乳腺實體性乳頭狀癌6例并文獻復習

丁嵐+++楊永國+++張麗華

[摘要] 目的 探討乳腺實體乳頭狀癌的臨床病理特征并對國內(nèi)外相關文獻進行復習，以提高對乳腺實體乳頭狀癌的認識和病理診斷水平。 方法 歸納6例乳腺實體性乳頭狀癌患者的臨床資料，分析其組織學特征和免疫表型，并結合國內(nèi)外相關文獻進行總結。 結果 6例實體乳頭狀癌發(fā)病年齡49～72歲；組織學主要表現(xiàn)為終末導管小葉單位呈膨脹性生長，充填整個導管腔，形成實性片狀結構。實性生長區(qū)域中有纖細的纖維血管軸心形成，軸心周圍細胞呈柵欄狀排列或圍繞纖維血管軸心形成假菊形團樣結構；免疫組織化學顯示腫瘤細胞神經(jīng)內(nèi)分泌標記出現(xiàn)不同程度陽性表達，ER、PR均呈陽性表達，CK5/6腫瘤細胞陰性，僅呈巢團周圍肌上皮和纖維血管軸心肌上皮散在陽性表達，Ki-67呈低表達，c-erbB-2呈陰性表達。 結論 乳腺實性乳頭狀癌是一種比較少見的病理類型，好發(fā)于老年女性，具有特征性的組織學和免疫組織化學特點，預后較好。

[關鍵詞] 乳腺腫瘤；實性乳頭狀癌；病理診斷

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）10（b）-0088-03

1995年Maluf和Koernerll首先描述的一種特殊類型導管原位癌，患者年齡大于其他普通類型乳腺癌，組織學特征為實性乳頭狀生長，瘤細胞異型性小，預后好，該腫瘤在2003年WHO關于《乳腺和女性生殖系統(tǒng)腫瘤的病理學和遺傳學》分類中被稱為導管內(nèi)乳頭狀癌的實體變型[1]，即乳腺實體乳頭狀癌（solid papillary carcinoma，SPC）。SPC是一種比較少見的乳腺腫瘤類型，目前國內(nèi)外對于這種腫瘤的研究相對較少，對其生物學行為和特征有待于進一步認識[2-4]。本研究主要分析本院和東南大學附屬中大醫(yī)院病理科近4年發(fā)現(xiàn)的6例SPC患者的臨床資料并復習相關文獻。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2011年5月～2014年5月在本院和東南大學附屬中大醫(yī)院接受手術治療的6例SPC初診患者，發(fā)病年齡49～72周歲，其中4例病變位于右乳腺，2例位于左乳腺；5例伴有局部浸潤；6例患者均經(jīng)資深乳腺病理專家復診后確診。

1.2 材料

抗雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子-2（c-erbB-2）、突觸素（Syn）、嗜鉻素A（CgA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、細胞角蛋白5/6（CK5/6）、P63和增殖細胞核抗原（Ki-67）抗體均由福州邁新生物技術開發(fā)有限公司提供。

1.3 方法

所有標本經(jīng)4%中性甲醛液固定，石蠟包埋，常規(guī)切片，HE染色。免疫組織化學染色，常規(guī)制片，SP法顯色，pH=6.0枸櫞酸緩沖液高壓修復，DAB顯色。陽性細胞染成棕黃色。

2 結果

2.1 臨床及大體標本資料

患者均為女性，年齡49～72歲，均因無意中發(fā)現(xiàn)乳房腫塊而住院，活動度欠佳，表面皮膚無紅腫及橘皮樣外觀，未見明顯乳頭溢血及溢液。X線檢查見高密度腫塊影。大體標本檢查：6例標本腫物直徑1.5～3.5 cm；腫物境界1例尚清，5例欠清，切面灰白質(zhì)偏硬，1例灰紅質(zhì)軟。

2.2 鏡檢

組織學圖像主要表現(xiàn)為終末導管小葉單位呈膨脹性生長，充填整個導管腔，形成實性片狀結構。實性生長區(qū)域中有纖細的纖維血管軸心形成，軸心周圍細胞呈柵欄狀排列或圍繞纖維血管軸心形成假菊形團樣結構（圖1A）。細胞形態(tài)較一致，核圓形或卵圓形，染色質(zhì)較纖細，核仁不明顯或可見小核仁（圖1B）。其中1例伴有明顯的細胞間黏液分布，黏液量多少不等，有黏液湖形成，該患者同時伴有局部黏液癌形成，表現(xiàn)為成片黏液湖中漂浮腫瘤細胞團（圖1C）。

圖1 乳腺實體乳頭狀癌病理組織學表現(xiàn)

A.瘤細胞于導管內(nèi)呈實性膨脹性生長，細胞形態(tài)較一致，間雜有纖細的纖維血管軸心；B.細胞形態(tài)較溫和一致，核圓形或卵圓形，染色質(zhì)較纖細，核仁不明顯或可見小核仁，細胞間伴有明顯的黏液形成；C.SPC往往伴有浸潤性黏液癌成分

2.3 免疫組織化學

6例實性乳頭狀癌患者的免疫組織化學表達情況見表1。①神經(jīng)內(nèi)分泌標記：Syn、CgA。6例Syn標記均呈陽性表達（圖2A），另1例CgA呈陰性表達。②激素受體標記：6例ER、PR均為陽性（圖2B、圖2C）。③肌上皮標記：P63和CK5/6，主要表達于導管周圍和纖維軸心的肌上皮細胞，均為部分導管周圍肌上皮陰性表達，伴有局部浸潤，圖2D顯示CK5/6的表達。④Ki-67：6例均呈低表達。⑤c-erbB-2：6例均呈陰性表達。

表1 6例實性乳頭狀癌患者的免疫組織化學表達情況

圖2 乳腺實體乳頭狀癌免疫組織化學染色（×200）

A.Syn陽性表達；B.ER細胞核彌漫性陽性表達；C.PR細胞核彌漫性陽性表達；D.管腔周圍或纖維血管軸心內(nèi)的肌上皮細胞CK5/6陽性表達

3 討論

3.1 臨床特點

SPC被認為是導管原位癌的變異型，好發(fā)于老年女性，但也可見于年輕患者[5]，本研究中有2例患者為49歲發(fā)病。有報道，乳頭溢液為其較明顯的臨床表現(xiàn)，但本組病例未見。SPC預后良好，即使伴有浸潤者也是如此。但目前為止，沒有關于SPC預后的大樣本報道。

3.2 組織學和免疫組織化學的特點

SPC組織學上腫瘤有界限，呈實性結節(jié)狀，典型者腫瘤細胞呈卵圓形或梭形，并可呈流水樣排列，類似于普通型導管增生中的細胞[4]。分離的乳頭不明顯，實性增生細胞中出現(xiàn)纖維血管軸心網(wǎng)，提示潛藏的乳頭結構。本研究中有3例患者組織學圖像主要表現(xiàn)為終末導管小葉單位呈膨脹性生長，充填整個導管腔，形成實性片狀結構。實性生長區(qū)域中有纖細的纖維血管軸心形成，其中1例可見相對明顯的分離乳頭。SPC的腫瘤細胞可具有內(nèi)分泌特征，胞質(zhì)呈嗜酸性顆粒狀，核染色質(zhì)細膩，嗜鉻素和突觸素免疫反應陽性。神經(jīng)內(nèi)分泌標記陽性是SPC的重要特點，其中的特異性相對較高，有助于確診SPC，但并非診斷所必需。本研究中有3例患者可見不同程度的Syn和CgA表達。SPC常見細胞內(nèi)和細胞外黏液，并可見局灶性浸潤性黏液癌與這些病變伴發(fā)，亦可見到其他類型的浸潤性癌[6]。本研究中有1例患者伴有明顯的細胞間黏液產(chǎn)生，并有黏液湖形成，同時該患者在腫瘤性導管外間質(zhì)內(nèi)伴大量黏液形成，其中漂浮小巢狀腫瘤細胞團，伴黏液癌形成。Tsang等[7]認為SPC與黏液癌關系密切，認為黏液外溢間質(zhì)可能是SPC發(fā)展為黏液癌的關鍵步驟，SPC可能是某些黏液癌的前驅(qū)病變。SPC腫瘤細胞不表達P63和CK5/6，只有殘留的腺上皮P63和CK5/6表達陽性。本組肌上皮染色顯示，乳頭軸心和導管周緣肌上皮陽性，其表達可以呈灶性陽性、分散非完整性或連續(xù)完整陽性。此外，c-erbB-2在這3例患者中均呈陰性表達，也提示該腫瘤的預后較好。Kwon等[8]認為碳酸酐酶（CAIX）的強表達與SPC導管腔基底膜的降解呈正相關，一定程度上反映了SPC的侵襲性。

3.3 診斷與鑒別診斷

SPC的形態(tài)比較特殊，主要的鑒別診斷有以下幾種。①小葉原位癌：特別是呈實性片狀改變時應與小葉原位癌進行鑒別，后者由于缺乏纖維血管軸心和細胞外黏液、不表達E-cadherin；②與普通型導管增生的鑒別：后者細胞形態(tài)一致、纖維血管軸心和窗孔周圍細胞有極性、黏液分泌以及腫瘤細胞不表達CK5/6[9]，缺乏細胞外黏液分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌標記；③神經(jīng)內(nèi)分泌癌：典型神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤缺乏血管周黏液和乳頭狀結構，SPC表達內(nèi)分泌標志物只能說明其有神經(jīng)內(nèi)分泌分化；④低級別導管原位癌：特別是篩狀型，但SPC具有纖維血管軸心的乳頭狀結構，而非篩孔狀結構，另外SPC具有黏液形成的特點和神經(jīng)內(nèi)分泌的陽性標記[10]。

綜上所述，SPC在臨床、組織細胞學以及免疫組織化學上都具有其獨特的特點。目前國內(nèi)外對SPC的相關研究較少，在臨床和病理診斷上容易造成誤診，對其臨床特點和預后了解還不是很清楚，有待進一步研究。

[參考文獻]

[1] Tavassoli FA，Devilee P.World Health Organization classification of tumors.Pathology and genetics of tumors of the breast and female genital organs[M].Lyon：IARC Press，2003：48-50.

[2] Kuroda N，F(xiàn)ujishima N，Inoue K，et al.Solid papillary carcinoma of the breast：imprint cytological and histological findings[J].Med Mol Morphol. 2010，43（1）：48-52.

[3] Yoshimura N，Murakami S，Kaneko M，et al.Synchronous bilateral solid papillary carcinomas of the breast[J].Case Rep Surg，2013，2013：812129.

[4] 吳雪晶，康德勇.29例乳腺實性乳頭狀癌臨床病理分析[J].福建醫(yī)藥雜志，2013，35（5）：74-77.

[5] Leena JB，Reshma G.Kini，Safeena Amber.Invasive （solid） papillary carcinoma of the breast：a report of two cases[J].J Clin Diagn Res，2013，7（6）：1150-1151.

[6] Nassar H，Qureshi H，Volkanadsay N，et al.Clinicopathologic analysis of solid papillary carcinoma of the breast and associated invasive carcinomas[J].Am J Surg Pathol，2006，30（4）：501-507.

[7] Tsang WY，Chart JK.Endocrine ductal carcinoma in situ （E-DCIS）of the breast：a form of low-glade DCIS with distinctive clinicopathologic and biologic characteristics[J].Am J Surg Pathol，1996，20（8）：921-943.

[8] Kwon JE，Jung WH，Koo JS.Expression of glycolysis-related proteins in solid papillary carcinoma of the breast according to basement membrane status[J].Yonsei Med J，2014， 55（3）：576-583.

[9] Rabban JT，Koerner FC，Lerwill MF.Solid papillary ductal carcinoma in situ versus usual ductal hyperplasia in the breast：a potentially difficult distinction resolved by CK5/6[J].Hum Pathol，2006，37（7）：787-793.

[10] 丁華野，周曉軍，趙澄泉，等.乳腺病理活檢解讀[J].北京：北京科學技術出版社，2010.

（收稿日期：2014-05-26 本文編輯：林利利）

3.3 診斷與鑒別診斷

SPC的形態(tài)比較特殊，主要的鑒別診斷有以下幾種。①小葉原位癌：特別是呈實性片狀改變時應與小葉原位癌進行鑒別，后者由于缺乏纖維血管軸心和細胞外黏液、不表達E-cadherin；②與普通型導管增生的鑒別：后者細胞形態(tài)一致、纖維血管軸心和窗孔周圍細胞有極性、黏液分泌以及腫瘤細胞不表達CK5/6[9]，缺乏細胞外黏液分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌標記；③神經(jīng)內(nèi)分泌癌：典型神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤缺乏血管周黏液和乳頭狀結構，SPC表達內(nèi)分泌標志物只能說明其有神經(jīng)內(nèi)分泌分化；④低級別導管原位癌：特別是篩狀型，但SPC具有纖維血管軸心的乳頭狀結構，而非篩孔狀結構，另外SPC具有黏液形成的特點和神經(jīng)內(nèi)分泌的陽性標記[10]。

綜上所述，SPC在臨床、組織細胞學以及免疫組織化學上都具有其獨特的特點。目前國內(nèi)外對SPC的相關研究較少，在臨床和病理診斷上容易造成誤診，對其臨床特點和預后了解還不是很清楚，有待進一步研究。

[參考文獻]

[1] Tavassoli FA，Devilee P.World Health Organization classification of tumors.Pathology and genetics of tumors of the breast and female genital organs[M].Lyon：IARC Press，2003：48-50.

[2] Kuroda N，F(xiàn)ujishima N，Inoue K，et al.Solid papillary carcinoma of the breast：imprint cytological and histological findings[J].Med Mol Morphol. 2010，43（1）：48-52.

[3] Yoshimura N，Murakami S，Kaneko M，et al.Synchronous bilateral solid papillary carcinomas of the breast[J].Case Rep Surg，2013，2013：812129.

[4] 吳雪晶，康德勇.29例乳腺實性乳頭狀癌臨床病理分析[J].福建醫(yī)藥雜志，2013，35（5）：74-77.

[5] Leena JB，Reshma G.Kini，Safeena Amber.Invasive （solid） papillary carcinoma of the breast：a report of two cases[J].J Clin Diagn Res，2013，7（6）：1150-1151.

[6] Nassar H，Qureshi H，Volkanadsay N，et al.Clinicopathologic analysis of solid papillary carcinoma of the breast and associated invasive carcinomas[J].Am J Surg Pathol，2006，30（4）：501-507.

[7] Tsang WY，Chart JK.Endocrine ductal carcinoma in situ （E-DCIS）of the breast：a form of low-glade DCIS with distinctive clinicopathologic and biologic characteristics[J].Am J Surg Pathol，1996，20（8）：921-943.

[8] Kwon JE，Jung WH，Koo JS.Expression of glycolysis-related proteins in solid papillary carcinoma of the breast according to basement membrane status[J].Yonsei Med J，2014， 55（3）：576-583.

[9] Rabban JT，Koerner FC，Lerwill MF.Solid papillary ductal carcinoma in situ versus usual ductal hyperplasia in the breast：a potentially difficult distinction resolved by CK5/6[J].Hum Pathol，2006，37（7）：787-793.

[10] 丁華野，周曉軍，趙澄泉，等.乳腺病理活檢解讀[J].北京：北京科學技術出版社，2010.

（收稿日期：2014-05-26 本文編輯：林利利）

3.3 診斷與鑒別診斷

SPC的形態(tài)比較特殊，主要的鑒別診斷有以下幾種。①小葉原位癌：特別是呈實性片狀改變時應與小葉原位癌進行鑒別，后者由于缺乏纖維血管軸心和細胞外黏液、不表達E-cadherin；②與普通型導管增生的鑒別：后者細胞形態(tài)一致、纖維血管軸心和窗孔周圍細胞有極性、黏液分泌以及腫瘤細胞不表達CK5/6[9]，缺乏細胞外黏液分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌標記；③神經(jīng)內(nèi)分泌癌：典型神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤缺乏血管周黏液和乳頭狀結構，SPC表達內(nèi)分泌標志物只能說明其有神經(jīng)內(nèi)分泌分化；④低級別導管原位癌：特別是篩狀型，但SPC具有纖維血管軸心的乳頭狀結構，而非篩孔狀結構，另外SPC具有黏液形成的特點和神經(jīng)內(nèi)分泌的陽性標記[10]。

綜上所述，SPC在臨床、組織細胞學以及免疫組織化學上都具有其獨特的特點。目前國內(nèi)外對SPC的相關研究較少，在臨床和病理診斷上容易造成誤診，對其臨床特點和預后了解還不是很清楚，有待進一步研究。

[參考文獻]

[1] Tavassoli FA，Devilee P.World Health Organization classification of tumors.Pathology and genetics of tumors of the breast and female genital organs[M].Lyon：IARC Press，2003：48-50.

[2] Kuroda N，F(xiàn)ujishima N，Inoue K，et al.Solid papillary carcinoma of the breast：imprint cytological and histological findings[J].Med Mol Morphol. 2010，43（1）：48-52.

[3] Yoshimura N，Murakami S，Kaneko M，et al.Synchronous bilateral solid papillary carcinomas of the breast[J].Case Rep Surg，2013，2013：812129.

[4] 吳雪晶，康德勇.29例乳腺實性乳頭狀癌臨床病理分析[J].福建醫(yī)藥雜志，2013，35（5）：74-77.

[5] Leena JB，Reshma G.Kini，Safeena Amber.Invasive （solid） papillary carcinoma of the breast：a report of two cases[J].J Clin Diagn Res，2013，7（6）：1150-1151.

[6] Nassar H，Qureshi H，Volkanadsay N，et al.Clinicopathologic analysis of solid papillary carcinoma of the breast and associated invasive carcinomas[J].Am J Surg Pathol，2006，30（4）：501-507.

[7] Tsang WY，Chart JK.Endocrine ductal carcinoma in situ （E-DCIS）of the breast：a form of low-glade DCIS with distinctive clinicopathologic and biologic characteristics[J].Am J Surg Pathol，1996，20（8）：921-943.

[8] Kwon JE，Jung WH，Koo JS.Expression of glycolysis-related proteins in solid papillary carcinoma of the breast according to basement membrane status[J].Yonsei Med J，2014， 55（3）：576-583.

[9] Rabban JT，Koerner FC，Lerwill MF.Solid papillary ductal carcinoma in situ versus usual ductal hyperplasia in the breast：a potentially difficult distinction resolved by CK5/6[J].Hum Pathol，2006，37（7）：787-793.

[10] 丁華野，周曉軍，趙澄泉，等.乳腺病理活檢解讀[J].北京：北京科學技術出版社，2010.

（收稿日期：2014-05-26 本文編輯：林利利）