加，這一重要的公共衛(wèi)生問題引起了人們的普遍關(guān)注。研究證實(shí)維生素B12通過降低血清同型半胱氨酸，作為維生素B12輔酶形式之一的甲鈷胺，能加快周圍神經(jīng)的產(chǎn)生而改善 DPN患者癥狀[1-3]。血栓通注射液主要成分是三七總皂甙（PNS），已有研究證明PNS能夠抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）的產(chǎn)生[4]。一些研究表明，血栓通注射液可以用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病[5-8]?，F(xiàn)在許多臨床試驗(yàn)已經(jīng)開始使用血栓通作為一種輔助藥物治療DPN。然而，關(guān)于這一問題已發(fā)表的研究樣本量都比較小，這可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果的不一致；而單個(gè)研究并沒有足夠大的樣本量來支撐形成一個(gè)較明確的結(jié)論[9]。為此，本文通過系統(tǒng)分析和Meta分析來對血栓通對DPN的有效性和安全性進(jìn)行評估，進(jìn)而總結(jié)當(dāng)前的研究成果并指導(dǎo)今后的研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究檢索的數(shù)據(jù)庫主要包括有英文數(shù)據(jù)庫MEDLINE，EMBASE和臨床對照試驗(yàn)中心注冊數(shù)據(jù)庫（CENTRAL），以及中國萬方數(shù)據(jù)庫，CNKI，VIP和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。檢索年限為2011年9月。檢索中文關(guān)鍵詞有：“糖尿病周圍神經(jīng)病變”“DPN”“糖尿病性神經(jīng)病”“血栓通”“田七”“三七”“三七皂苷”“三七皂甙”“PNS”“甲鈷胺”“維生素B12”。檢索英文關(guān)鍵詞有：“diabetic peripheral neuropathy”，“DPN”，“diabetic neuropathy”，“Quantong”，“Panax insectologist”，“San qi”，“insectologist saponins”，“P.Insectologist saponins”，“PNS”，“Cobalamine”，“calamine”，“Olmec”，“MeB12”。并進(jìn)行了文獻(xiàn)追溯和手工檢索，但不包括灰色文獻(xiàn)。

1.2 研究方法

本次系統(tǒng)評價(jià)依照Cochrane 手冊的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[10]。該評價(jià)過程沒有起草協(xié)議。

1.3 文獻(xiàn)篩選

文獻(xiàn)的篩選由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行。通過閱讀文章標(biāo)題和摘要進(jìn)行初次篩選，再通過閱讀全文進(jìn)行二次篩選。如果兩個(gè)研究者都不確定這篇文章是否應(yīng)該被納入，則需要再次閱讀全文，然后再經(jīng)討論決定該文獻(xiàn)是否被納入。若討論仍存在分歧不能達(dá)成一致意見則由第三位研究者終審裁定。然后按照文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀所有文獻(xiàn)的全文來篩選相關(guān)文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者：18歲及以上患有DPN；（2）治療措施：實(shí)驗(yàn)組血栓通和甲鈷胺聯(lián)合治療，對照組甲鈷胺單獨(dú)治療；肌內(nèi)注射或靜脈注射給藥；（3）每組參加人數(shù)至少應(yīng)為15人；（4）只納入以中文或英文發(fā)表的文獻(xiàn)，排除非隨機(jī)試驗(yàn)、病例報(bào)告、臨床觀察或口服血栓通膠囊進(jìn)行研究的報(bào)告。如果兩個(gè)或多個(gè)文獻(xiàn)采用了相同的數(shù)據(jù)，則納入最新發(fā)表文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)。

1.4 數(shù)據(jù)提取

標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)提取表由研究小組制定。兩位研究者獨(dú)立完成，一位研究者負(fù)責(zé)最初的數(shù)據(jù)提取，而另一位研究者負(fù)責(zé)檢驗(yàn)第一位研究者提取的數(shù)據(jù)。從納入的研究中提取的信息包括第一作者姓名、出版年份、干預(yù)措施、方法（如研究設(shè)計(jì)）、參與者（如患者是否有資格被列入審查總?cè)藬?shù)、受訪者的特征）和結(jié)果。關(guān)于退出或缺失的隨訪數(shù)據(jù)，在可能的情況下提取，以便進(jìn)行意向性治療分析。納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)存在的不足或有缺失則聯(lián)系文獻(xiàn)作者查明。

1.5 質(zhì)量評估

根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具[10]和Jadad量表[11]。對文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評估，評估的內(nèi)容主要包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生（例如，詳細(xì)描述用于產(chǎn)生分配序列的方法，1分），雙盲（即雙盲，1分；致盲的描述，增加1分），退出隨訪的描述（即說明數(shù)量和每組退出的原因，1分）。得分為0～2分被認(rèn)為是“低質(zhì)量”文獻(xiàn)，而3～5分則被認(rèn)為是“高質(zhì)量”文獻(xiàn)。

1.6 臨床指標(biāo)

臨床治療效果是納入文獻(xiàn)的[12]一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的和可重復(fù)的唯一指標(biāo)，因此將其選為本分析的主要指標(biāo)。臨床治療效果分為三個(gè)等級，即顯效，有效和無效。顯效的表現(xiàn)為自覺癥狀消失，正常腱反射恢復(fù)。有效定義為自覺癥狀緩解和腱反射改善。無效的患者沒有自覺癥狀和腱反射的改善。將顯效和有效合并為有效，計(jì)算得出有效率，以評估治療措施的效果。此外，不良反應(yīng)如惡心、腹瀉和嘔吐被選為次要的研究結(jié)果。endprint

1.7 數(shù)據(jù)分析

本文應(yīng)用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man5.1 軟件對血栓通治療DNP的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。分類變量用頻率表示。統(tǒng)計(jì)分析基于每個(gè)研究DNP患者數(shù)量和干預(yù)措施有效或顯效例數(shù)的2×2表進(jìn)行。通過Cochrane檢驗(yàn)和希金斯I2統(tǒng)計(jì)[13-14]進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。如果Q-檢驗(yàn)P<0.10并且I2>50%，則認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性。合并納入的數(shù)據(jù)結(jié)果，計(jì)數(shù)資料使用計(jì)算合并的相對危險(xiǎn)度（Risk Ratio，RR）值和95%可信區(qū)間（Confidence Interval，CI）。如果不存在異質(zhì)性，可采用固定效應(yīng)模型[10，15]合并效應(yīng)量。反之，則用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量[10，15]。同時(shí)對治療時(shí)間（短療程為≤20d、長療程為>20d），血栓通的用量（低劑量為0.4g、

2 結(jié)果

2.1 篩選結(jié)果

檢索共得到文獻(xiàn)53篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)12篇。通過閱讀文章標(biāo)題和摘要排除文獻(xiàn)20篇。通過閱讀全文，并按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格篩選，最后共納入7篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)的篩選過程，見圖1。

納入的7篇文獻(xiàn)[16-22]均來自中文期刊，共有519例DPN患者，實(shí)驗(yàn)組274例，對照組245例。納入研究的文獻(xiàn)特征見表1。

納入研究的樣本量大小介于22～59例之間。

各研究的治療時(shí)間變化較大，從14～42d不等。各研究之間存在高度異質(zhì)性。有4篇文獻(xiàn)只采用主觀癥狀作為臨床指標(biāo)，而在其他3篇文獻(xiàn)中，將主觀癥狀和神經(jīng)傳導(dǎo)速度都作為臨床指標(biāo)。雖然實(shí)驗(yàn)組和對照組中甲鈷胺的治療劑量都為500μg/d，但血栓通的劑量卻存在差異，范圍從0.4～1.0g不等。所有納入的文獻(xiàn)[16-22]在試驗(yàn)中均沒有出現(xiàn)退出隨訪或數(shù)據(jù)缺失的問題。運(yùn)用Jadad量表和Cochrane風(fēng)險(xiǎn)工具對納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評估，結(jié)果顯示所有的文獻(xiàn)均為低質(zhì)量研究。文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評估結(jié)果，見表2。

2.2 分析結(jié)果

Meta分析結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的有效率為87%（239/274），對照組的有效率為46%（113/245）。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.07，I2=49%），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。血栓通治療糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的臨床癥狀改善具有顯著性差異（RR1.90，95%CI 1.65～2.18）。具體結(jié)果見圖2。可能存在的發(fā)表偏倚見圖3。目測漏斗圖兩側(cè)對稱，并通過Egger測試進(jìn)一步證實(shí)了該結(jié)論（P=0.100）。

血栓通治療DPN亞組Meta分析的影響因素見表3。關(guān)于治療持續(xù)時(shí)間，以20d作為數(shù)據(jù)的分界點(diǎn)。該分析的四篇文獻(xiàn)中，治療持續(xù)時(shí)間不到20d的結(jié)果顯示血栓通治療DPN效果顯著（RR 2.15，95%CI 1.77～2.62）。另外3篇文獻(xiàn)治療持續(xù)時(shí)間超過20d，合并結(jié)果分析也顯示同樣的結(jié)果（RR 1.48；95%Cl 1.48～1.23），并且該亞組分析完全沒有異質(zhì)性問題。有神經(jīng)傳導(dǎo)速度指標(biāo)（RR 1.86，95%CI 1.52～2.27）和無神經(jīng)傳導(dǎo)速度指標(biāo)（RR 1.93，95%CI 1.59～2.35）的亞組分析顯示血栓通對DPN作用顯著。與對照組相比較，實(shí)驗(yàn)組血栓通低劑量（0.4g）與高劑量（0.5g）的亞組分析結(jié)果均顯示其有效率增加；RR值分別等于1.86（95%CI 1.44～2.39）和1.62（95%CI 1.15～2.28）。

納入文獻(xiàn)的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)不足以進(jìn)行定量分析。兩篇文獻(xiàn)表明治療期間沒有發(fā)生不良反應(yīng)，而另外5篇文獻(xiàn)則沒有提及不良反應(yīng)。

3 討論

Meta分析結(jié)果表明，聯(lián)合血栓通治療的實(shí)驗(yàn)組有效率約為對照組的1.90倍。對劑量、療程和觀察指標(biāo)的亞組分析也顯示聯(lián)合血栓通治療對DPN有顯著作用。由于DPN的患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)與高患病率呈正相關(guān)，因此研究人員對治療DPN的有效藥物越來越關(guān)注。血栓通主要含有三七總皂苷，在中國已用于DPN的治療。本研究的結(jié)果顯示，血栓通有利于緩解患者的DPN癥狀。由于主要的測量結(jié)果指標(biāo)沒有得到國際公認(rèn)，因此該研究結(jié)果的可信度和有效性也存在一定的不確定性，分析中可能會(huì)存在潛在的偏倚[12]。因此，對分析結(jié)果應(yīng)慎重解釋。此外，由于納入研究的質(zhì)量較低，故不能確定血栓通和甲鈷胺聯(lián)合治療相對于甲鈷胺單獨(dú)治療是否具有優(yōu)越性。特別是所有的研究均沒有隨機(jī)序列產(chǎn)生、雙盲和分配隱藏的詳細(xì)描述，故可能存在一定的選擇性偏差，檢測偏差和性能偏差。強(qiáng)烈建議未來的研究使用適當(dāng)?shù)姆椒▉砩呻S機(jī)分配序列，并監(jiān)督隱藏過程。由于納入研究的治療時(shí)間從14～42d不等，但因?yàn)樯窠?jīng)傳導(dǎo)速度的治療時(shí)間不應(yīng)該低于12周的治療，所以從專業(yè)的角度對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量提出相應(yīng)質(zhì)疑。異質(zhì)性是一個(gè)潛在的問題，可能會(huì)影響研究結(jié)果的解釋。雖然分析中7篇文獻(xiàn)間的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果在I2≥50%的基礎(chǔ)上不顯著，但是I2值為49%，非常接近臨界值。因?yàn)樵谘芯吭O(shè)計(jì)，樣本大小，入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，劑量和治療時(shí)間方面存在多樣性，本研究試圖通過亞組分析來探討異質(zhì)性。但在不同療程組的亞組分析中，我們發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性被有效去除。因此，治療時(shí)間的差異是造成研究間異質(zhì)性顯著的主要因素，但是，截止時(shí)間的選擇是基于數(shù)據(jù)而不是臨床重要性。7篇文獻(xiàn)中有5篇文獻(xiàn)沒有提及不良反應(yīng)信息。在本次評價(jià)中，只有兩篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)信息，不足以得出血栓通治療DPN的任何安全性結(jié)論。由于安全性對于中藥和中成藥來說都是至關(guān)重要的效果指標(biāo)，所以未來的研究應(yīng)該詳細(xì)報(bào)告所有不良反應(yīng)信息。此外，血栓通毒理學(xué)研究應(yīng)該對其不良反應(yīng)進(jìn)行研究確認(rèn)。

本研究也存在著一些局限性。第一，文獻(xiàn)的質(zhì)量較低；第二，本次分析僅限于已發(fā)表的研究，沒有檢索未發(fā)表的文獻(xiàn)，導(dǎo)致數(shù)據(jù)不完整；第三，其他多種因素影響，比如年齡，糖尿病患者的患病時(shí)間和DPN本身可能影響血栓通的治療效果。然而，由于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)報(bào)道的不完整性，本研究并沒有對這些因素進(jìn)行亞組分析。第四，文獻(xiàn)來源的語種僅限于英語和中文，這可能會(huì)導(dǎo)致選擇性偏倚。雖然有可能存在中文和英文之外的文獻(xiàn)，但通過目前的現(xiàn)狀可知對血栓通的研究主要集中發(fā)表在英文或中文期刊。最后，因?yàn)樗屑{入的研究都在中國進(jìn)行，故可能與在其他不同社會(huì)和文化背景下國家進(jìn)行的研究存在一定差異。endprint

4 結(jié)論

綜上所述，盡管分析結(jié)果顯示血栓通作為輔助治療可以改善DPN患者的臨床癥狀，但由于納入文獻(xiàn)研究的方法學(xué)質(zhì)量較低且樣本數(shù)量較小，故沒有足夠的證據(jù)證明常規(guī)使用血栓通能改善DPN患者的臨床癥狀。藥品的安全性問題也因?yàn)楸敬卧u價(jià)所納入文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)的不充分而未得到明確的結(jié)論。血栓通可能對DPN患者具有有益的作用，但其有效性和安全性還需要通過更多高質(zhì)量的大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步證明。此外，未來對血栓通治療DPN的效果進(jìn)行評估時(shí)還應(yīng)加入經(jīng)濟(jì)性評價(jià)。

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（收稿日期：2014-07-09）endprint

4 結(jié)論

綜上所述，盡管分析結(jié)果顯示血栓通作為輔助治療可以改善DPN患者的臨床癥狀，但由于納入文獻(xiàn)研究的方法學(xué)質(zhì)量較低且樣本數(shù)量較小，故沒有足夠的證據(jù)證明常規(guī)使用血栓通能改善DPN患者的臨床癥狀。藥品的安全性問題也因?yàn)楸敬卧u價(jià)所納入文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)的不充分而未得到明確的結(jié)論。血栓通可能對DPN患者具有有益的作用，但其有效性和安全性還需要通過更多高質(zhì)量的大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步證明。此外，未來對血栓通治療DPN的效果進(jìn)行評估時(shí)還應(yīng)加入經(jīng)濟(jì)性評價(jià)。

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（收稿日期：2014-07-09）endprint

4 結(jié)論

綜上所述，盡管分析結(jié)果顯示血栓通作為輔助治療可以改善DPN患者的臨床癥狀，但由于納入文獻(xiàn)研究的方法學(xué)質(zhì)量較低且樣本數(shù)量較小，故沒有足夠的證據(jù)證明常規(guī)使用血栓通能改善DPN患者的臨床癥狀。藥品的安全性問題也因?yàn)楸敬卧u價(jià)所納入文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)的不充分而未得到明確的結(jié)論。血栓通可能對DPN患者具有有益的作用，但其有效性和安全性還需要通過更多高質(zhì)量的大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步證明。此外，未來對血栓通治療DPN的效果進(jìn)行評估時(shí)還應(yīng)加入經(jīng)濟(jì)性評價(jià)。

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