HLA—G與VEGF在稽留流產(chǎn)患者血清及絨毛蛻膜組織中的表達(dá)及免疫學(xué)研究

哈斯圖雅 李充璧

摘 要：自然流產(chǎn)發(fā)生率在妊娠中占據(jù)的比例越來愈大，受到產(chǎn)婦自身因素與各種不同外界社會因素的影響，自然流產(chǎn)率在全部妊娠中占到了10%～20%的比例?；袅鳟a(chǎn)是自然流產(chǎn)中的一種特殊表現(xiàn)形式，為了研究HLA-G與VEGF在稽留流產(chǎn)患者血清及絨毛蛻膜組織中的表達(dá)及免疫學(xué)表達(dá)情況，從Medline、PubMed、CBMdisc、CBISTIC醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫等處整理相關(guān)文獻(xiàn)，并對所選文獻(xiàn)進(jìn)行綜述評價。得到的結(jié)論是，免疫因素是稽留流產(chǎn)的重要原因之一。HLA-G能夠保護(hù)胎兒不受到母體子宮NK的傷害，其在母體免疫耐受作用中發(fā)揮著十分重要的作用，而VEGF低表達(dá)也是造成稽留流產(chǎn)的因素之一。

關(guān)鍵詞：HLA-G；VEGF；稽留流產(chǎn)

稽留流產(chǎn)指的是胚胎或者胎兒死亡滯留在宮腔內(nèi)，而沒能在有效的時間內(nèi)排出體外，是一種特殊形式的自然流產(chǎn)形式?；袅鳟a(chǎn)不僅給患者的精神和身體帶來嚴(yán)重的創(chuàng)傷，也給家庭帶來極大的痛苦。其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，可能是多個因素共同作用的結(jié)果?，F(xiàn)代生殖免疫學(xué)研究中充分證實，正常的妊娠方式，有助于維持母體胎兒不受到免疫耐受情況的影響，一旦發(fā)生免疫耐受機(jī)制失調(diào)的情況，必然會造成病理性妊娠情況的發(fā)生，例如流產(chǎn)。

1 HLA-G和病理妊娠

妊娠被認(rèn)為是一個特殊的半同種異體移植過程，該過程順利、完整地進(jìn)行依賴于母胎之間的免疫平衡。隨著免疫學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)免疫因素在流產(chǎn)的發(fā)病中起著重要作用。王麗榮采用潑尼松、阿司匹林及肝素聯(lián)合治療及注射丈夫外周血淋巴細(xì)胞的方法能有效治療自身免疫性反

復(fù)流產(chǎn)患者成功率達(dá)90% 以上[1]，結(jié)果表明，免疫因素是稽留流產(chǎn)的重要原因之一。

HLA分子的組成是一組被叫做組織相容性的復(fù)合物編碼基因，其處于人體6號染色體的短臂之上，特點(diǎn)是多態(tài)性，其和個體間的多樣性不同。HLA在特異性免疫過程中位于中心位置，假設(shè)一個細(xì)胞中表達(dá)的是一種外源性HLA分子，那么宿主免疫系統(tǒng)就將其破壞，一般HLA會分成三種主要類型：（1）HLA-I：其受控在A、C、E、F、G位點(diǎn)之上；（2）HLA-Ia，受控于A、B、C分子，具有多態(tài)性特點(diǎn)，多分布在有核細(xì)胞表面；（3）HLA-Ib：受控在E、F、G，分子表達(dá)受限在少數(shù)特定組織上。

有研究[2]已經(jīng)證實，HLA和糖尿病、強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病之間有明顯關(guān)聯(lián)。而在器官移植層面上，被移植的器官或者組織沒有多高的存活率，主要受制于供、受者之間的HLA匹配程度如何。接受過多次數(shù)學(xué)的患者會出現(xiàn)費(fèi)溶血性輸血表現(xiàn)，大部分是因為患者的血液之中存在抗白細(xì)胞與抗血小板的HLA分子抗體而造成的，因為HLA復(fù)合體高度存在多態(tài)性特點(diǎn)，個體HLA復(fù)合體能夠被看成是伴隨個體終生特異性的遺傳標(biāo)志，所以HLA型現(xiàn)在醫(yī)學(xué)上對親子鑒定有十分重要的晝短。HLA和母胎之間存在十分密切的關(guān)系，母體的T細(xì)胞無法對胎兒組織中父方HLA分子有任何的識別，母體會對胎兒有耐受性。

HLA-G是一種低度多態(tài)性，其在選擇性的胎盤表達(dá)上，存在于絨毛遠(yuǎn)端細(xì)胞滋養(yǎng)層面，但是多態(tài)HLA-Ia和HLA-II分子不存在于胎盤表現(xiàn)。HLA-G抗原多態(tài)性程度很低，胎兒和母體的HLA-G分子不存在顯著差異，HLA-G抗原雖然不具備母體自身成分屬性，可是也無法將其嚴(yán)格的看成是非己成分，母體的免疫系統(tǒng)對其辨別程度也相應(yīng)的降低，這就造成母體無法順利的識別胚胎這一物體而發(fā)生免疫排斥現(xiàn)象，妊娠子宮不會傷害胎兒的滋養(yǎng)層細(xì)胞，也不會傷害任何的非己胎兒滋養(yǎng)層細(xì)胞。陳帆[3]在體外試驗過程中轉(zhuǎn)染HLA-G1細(xì)胞株能夠抵抗脫膜NK細(xì)胞的傷害。使用抗HLA-G單抗對滋養(yǎng)細(xì)胞層進(jìn)行處理，可以逆轉(zhuǎn)以上各種殺傷性表達(dá)效應(yīng)。以上幾種研究文獻(xiàn)中表示HLA-G能夠保護(hù)胎兒不受到母體子宮NK的傷害，其在母體免疫耐受作用中發(fā)揮著十分重要的作用。

2 VEGF在稽留流產(chǎn)中的關(guān)系

正常妊娠過程中，妊娠早期在一個相對缺氧的環(huán)境之中。有研究學(xué)者呂世一[4]對VEGF在妊娠婦女和非妊娠婦女血清中的研究表達(dá)中發(fā)現(xiàn)，妊娠早期血清VEGF水平存在明顯提升，同時和孕婦妊娠時間有直接關(guān)聯(lián)。在妊娠16周左右的VEGF升至最高值，孕晚期之后逐漸降低。但是先找流產(chǎn)患者在其妊娠初期階段，sFLT-1在母體血清中的水平相比非孕婦高出多倍，可是先兆流產(chǎn)癥狀出現(xiàn)之后，在血清中的水平會在短時間內(nèi)降低。sFLT-1是VEGF的其中一個受體，因此濃度改變所反映的是VEGF表達(dá)量的改變，韋舟玲等研究結(jié)果[5]表示，VEGF在稽留流產(chǎn)患者當(dāng)中血清表達(dá)呈低表達(dá)形式，據(jù)此結(jié)果可以推導(dǎo)得出血清與絨毛之中的VEGF低表達(dá)會造成稽留流產(chǎn)，VEGF表達(dá)于缺氧環(huán)境中，造成胚胎血管生成情況嚴(yán)重不足，無法和胚胎與胎盤的血液要求想滿足，同時也無法對絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞的入侵有任何積極性作用，容易造成滋養(yǎng)細(xì)胞出現(xiàn)浸潤受阻的情況，加快胚胎死亡[6]。胡瑞華對早期流產(chǎn)婦女血清檢查發(fā)現(xiàn)自然流產(chǎn)患者中VEGF 水平較正常妊娠者顯著降低[7]，sFlt-1水平則顯著升高，認(rèn)為在稽留流產(chǎn)的病因中VEGF 及sFlt-1的穩(wěn)態(tài)平衡是重要的因素之一。

3.結(jié)語

妊娠過程是一次成功的同種異體移植過程，HLA-G從多種機(jī)制中誘導(dǎo)出現(xiàn)母胎耐受性，在正常的妊娠過程中，對HLA-G誘導(dǎo)免疫耐受機(jī)制做研究，有助于臨床病理妊娠病因研究，對臨床診斷與治療都能夠開辟一條全新的路徑，另外在這個過程中，也會影響腫瘤、自身免疫疾病的免疫治療和器官移植排斥預(yù)防等等方面的研究提供全新的思路。

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